CN113081991B - 药品剂型及其使用 - Google Patents

Abstract

本公开提供了一种用于口服的稳定固体药品剂型。所述药品剂型包括基体，其在内部形成隔室；以及被容纳在所述隔室中的药物基质。所述药品剂型的设计可以实现药物基质中药物活性成分的可控释放。

Description

药品剂型及其使用

本申请是申请号为201610395483.9、申请日为2016年6月3日、发明名称为“药品剂型及其使用”的中国发明专利申请的分案申请，原申请要求2015年6月3日提交的、申请号为62/170,645的美国临时专利申请和2016年3月24日提交的、申请号为62/313,092的美国临时专利申请的优先权，该申请通过参考的方式整体并入本文。

技术领域

本发明主要涉及一种药品剂型以及生物活性剂、诊断剂、试剂、美容剂和农业/杀虫剂的可控释放。

背景技术

药物必须制备成药品剂型才能上市销售使用。常规药品剂型通常由药物活性成分和非活性成分(赋形剂)以及其他不可重复使用的材料例如胶囊壳混合制成。药品剂型分类包括液体药品剂型(例如，溶液、糖浆、酏剂、混悬剂和乳剂)，固体药品剂型(例如，片剂、胶囊、囊片和凝胶帽)，和半固体药品剂型(例如，软膏剂和栓剂)，其中，对于口服药物的系统来说，固体药品剂型最具优势。

片剂是最常用的固体药品剂型，其在制造、包装和运输上更具优势，并且更易于识别与吞服。在被施用到生物体后，片剂与身体相互作用以发挥药效。药物活性成分必须在片剂被吸收进入血液循环之前释放出来。药物成分随后通过体液和组织分散、或溶解在体内。在这个药物吸收、沉积、代谢和消除的过程中，药品剂型在决定药物释放曲线以及生物利用度方面起着决定性作用。因此，研发一种可提供可控施药系统的药品剂型的需求一直存在，该系统可以提供血浆中所需的药物水平，降低副作用，并且可以改善患者对药剂的适应性。

发明内容

一方面，本公开提供了一种药品剂型，其包括含有至少一个隔室的基体和被容纳在所述隔室的药物基质。在一些实施方式中，所述药物被可操作地固定在基体上。在一些实施方式中，所述药物与基体分开并且可以在隔室中自由移动。

在一些实施方式中，所述基体是从亲水性聚合物、疏水性聚合物、可溶胀聚合物、非溶胀聚合物、多孔聚合物、非多孔聚合物、可溶蚀聚合物和非可溶蚀聚合物中选取的热塑性材料。在一些实施方式中，所述可热成型材料选自于聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共聚物80/20，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75，KollicoatIR-聚乙烯醇共聚物60/40，聚乙烯醇(PVA或PV-OH)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)，聚甲基丙烯酸丁酯-聚2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2：1，聚甲基丙烯酸二甲氨基-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚三甲基乙基氯乙烯共聚物，聚丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚基丙烯酸共聚物7：3：1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2，聚甲基丙烯酸-聚丙烯酸乙酯共聚物1:1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1，聚环氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)，超支化聚酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HMPC)，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，聚丙交酯-聚乳酸共聚物(PLGA)，卡波姆，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯(PE)和聚己内酯(PCL)，羟基丙基纤维素(HPC)、聚氧乙烯40氢化的蓖麻油、甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，泊洛沙姆，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，泊洛沙姆，氢化蓖麻油，硬脂酸棕榈酸甘油酯，巴西棕榈蜡，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，醋酸丁酸纤维素(CAB)，胶体硅，氧化钛，蔗糖，葡萄糖，聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)及它们的组合。

在一些实施方式中，隔室形状可以是饼状、圆锥状、金字塔状、圆柱状、立方体状、长方体状、三角或多边形棱状、四面体状或这些形状的组合。

在一些实施方式中，所述第一药物是以纳米颗粒、微针或者是网状形式存在。

在一些实施方式中，所述药物基质包括药物活性成分(API)。在一些实施方式中，所述API可以是局部麻醉剂、睡眠调节药、抗癫痫药、抗惊厥药、抗阿兹海默病症药、镇痛药、治痛风药、抗高血压药、抗心律失常药、利尿药、治疗肝病药物、治疗胰腺疾病药物、治疗中枢神经系统疾病药物、治疗胃肠疾病药物、抗组胺药、抗过敏药、糖皮质激素药物、激素药物、避孕药、降血糖药、抗骨质疏松药、抗生素、磺胺类药物、喹诺酮类药物以及其他合成抗菌药，抗结核药物，抗病毒药物，抗肿瘤药物，免疫调节剂，化妆品活性剂或者中国传统中药。在一些实施方式中，所述API是为生物活性试剂，诊断试剂，用于科学研究的试剂，化妆品试剂，兽医用药或农业/杀虫试剂。

在一些实施方式中，所述药物基质进一步包括赋形剂。在一些实施方式中，所述赋形剂是由水溶性材料、非水溶性材料制成，并且所述材料选自下组：可可脂、聚乙二醇(PEG)、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖糊精、棉子糖、水苏糖、低聚果糖和它们的组合糖类、凝胶类、纤维素类、聚酯类、聚环氧乙烷类、聚乙烯类、聚丙烯酸类或其组合组成的材料制成。

在一些实施方式中，所述隔室有一个被塞子(plug)阻塞和/或封闭的孔洞(aperture)。在一些实施方式中，所述塞子是由多孔聚合物、可溶蚀聚合物、pH敏感聚合物或天然存在物质例如虫胶制成。在一些实施方式中，所述塞子是由选自水溶性聚合物，非水溶性聚合物，蜡类、糖类、凝胶类、纤维素类、聚酯类、聚环氧乙烷类、聚乙烯类、聚丙烯酸类或其组合组成的材料制成。

在一些实施方式中，药品剂型包括位于所述第一隔室的气体发生组分。在一些实施方式中，所述气体发生组分选自下组：水溶性碳酸盐，亚硫酸盐，碳酸氢盐，碳酸钠，碳酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，碳酸钙或它们的组合，当接触到胃液时会释放二氧化碳或二氧化硫气体。在一些实施方式中，所述气体发生组分是碳酸氢钠和有机酸(例如，柠檬酸和酒石酸等)的组合。

在另一方面，本公开提供了一种药品剂型，该药品剂型包括内部至少含有一个第一隔室和一个第二隔室的基体。所述药品剂型包括被容纳在所述第一隔室的第一药物基质和被容纳在所述第二隔室的第二药物基质。

在一些实施方式中，所述第一隔室和所述第二隔室相连。在一些实施方式中，所述第一隔室和所述第二隔室不相连。

在一些实施方式中，所述第一药物基质与所述第二药物基质相同。在一些实施方式中，所述第一药物基质与所述第二药物基质不同。

在一些实施方式中，所述第一隔室有一个被第一塞子阻塞的第一孔洞，所述第二隔室有一个被第二塞子阻塞的第二孔洞。在一些实施方式中，所述第一塞子比第二塞子的渗透率高。在一些实施方式中，所述第一塞子比第二塞子的溶蚀速率高。

在一些实施方式中，所述第一隔室被第一壁包围，所述第二隔室被第二壁包围。

在一些实施方式中，所述第一壁比所述第二壁厚。在一些实施方式中，所述第一壁比所述第二壁的渗透率高。在一些实施方式中，所述第一壁比所述第二壁的溶蚀性高。

另一方面，本公开提供了一种药品剂型，包括：堆叠在一起的两层或更多层基体层，其中所述两个或多个基体层中的至少一个分别含有至少一种药物基质。

在一些实施方式中，所述两个或多个基体层能够相互分离。

在一些实施方式中，所述两个或多个基体层由至少一种热塑性材料制成。

在一些实施方式中，所述两个或多个基体层具有不同的厚度。

在一些实施方式中，所述两个或多个基体层具有不同的溶蚀/溶解率。

在一些实施方式中，所述两个或多个基体层被设置为所包含的至少一个药物基质在水溶液中基于预定的释放曲线释放。

在一些实施方式中，所述两个或多个基体层包括包含第一药物成分的第一基体层以及包含第二药物成分的第二基体层，其中所述第二基体层相对于所述第一基体层被设置较外部，从而使得所述第二药物成分先于所述第一药物成分释放。

另一方面，本公开提供了一种药品剂型，包括：基体，所述基体具有位于其内部的隔室；以及药物基质，其被容纳在所述隔室中。

在一些实施方式中，所述药物基质被固定地装填在所述隔室中。

在一些实施方式中，所述药物基质被构造为具有小于所述隔室的尺寸，从而能够在所述隔室中移动。

在一些实施方式中，所述基体是一体成型的。

在一些实施方式中，所述药物基质被封装在具有针状结构的壳体中，并且所述壳体被容纳在所述隔室中。

在一些实施方式中，所述药物基质由疏松的材料制成。

在一些实施方式中，所述疏松的药物基质与所述基体由相同的材料构成，并且所述疏松的药物基质的密度小于所述基体的密度。

在一些实施方式中，所述隔室是封闭的。

在一些实施方式中，所述隔室被构造为饼状、金字塔状、柱状、锥状、立方体状、正方体状、圆柱体状、圆锥体、三角棱状、多边棱状、四面体状或者这些形状的组合。

在一些实施方式中，所述基体具有与所述隔室对应的开口，所述开口使得所述隔室中的药物基质露出。

在一些实施方式中，所述隔室被构造为具有从所述开口向内渐增的溶解边界的面积，以使得当所述药品剂型溶解时所述药物基质中的药物活性成分以预定的释放曲线释放。

在一些实施方式中，所述药物活性成分的释放速率是恒定的。

在一些实施方式中，所述隔室被构造为饼状、金字塔状、柱状、锥状、立方体状、正方体状、圆柱体状、圆锥体、三角棱状、多边棱状、四面体状或者这些形状的组合。

在一些实施方式中，所述基体具有与所述隔室对应的孔洞，所述孔洞被塞子阻塞，以封闭所述隔室。

在一些实施方式中，所述塞子被构造为在水溶液中的溶解时间长于所述基体的最短溶解时间，以使得所述药物基质中的药物活性成分能够在所述塞子溶解后经由所述孔洞释放出来。

在一些实施方式中，所述隔室中容纳有多个药物基质，其中所述多个药物基质中分别含有不同的药物活性成分。

在一些实施方式中，所述多个药物基质被构造为相邻的柱状结构。

在一些实施方式中，所述多个隔室被构造为相互隔开的柱状空间。

在一些实施方式中，所述多个药物基质被构造为叠层结构。

在一些实施方式中，所述隔室的内侧具有缓释层，其用于隔离所述药物基质与所述基体，从而当所述药品剂型溶解时所述缓释层能够延缓所述药物基质中药物活性成分的释放。

在一些实施方式中，所述隔室中含有气体发生组分。

在一些实施方式中，所述药物基质由纳米颗粒构成。

在一些实施方式中，所述隔室是中空的。

在一些实施方式中，所述隔室的尺寸被构造为使得所述药品剂型的平均密度小于水的密度。

在一些实施方式中，所述药物基质被构造为多孔结构。

在一些实施方式中，所述基体由至少一种可热成型材料制成。

又一方面，本公开提供了一种药品剂型，包括：基体，所述基体具有位于其内部的多个隔室；以及多个药物基质，其被分别容纳在所述多个隔室中。

在一些实施方式中，所述多个隔室中的每个隔室被构造为柱状结构，并且不同的隔室相互隔开。

在一些实施方式中，所述多个药物基质中含有不同的药物活性成分。

在一些实施方式中，所述多个药物基质具有不同的长度。

在一些实施方式中，所述多个药物基质具有不同的溶解边界的面积。

在一些实施方式中，所述多个隔室中的至少部分隔室是封闭的。

在一些实施方式中，所述基体具有与所述多个隔室中的至少部分隔室对应的开口，所述开口使得对应的隔室中的药物基质露出。

在一些实施方式中，所述隔室被构造为具有从所述开口向内渐增的溶解边界的面积，以使得当所述药品剂型溶解时所述开口对应的药物基质中的药物活性成分以预定的释放曲线释放。

在一些实施方式中，所述药物活性成分的释放速率是恒定的。

在一些实施方式中，所述隔室被构造为饼状、金字塔状、柱状、锥状、立方体状、正方体状、圆柱体状、圆锥体、三角棱状、多边棱状、四面体状或者这些形状的组合。

在一些实施方式中，所述开口具有不同的面积。

在一些实施方式中，所述多个药物基质中含有不同的药物活性成分。

在一些实施方式中，所述基体具有与所述隔室对应的孔洞，所述孔洞被塞子阻塞，以封闭所述隔室。

在一些实施方式中，所述塞子被构造为在水溶液中的溶解时间长于所述基体的最短溶解时间，以使得所述药物基质中的药物活性成分能够在所述塞子溶解后经由所述孔洞释放出来。

在一些实施方式中，不同的塞子被构造为在水溶液中具有不同的溶解时间，以使得所述多个药物基质中的药物活性成分在不同的时间释放。

在一些实施方式中，不同的塞子具有不同的长度。

在一些实施方式中，不同的塞子具有不同的溶解速率。

在一些实施方式中，不同的空隙具有不同的溶解边界的面积。

在一些实施方式中，所述多个隔室彼此相连。

在一些实施方式中，所述多个隔室相互隔开。

在一些实施方式中，所述多个药物基质由相同的基质材料制成。

在一些实施方式中，所述基体的多个隔室被构造为相互隔开的叠层结构。

在一些实施方式中，所述药物基质由纳米颗粒构成，并且容纳在多个相互隔开的隔室中。

在一些实施方式中，所述基体包括分别封闭所述多个隔室的多个隔室壁，并且所述多个隔室壁具有不同的厚度。

在一些实施方式中，所述基体由至少一种可热成型材料制成。

再一方面，本公开提供了一种药品剂型，包括：多个药物基质，其中每个药物基质分别由至少一种可热成型材料制成，并且所述多个药物基质被连接在一起。

在一些实施方式中，所述多个药物基质含有不同的药物活性成分。

在一些实施方式中，所述多个药物基质由相同的基质材料制成。

在一些实施方式中，所述多个药物基质被构造为柱状结构。

在一些实施方式中，所述多个药物基质具有扇形的截面。

在一些实施方式中，所述多个药物基质被叠放在一起。

在一些实施方式中，所述多个药物基质被构造为叠层结构。

在一些实施方式中，所述多个药物基质中的相邻的药物基质含有不同的药物活性成分。

在一些实施方式中，所述多个药物基质具有不同的厚度。

在一些实施方式中，所述多个药物基质中至少部分药物基质由纳米颗粒构成。

在一些实施方式中，位于叠层结构的非最外侧的一个或多个药品基质由纳米颗粒构成。

附图简要说明

图1A示出了一种含有药物基质的传统药品剂型；

图1B示出了当图1A中的药品剂型用药后的释放曲线；

图1C用药后的血药浓度。

图1D示出了一种可控释放的药品剂型的零级释放曲线；

图2A示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的隔室以及被容纳在隔室中的药物基质；

图2B示出了图2A所示的药品剂型的API的释放过程；

图3示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的隔室，以及被容纳在所述隔室中的另一种药品剂型；

图4A示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的饼状隔室；

图4B示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的带有不同尺寸开口的多个隔室；

图4C示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部不同角度的隔室；

图4D示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的有着不同半径的隔室；

图4E示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的多个隔室，并且隔室有着不同几何形状以调整API的释放速率；

图5示出了一种含有饼状隔室的示例性药品剂型的截面图；

图6示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的叠层结构，且药物基质以纳米颗粒的形式分散在叠层之间；

图7示出了一种示例性药品剂型，其具有基体、位于基体内部的隔室以及被容纳在所述隔室中的微针形状的药物基质；

图8A示出了一种示例性药品剂型，其具有基体、位于基体内部的隔室以及被容纳在所述隔室中的药物基质。所述药物基质构造成网络结构。所述基体由可在1-5分钟内溶解的材料制成，而所述药物基质可在数秒内溶解；

图8B示出了图8A所示的药品剂型对于API的快速释放过程；

图9示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的多个柱状隔室；每一个隔室都容纳有一种药物基质。隔室中药物的释放由隔室的数量和隔室尺寸所决定；

图10A示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的3个柱状隔室。每一个隔室都容纳有一种药物基质。每一种药物基质都有柱状基底以阻塞每一个隔室的开口。每一个基底都有着不同的长度；

图10B示出了一种示例性药品剂型，其具有以叠层形式封装的若干药物基质；每一个基质都是同样的API和具有不同溶解度的不同基底的混合物；

图10C示出了图10A和10B所示的药品剂型的三种API的可控释放过程；

图10D示出了图10A或10B所示的药品剂型的API的零级释放曲线；

图11示出了用3D打印机制备针对病人的API药剂的工作流程示意图；

图12A示出了一种含有两种药物基质的示例性药品剂型；

图12B示出了图12A所示的药品剂型对两种API的释放过程；

图13A示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的三个隔室，每个隔室装载有一种药物基质。每种药物的释放过程由塞子的溶解度所控制；

图13B示出了图13A所示的药品剂型的三种API的释放过程；

图14A示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的三个隔室，每个隔室装载有一种药物基质；

图14B示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的三个隔室，且三个隔室包含于一个大的机体中，每个隔室装载有一种药物基质。每种药物基质都带有API和基底构成的混合物。

图14C示出了如图14A和图14B所示的药品剂型对3种不同API的同时释放过程。

图15A示出了一种含有两种API的药品剂型；

图15B示出了一种如图15A所示的药品剂型对两种API的可控释放；

图16A示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的三个柱状隔室；每一个隔室都装载有一种药物基质；每一种药物基质都有柱状基底以阻塞每个隔室的开口。每一个基底都有不同的溶解度；

图16B示出了如图16A所示的药品剂型对三种API的可控释放；

图17A示出了一种示例性药品剂型，其具有基体以及位于基体内部的四个柱状隔室。每一个隔室都装载有一种药物基质；

图17B示出了图17A所示的药品剂型对四种API的同时释放曲线；

图17C示出了图17A所示的药品剂型对四种API的连续释放曲线；

图18A示出了饼状药物形式的示意图；

图18B是一种药物的药物释放过程的照片；

图18C示出了图18A中的药品剂型对苯甲酸和PEG8000的释放百分比曲线。

图19A示出了含有两个隔室的药品剂型的透视图；

图19B示出了图19A中的药品剂型的截面图；

图19C示出了图19A中的药品剂型的示例性释放曲线；

图19D示出了图19A中的药品剂型的另一张示例性释放曲线。

具体实施方式

在以上发明概述与详细说明以及以下权利要求与附图中，参考都是针对于发明的具体特征(包括方法步骤)。需要理解的是，本说明书中的发明的公开包括这些具体特征的所有可能组合。例如，当本发明的一个具体方面或实施方式或一项具体权利要求公开了一个具体特征，在可能的范围内，该特征也可以和本发明的其余特征和实施方式，或者整个发明结合使用。

文中的“包括”以及其同义词的使用意味着其它组分、成分、步骤等也是可选存在的。例如，一个“包括”组分A、B和C的物件可以由(即仅由)A、B和C组成，或者除了A、B和C还包含有更多其他组分。

当参考是针对于一个包含有两个或更多特定步骤的方法时，特定步骤可以以任意顺序执行或者同时执行(除非上下文明确排除了该可能性)，并且该方法包括一个或多个其他步骤，这些步骤可以在任意特定步骤之前、之中或之后执行(除非上下文明确排除了该可能性)。

当涉及到一个数值范围时，可以理解的是每一个中间值、到下限的单位的十分之一除非上下文明确地另有说明、在所述范围上下限之间、以及在所述范围中的任意其余指定值或中间值，都被包含在本公开之中，排除明确规定的所述范围内的限值。当所述范围包含一个或两个限值，排除了任意一个或者两个限值的范围依然被包含在本公开之中。

“至少”后接数字表明一个以该数字为下限的范围(根据定义的变量，该范围可能有一个上限或者没有上限)。例如，“至少1”表明1或者大于1。“至多”后接数字表明一个以改数字为上限的范围(根据定义的变量，该范围可能以1或0为下限，或者没有下限)。例如“至多4”表明4或者小于4，并且“至多40％”表明40％或者小于40％。在本公开中，当一个范围被定义为“(第一数字)到(第二数字)”或者“(第一数字)-(第二数字)”时，表明这个范围的下限是第一数字，上限是第二数字。例如，2到10毫米表明一个范围的下限是2毫米，上限是10毫米。

为了表述的简洁，合适的时候，参考标号在不同的附图中被重复使用以表明对应或者相似的元素。另外，本说明书提供了大量的具体细节以便于对在此描述的实施方式有透彻理解。然而，在此描述的实施方式也可以在缺少这些细节的情况下被实施。在其余情况下，方法、程序和组分并没有被详细披露，以避免模糊相关功能的描述。此外，本文中的描述不应该被理解为是限制本文所述的实施方式的范围。应该理解的是，除非另有说明，本公开中阐述的实施方式的描述和表征并不是互相排斥的。

控制释放的药品剂型

如图1A所示，传统固体药品剂型，例如扁平片剂是将药物活性成分溶解进或者嵌入基体中制成。现有的传统固体药品剂型呈现一阶药物释放曲线(图1B)，其中血浆中的药物水平在给药后迅速增加，随后又指数下降(图1C)。该释放特征的缺点是药物水平降低而造成的治疗功效的减弱，或者是高浓度药物所产生的毒性。这种药物释放不利于血浆中药物水平的平衡。本发明涉及一种可调整或可控制释放的口服施药系统，该系统与传统系统相比，具有增强病人适应性、选择性药理作用、减少副作用和减少用药频率等优点。可控释放延长了给药过程，并且可以维持治疗期内的血药浓度。例如，呈现零级释放曲线的施药系统(图1D)使得恒定剂量的药品在一个延长周期内被持续释放，实现了均匀恒定的施药过程。因此，抗生素递送、高血压治疗、疼痛管理、抗抑郁递送以及许多其他要求恒定血浆药物水平的情况可能也需要零级释放特征。

因此本公开提供了一种稳定的口服固体药品剂型。在一些实施方式中，药品剂型包括基体、在基体内部形成的至少一个隔室和装载在隔室中的药物基质。药品剂型被设计为可以使得药物基质中的药物活性成分以可控形式释放。

A.基体

这里所指的“基体”指的是包含有或者有药物基质嵌入的结构。药品剂型的基体可以是任意适于口服的尺寸或者形状。在一些实施方式中，基体是直径为2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm或12mm扁平圆形片剂。在一些实施方式中，基体是尺寸大约为a mm×b mm的椭圆形片剂，其中a的取值在5到15之间，b的取值在2到10之间。在一些实施方式中，基体是胶囊状。

在一些实施方式中，基体是由亲水聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚(环氧乙烷)(PEO))、疏水性聚合物(例如，乙基纤维素(EC))、可膨胀聚合物、非溶胀聚合物、多孔聚合物、非多孔聚合物、可溶蚀聚合物或非可溶蚀聚合物制成。

在一些实施方式中，药品试剂具有单体基体。在一些实施方式中，基体有多个部件构成，每个部件由相同或不同的材料制成。

在一些实施方式中，基体由热塑性材料制成。此处的“热塑性材料”指可以通过加热或者压力塑性的材料。在一些实施方式中，例如，热塑性材料可以是亲水性的凝胶材料，该材料通过扩散释放药物基质；或者是疏水材料，药物基质通过基体上的孔向外扩散释放。聚合物，特别是纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂可以被用作亲水性热塑性的材料。乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或它们的衍生物，如盐，酰胺或酯，也可以用作热塑性的材料。生理学上被认可并且为本领域技术人员所知的疏水性材料，例如C12-C30脂肪酸和/或C12-C30脂肪醇和/或蜡或他们的混合物的单-或二甘油酯可以用作热塑性的材料。基体也可能是由疏水性材料，如疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或相应的酯或醚或它们的混合物制成。

在一些实施方式中，所述可热成型材料选自于聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共聚物80/20，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75，Kollicoat IR-聚乙烯醇共聚物60/40，聚乙烯醇(PVA或PV-OH)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)，聚甲基丙烯酸丁酯-聚2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2：1，聚甲基丙烯酸二甲氨基-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚三甲基乙基氯乙烯共聚物，聚丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚基丙烯酸共聚物7：3：1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2，聚甲基丙烯酸-聚丙烯酸乙酯共聚物1:1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1，聚环氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)，超支化聚酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HMPC)，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，聚丙交酯-聚乳酸共聚物(PLGA)，卡波姆，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯(PE)和聚己内酯(PCL)，羟基丙基纤维素(HPC)、聚氧乙烯40氢化的蓖麻油、甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，泊洛沙姆，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，泊洛沙姆，氢化蓖麻油，硬脂酸棕榈酸甘油酯，巴西棕榈蜡，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，醋酸丁酸纤维素(CAB)，胶体硅，氧化钛，蔗糖，葡萄糖，聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)及它们的组合。

在一些实施例中，可热成型的材料使药品剂型可以通过添加剂方法制成，例如熔融沉积成型(FDM)。在一些实施例中，可以通过3D打印机挤压热成型材料制造药品剂型。通常地，可热成型材料在3D打印机中融化，然后被挤压形成基体。在一些实施例中，合适的挤压机包括但不限于，单个或者双螺杆挤压机，挤压机温度被设定在50℃到180℃之间和80℃到140℃之间。在一般情况下，挤压过程可以在可热成型材料的玻璃化转变(Tg)温度之上10℃到40℃之间进行。一旦3D打印机到达合适温度，可热成型材料可以被沉积到立体打印表面。通过对3D打印机的打印工艺进行编程可以实现对由可热成型材料制成的基体和隔室的形状和尺寸的控制。

在一些实施方式中，可以通过选择基体材料来控制药物基质的释放曲线。例如，由特定溶解度、渗透性或溶蚀性的材料制成的基体，在施药后可以以预定方式打开隔室并以需要的速率释放药物基质。在一些实施方式中，基体是由溶蚀的或可溶的物质制成，而药物活性成分(API)埋于或溶于基体。活性药物成分随着基体的溶蚀或溶解而释放。

药物基质或药物活性成分的释放还可以通过调整基体的厚度来控制。例如，形成隔室的基体由可溶物质制成。通过调节包围隔室的基体的壁可以控制隔室的开放从而控制药物的释放。例如，隔室的壁越厚，隔室的打开越迟，药物的释放越晚。

B.隔室

在某些实施方式中，在此公开的药品剂型在基体中包含至少一个隔室。本文中的“隔室”指的是由基体标志或隔开的空间、部分或房间。一个隔室既可以是封闭的也可以是开放的(即带有孔洞)。一个隔室可以是便于装载药物基质的任意几何形状。在一些实施方式中，隔室形状可以是饼状、金字塔状、柱状或圆锥状。

在一些实施方式中，特殊设计的隔室形状使得其可以以特定速率释放药物基质。在一些实施方式中，隔室形状可以是楔状、三角棱状、饼状、金字塔状、柱状、立方体状、椭圆形状或圆锥状。

在某些实施方式中，在药品剂型中包含隔室可以增加在胃肠道中的停留。图2A示出了示例性的药品剂型，其具有形成隔室的基体，所述隔室中容纳有药物基质。参考图2A，药品剂型100具有形成隔室102的基体101。药物基质103通过连接隔室102的内壁被容纳在隔室102中。隔室102可以为药物剂型100提供浮力从而延长了它在胃或者液体环境或者酸性环境中的停留时间。基体材料的溶解度决定了药品剂型的存在时间，并且可以据此实现如图2B中所示的对API的持续释放。

图3示出了示例性的增加胃肠停留时间的药品剂型。参考图3，药品剂型200的隔室202包括可以在其中自由移动的第二药品剂型203(例如，片剂)。药品剂型在胃肠中的停留时间是有限的。漂浮系统使得该系统可以停留在胃中并在胃肠道上部不断释放药物从而最大化小肠的吸收。

在一个实施例中，药品剂型的隔室具有不同的几何形状。图4A示出了一个示例性的药品剂型，该药品剂型的基体内部含有饼状隔室，该饼状隔室的溶解边界的面积由靠近药品剂型外侧面向内逐渐增大，从而使得当按照图4A的方向从上向下看时，该饼状隔室大体呈扇形。图4B示出了一种示例性药品剂型，该药品剂型的基体内部含有具有不同开口尺寸的多个隔室，这些隔室大体呈棱台状。图4C示出了一种示例性药品剂型，该药品剂型的基体内部含有不同角度的隔室。图4D示出了一种示例性药品剂型，该药品剂型的基体内含有具有不同半径的饼状隔室。

隔室的形状可以被用来控制药品剂型的释放曲线。例如，R.A.Lipper和W.I.Higuichi就描述了一种如图5所示的可以实现零级释放曲线的施加系统。图5示出了具有饼状隔室的施加系统的的截面图。该隔室可以通过小的开口与外界连通。该隔室装载有药物基质，并且药物基质在溶解后会通过小的开口向外界释放API。药物基质的溶解率与药物基质的溶解边界(该药物基质与隔室空间之间的界面)的面积正相关。在另一方面，API在环境中的溶解率与扩散路径长度λ负相关。因而，随着药物基质的溶解，溶解边界的面积增加，药物基质的溶解率也会增加。而另一方面，扩散路径长度也随着药物基质溶解而增加。所以被释放在隔室中的API需要被转移更长的距离以扩散到药品剂型以外。假定该药品剂型可以被设计为符合零级释放动力学(R.A.Lipper和W.I.Higuchi(1977)对拟零级药物施加系统的理论行为的分析，药品科学杂志66(2)：163-4；D.Brooke和R.J.Washkuhn(1977)零级药物施加系统：理论与初级测试，药品科学杂志66(2)159-162)。

C.药物基质

这里使用的药物基质指的是含有一种或多种活性成份的组合物，其中活性成份包括药物活性成分(API)，化妆品试剂，生物试剂，诊断试剂和科学实验试剂。

在此使用的名词“药物活性成份(API)”是指在药品中具有生物活性的成份。在一些实施方式中，API可以选自于下组：局部麻醉剂、抗癫痫药和抗惊厥药、抗阿尔茨海默氏病药、镇痛药、治痛风药、抗高血压药、抗心律失常药、利尿药、治疗肝脏疾病药物、治疗胰腺疾病药物、抗组胺药、抗过敏药、糖皮质激素药物、性激素药物和避孕药物、降血糖药、抗骨质疏松药、抗生素、磺胺类、喹诺酮类和其他合成抗菌药、抗结核药、抗病毒药、抗肿瘤的药物、免疫调节剂、化妆品活性剂、中国传统医药(TCM)和中国传统医药提取物。

在一些实施例中，API可以选自下组：(R)-folitixorin、利多卡因、11-二-氘亚油酸乙酯、16-脱氢孕烯醇酮、17-β-雌二醇、2-亚氨基生物素、3,5-二碘甲状腺酸、5-氟-2-脱氧胞苷、6-巯基嘌呤、依多曲肽、阿巴卡韦、鲍血蓝蛋白、阿比特龙、阿坎酸、阿坎酸钙、阿卡波糖、醋克立定、醋氯芬酸、关附甲素盐酸、孟南、醋纽拉酸、对乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸、乙酰柱晶白霉素、乙酰左旋肉碱盐酸盐、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、阿昔莫司、阿扎司特、阿维A、阿地、阿地溴铵、阿考比芬、阿考替胺、阿伐斯汀、阿克他利、阿达帕林、阿德福韦酯、腺苷蛋氨酸、阿法替尼、阿戈美拉汀、爱地那非柠檬酸、瑞林醋酸、阿拉曲伐沙星甲磺酸、阿苯达唑、硫酸沙丁胺醇、阿卡他定、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸钠水合物、阿仑膦酸、阿法骨化醇、阿法沙龙、阿芬太尼、阿夫唑嗪、阿利吉仑、阿利维A酸、尿囊素、阿利沙坦酯、脱细胞异体真皮、别孕烯醇酮、别嘌醇、阿莫曲坦、阿格列汀、苯甲酸阿格列汀、阿洛司琼、阿尔法酮戊二酸、硫辛酸、α-环糊精稳定萝卜硫素、阿普唑仑、阿普唑仑透皮贴剂、前列地尔、前列地尔霜、六甲蜜胺、硫酸铝、爱维莫潘、金刚烷胺、盐酸金刚烷胺、安贝生坦、盐酸氨溴索、苯丙胺、苯丙胺磺化二乙烯苯、阿米吡啶、阿米吡啶磷酸盐、氨磷汀、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酰、氨基乙酰丙酸、乙酰丙酸盐酸盐、氨基蝶呤、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、氨来呫诺、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、乳清酸氨氯地平、乳酸铵、阿莫地喹、阿莫罗芬、安苏龙、阿莫西林、阿莫西林水合物、安非他明、天门冬氨酸苯丙胺、硫酸苯丙胺、两性霉素B、两性霉素B胆固醇硫酸盐、氨苄西林钠、安吡昔康、氨力农、氨柔比星、呱氨托美丁、阿拉格列汀、阿那格雷、阿拉莫林、阿那曲唑、安克洛、雄激素、穿心莲内酯、阿奈可他、阿尼芬净、茴拉西坦、阿尼普酶、安罗替尼、安他唑啉、抗雄激素、抗瘤酮安妥沙星盐酸、安卓奎诺尔、甲磺酸阿帕替尼、阿哌沙班、阿朴吗啡、盐酸阿扑吗啡、阿普斯特、阿瑞吡坦、阿立他滨、阿雷地平、阿贝卡星、硫酸阿贝卡星、阿地肝素钠、阿福特罗、阿加曲班、阿立哌唑、阿立哌唑月桂酯、阿莫达非尼、三氧化二砷、亚砷酸、蒿甲醚、青蒿醇、青蒿琥酯、阿塞那平、阿西马多林、黄芪甲苷、阿那匹韦、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、阿替洛尔、托莫西汀、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、阿托伐他汀锶、阿托伐醌、阿曲生坦、阿托品、金诺芬、阿伐那非、阿维巴坦、阿维巴坦钠、阿肽地尔、阿西替尼、阿扎胞苷、胞苷、阿扎司琼、壬二酸、氮卓斯汀、盐酸氮卓斯汀、阿折地平、阿齐沙坦、阿齐沙坦沙坦酯钾、阿齐沙坦三甲基乙醇胺、阿齐利特、阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、氨曲南、氨曲南赖氨酸、阿兹夫定、巴氯芬、巴氟替尼、黄芩素、黄芩苷、BAK无拉坦前列素、巴洛沙星、巴柳氮、巴柳氮钠、班布特罗、巴瑞克替尼、巴尼地平、巴多昔芬、丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松、贝多拉君、贝洛替康、贝那普利、苯环喹溴铵、苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀、贝尼地平、苄丝肼、苯扎氯铵、苄硝唑、苯佐卡因、过氧化苯甲酰、盐酸苄达明、贝他斯汀、贝他斯汀钙二水合物、水杨酸贝他斯汀、贝拉康坦、贝前列素钠、贝西沙星、贝西福韦、贝西吡啶、β-榄烯、倍他司汀、无水甜菜碱、倍他米松、倍他米松丙酸丁、倍他米松霜、二丙酸倍他米松、倍他米松摩丝、戊酸倍他米松、倍他米隆、倍他洛尔、盐酸倍他洛尔、氨甲酰甲胆碱，乌拉胆碱、贝曲西班、贝伐单抗、蓓萨罗丁、苯扎贝特、比阿培南、比卡鲁胺、双环醇、培菲康、比拉斯汀、比马前列素、没食子酸铋、依卡倍特、比索洛尔、富马酸比索洛尔、必特螺旋霉素、博莱霉素、布南色林、盐酸博安、波普瑞韦、硼替佐米、波生坦、波生坦水合物、波舒替尼、勃法克坦、布瑞哌唑、溴莫尼定、派立明、布立西坦、溴夫定、溴西泮、溴芬酸、溴芬酸钠、溴隐亭、溴替唑仑、苔藓抑素-1、布新洛尔、布拉地新、布地奈德、丁双苯哌啶、丁咯地尔、布那唑嗪、布比卡因、盐酸布比卡因、丁丙诺啡、盐酸丁丙诺啡、安非他酮、盐酸安非他酮、布利沙福、醋酸布舍瑞林、丁螺环酮、盐酸丁螺环酮、白消安、布替萘芬、酒石酸布托啡诺、丁苯酞、卡巴他赛、卡麦角林、苹果酸卡博替尼、卡屈沙星、咖啡因、枸橼酸咖啡因、卡泊三醇、骨化三醇、醋酸钙、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、聚卡波非钙、卡尔法坦、钙锰福地吡、甲磺酸卡莫司他、喜树碱、卡格列净、坎地沙坦、坎地沙坦酯、坎格雷洛、大麻、卡培他滨、辣椒素、卡托普利、卡马西平、卡贝缩官素，卡比托辛、卡比多巴、卡比沙明、羧甲司坦、卡铂、卡比多巴、卡菲偌米布、卡谷氨酸、卡利拉、卡莫司汀、卡替洛尔、盐酸卡替洛尔、卡芦莫南、卡维地洛、磷酸卡维地洛、卡泊芬净、儿茶素、西地尼布、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢硫脒、头孢唑林钠五水合物、头孢卡品、头孢地尼、头孢托仑匹酯、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢他美酯盐酸盐、头孢米诺、头孢哌酮、头孢哌酮钠、头孢噻利、头孢噻肟、头孢噻肟钠、头孢替安、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢洛林酯、头孢洛林、头孢他啶、头孢布烯、头孢托罗酯、头孢曲松、头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢呋辛钠、塞来昔布、西戈斯韦、塞利洛尔、头孢菌素、色瑞替尼、硝酸铈、西替利司他、西替利嗪、西曲酸酯、西维美林、鹅去氧胆酸、洗必泰、醋酸氯地孕酮、绿原酸、氯喹联合、氯氧喹、扑尔敏、马来酸氯苯那敏、氯苯那敏、氯噻酮、胆钙化醇、胆酸、甘磷酸胆碱、胆碱非诺贝特、环索奈德、环吡酮胺、环孢素、西多福韦、西多塞平、西司他丁、西拉普利、西尼地平、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞、马来酸桂哌齐特、西尼必利酒石酸、环丙贝特、环丙沙星、盐酸环丙沙星、苯磺顺阿曲库胺、顺铂、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、胞二磷胆碱、瓜氨酸、克拉屈滨、克拉霉素、克拉维酸钾、克拉维酸、克拉生坦、氯维地平、克拉夫定、克林霉素、盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、氯碘羟喹、氯巴占、丙酸氯倍他索、氯膦酸、安妥明、氯法齐明、氯米帕明、盐酸氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、盐酸可乐定、氯吡格雷、氯吡格雷苯磺酸、硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷樟脑、氯吡格雷硫酸氢、氯吡格雷萘二磺酸盐、树脂酸氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、腺苷钴胺、考比泰特、可待因、秋水仙碱、胆骨化醇、考来维仑、考来替兰、考福新达普酸盐、考佛塞尔棕榈酸盐、粘菌素钠、考尼伐坦、结合雌激素、组氨酸铜、11-脱氧皮醇17α-乙烯丙酸、克立莫德钠、克里唑蒂尼、色甘酸、色甘酸钠、氰钴胺、赛克乳酸、盐酸环苯扎林、环磷酰胺、一水合环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、达比加群酯、达拉非尼、达卡他韦、达克替尼、达巴万星、达塞曲匹、氨基吡啶、达福普丁、达肝素钠、达那肝素钠、达那唑、丹曲林钠、达鲁舍替、阿斯利康、阿斯利康丙二醇、达哌唑、达匹维林、达泊西汀、氨苯砜、达非那新、达芦那韦、达萨布韦、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、拉罗司、去铁酮、甲磺酸去铁胺、地夫可特、德拉沙星、地依麦迪、拉普利、盐酸地拉普利、地拉韦啶、德尼布林、去氧穿心莲内酯、硫酸皮肤素、地氟醚、盐酸地昔帕明、氯雷他定、去氨加压素、醋酸去氨加压素、去氧孕烯、地奈德、去甲文拉法辛、氢溴酸右美沙芬、维替泊芬、氘化左旋多巴、氘化文拉法辛、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松培酯、棕榈酸地塞米松、磷酸钠地塞米松、右苯丙胺、地塞米诺、右旋糖酐铁、右旋酮洛芬氨丁三醇、右旋兰索拉唑、右旋美托咪啶、盐酸右哌甲酯、右丙亚胺、索他洛尔、右旋蔗糖、硫酸右旋苯异丙胺、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、右丙氧芬、双醋瑞因、环氧乳醇、地西泮、二氮嗪胆碱、双氯芬酸、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯非那胺、双环铂、地达诺、诺孕素、双氟泼尼酯、地高辛、亚麻酸、双氢麦角汀、二氢麦角胺、甲磺酸二氢麦角胺、地尔硫卓、盐酸地尔硫卓、地美司钠、富马酸二甲酯、地来西坦、地诺前列酮、二苯基环丙烯酮、双嘧达莫、焦磷酸钠、妥布霉素、地舒芬通钠、双硫仑、蒽三酚、美沙酮、多卡巴胺、多烯紫杉醇、甘二醇、多非利特、多拉司琼、度鲁特韦、多潘立酮、苯磺酸索拉非尼、多奈哌齐、盐酸多奈哌齐、多巴胺、多利培南、多佐胺、盐酸多佐胺、多司马酯、多库氯铵、多沙唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸多塞平、度骨化醇、去氧氟尿苷、多索茶碱、阿霉素、盐酸阿霉素、多西环素、盐酸多西环素、琥珀酸多西拉敏、屈大麻酚、决奈达隆、屈螺酮、屈昔多巴、D-塔格糖、度洛西汀、盐酸度洛西汀、度他雄胺、依巴斯汀、依柏康唑、依布硒啉、依卡倍特、硝酸异康唑、定依考匹泮、依达拉奉、依杜沙班、依法韦仑、艾氟康唑、依洛尼塞、盐酸依福地平、乙胍仑钠、二十碳五烯酸甘油酯、恶拉戈利、艾地骨化醇、伊利司莫钠、依立曲坦、艾曲波帕、埃替格韦、釉基质蛋白、依美斯汀、依帕列净、恩利卡生、恩曲他滨、依那普利、马来酸依那普利、恩氯米芬柠檬酸、他莫昔芬、葡萄糖酸依诺沙星、依诺肝素钠、恩前列素、恩他卡朋、恩替卡韦、马来酸恩替卡韦、恩替诺特、恩杂鲁胺、依帕司他、乙哌立松、硫酸麻黄碱、盐酸依匹斯汀、肾上腺素、表柔比星、盐酸表柔比星、依吡替尼、依普利酮、依前列醇、爱普列特、伊罗地塞、依普沙坦、依铂、厄多司坦、甲磺酸艾日布林、厄洛替尼、厄他培南、红霉素、硬脂酸红霉素、红霉素司丙酸盐、艾司西酞普兰、艾氯胺酮、盐酸氯胺酮、醋酸艾司利卡西平、盐酸艾司洛尔、埃索美拉唑、埃索美拉唑镁、埃索美拉唑锶、埃索美拉唑、雌四醇、雌二醇、醋酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、爱斯替、雌二醇、雌激素、右佐匹克隆、盐酸乙胺丁醇、乙烷硒啉、炔雌醇、乙基富马酸磷酸氢钙、乙基富马酸氢氧化镁、乙基富马酸氢锌、乙炔雌二醇、依替膦酸、硫酸依替米星、依替唑仑、依托度酸、依托孕烯、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依托考昔、依曲韦林、异泽兰黄素、依维莫司、依西美坦、艾塞那肽、依折麦布、法曲唑、氟骨三醇、泛昔洛韦、法莫替丁、氨吡啶、法罗培南、法索西坦、法舒地尔、盐酸法舒地尔、甲磺酸法舒地尔、法匹拉韦、非巴氨酯、非布索坦、非氨酯、药联苯乙酸、联苯乙酸氨丁三醇、非洛地平、盐酸芬氟拉明、非诺贝特、非诺贝特酸、非诺多泮、非诺特罗、芬维A胺、芬太尼、枸橼酸芬太尼、芬替康唑、柠檬酸铁、麦芽酚铁、富马酸非索罗、非昔硝唑、非索非那定、纤维蛋白胶、纤维蛋白原、血纤维蛋白原基质补丁、非达霉素、非马沙坦、非那沙星、盐酸非那沙星、非那雄胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟罗沙星、氟班色林、氟氧头孢、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、氟马西尼、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尿嘧啶、氟西汀、盐酸氟西汀、氟吡汀、氟比洛芬、氟比洛芬酯、氟比洛芬钠、氟红霉素、氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、氟曲马唑、氟伐他汀、氟伏沙明、叶酸、亚叶酸、甲吡唑、磺达肝癸钠、福美坦、福莫特罗、富马酸福莫特罗、呋咯地辛、夫沙那韦、福沙吡坦、膦氟康唑、磷霉素、磷霉素二钠、磷霉素氨丁三醇、福辛普利、福辛普利钠、膦胺霉素、磷苯妥英、磷丙泊酚、福莫司汀、夫罗曲坦、呋喹替尼、福多司坦、氟维司群、呋塞米、夫西地酸、加巴喷丁、加巴喷丁恩那卡比、甲磺酸加贝酯、钆布醇、钆弗塞胺、加兰他敏、硝酸镓、藤黄酸、加奈索酮、更昔洛韦、醋酸加尼瑞克、加雷沙星、加替沙星、甲磺酸加替沙星、吉非替尼、吉西他滨、盐酸吉西他滨、吉非贝齐、吉米沙星、染料木黄酮、庆大霉素、龙胆苦苷、吉哌隆、孕二烯酮、孕三烯酮、马来酸噻吗洛尔、吉莫斯特、人参皂苷、醋酸格拉替雷、格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、葡磷酰胺、谷氨酰胺、甘油苯、格隆、格隆溴铵、甲磺酸格隆铵、甘草酸、戈洛莫德、戈格列汀、格拉司琼、盐酸格拉司琼、愈创甘油醚、胍美柳、胍法辛、盐酸胍立莫司、流感嗜血杆菌、丙酸卤倍他索、卤泛群、卤米松、透明质酸钠、血卟啉、精氨酸血红素、肝素、贺必容、羟乙基淀粉、盐酸去甲乌药碱、二盐酸组胺、石杉碱甲、透明质酸钠、肼苯哒嗪、盐酸、氢氯噻嗪、氢可酮、酒石酸氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、盐酸氢吗啡酮、氢吗啡酮药、羟钴胺素、羟基脲素、羟氯喹、己酸羟孕酮、羟基红花黄色素A、金丝桃素、伊班膦酸钠、伊班膦酸、艾波度坦、依鲁替尼、异丁司特、布洛芬、伊布利特、富马酸伊布利特、淫羊藿、艾拉普林、二十碳五烯酸、乙基二十碳五烯酸、二十碳五烯酸乙酯、盐酸埃克替尼、艾地苯醌、碘苷、伊非曲班、伊非曲班钠、艾拉莫德、艾普拉唑、伊潘立酮、伊洛前列素、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、咪达那新、咪达普利、水杨酸咪唑、亚胺培南、咪喹莫特、艾瑞昔布、英卡膦酸、茚达特罗、马来酸茚达特罗、吲达帕胺、茚洛秦、茚地那韦、吲地司琼、吲哚美辛、吲哚拉明、依奈骨化醇、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、肌苷、艾迪康唑、伊格列净、异丙托铵、异丙托溴铵、盐酸埃他卡林、厄贝沙坦、伊立替康、盐酸伊立替康、伊立替康硫糖酯、伊洛福芬、琥珀酸铁蛋白、马来酸依索拉定、异氟醚、异烟肼、乌诺前列酮异丙酯、硝酸异山梨醇酯、异甜菊、异维A酸、伊拉地平、伊曲茶碱、盐酸伊托必利、伊曲康唑、硫酸伊伐布雷定半硫酸盐、盐酸伊伐布雷定、伊维菌素、阿柏西普IVT、伊沙匹隆、激肽释放酶、氯胺酮、酮色林、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、酮替芬、甲磺酸地骨皮甲素B、拉西地平、拉克酰胺、乳糖醇、拉氟莫司、拉呋替丁、拉米夫定、拉莫三嗪、兰地洛尔、盐酸兰地洛尔、那尼纳米韦辛酸酯、拉诺康唑、兰索拉唑、碳酸镧、拉帕替尼、拉喹莫德、拉索昔芬、拉坦前列素、雷迪帕韦、来氟米特、来那度胺、香菇多糖、硫酸香菇多糖、乐卡地平、来普立宁钾、来曲唑、亮氨酸、醋酸亮丙瑞林、左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、左旋咪唑、左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、左乙拉西坦、左旋布比卡因、左卡巴斯汀、左卡巴斯汀盐酸盐、左卡尼汀、左西替利嗪、左旋多巴、左氧氟沙星、左旋18-甲基炔诺酮，左炔诺孕酮、左旋18-甲基炔诺酮丁酸、左旋盐酸苯环壬酯、左奥硝唑、左西孟旦、L-谷氨酰胺、利多卡因、盐酸川芎嗪、利马前列素、利拉利汀、利奈唑胺、碘塞罗宁、碘塞罗宁钠、脂磷壁酸、利拉萘酯、赖诺普利、茶碱、马来酸氢麦角乙脲、枸橼酸锂、锂琥珀酸、洛铂、罗地那非碳酸酯、洛非西定、洛美沙星、洛美利嗪、双盐酸洛美利嗪、氯尼达明、洛匹那韦、氯雷他定片、劳拉西泮、L-鸟氨酸L-天门冬氨酸、氯诺昔康、氯沙坦、氯沙坦钾、氯替泼诺、洛伐他汀、丁二酸洛沙平、洛索洛芬、左旋吡喹酮、氯美昔布、赖氨酸的阿斯匹林、磺胺米隆、镁碳酸盐、异甘草酸镁、锰福地吡、马尼地平、马尼地平二盐酸盐、甘露醇、马拉维若、马立巴韦、马赛替尼、甲苯咪唑、氮芥、甲钴胺、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美洛昔康、美金刚胺、美金刚胺盐酸盐、美金刚亚硫酸钠、四烯甲萘醌、麦帕克林、阿的平、对甲氧酚、巯乙胺、巯乙胺酒石酸氢盐、巯乙胺盐酸盐、巯嘌呤、美罗培南、美沙拉嗪、美他卡韦、美他多辛、安乃近、美他沙酮、麦角苄酯、二甲双胍、盐酸二甲双胍、美沙酮、盐酸美沙酮、醋甲唑胺、氨甲喋呤、甲氧氟烷、甲基戊酸盐酸盐、甲基纳曲酮溴、甲基纳曲酮、哌醋甲酯、哌醋甲酯盐酸盐、6-甲氢化泼尼松、甲泼尼龙醋丙酯、亚甲蓝、甲酪氨酸、甲氧氯普胺、琥珀酸美托洛尔、美托洛尔、甲硝唑、甲吡酮、美西律、米贝拉地尔、咪康唑、硝酸咪康唑、咪达唑仑、盐酸咪达唑仑、米多君、米哚妥林、米伐木肽、米非司酮、米格列醇、米那普仑、米力农、米替福新、米那普林、米诺环素、米诺环素盐酸盐、米诺膦酸、米诺地尔、米拉贝隆、米铂水合物、米罗那非、米罗那非盐酸盐、米氮平、米索前列醇、米格列奈、丝裂霉素、米托蒽醌、米托蒽醌盐酸盐、米伏替酯、咪唑斯汀、咪唑立宾、吗氯贝胺、莫达非尼、多西环素、莫地帕泛、莫昔普利、莫芬唑酸、盐酸吗啉酮、糠酸莫米松、糠酸莫米、甘草酸单铵、莫诺苯宗、鲁米诺、单萜紫苏醇、孟鲁司特、孟鲁司特钠、蒙脱石、莫雷西嗪、替加环素，吗啉硝唑、吗啡、吗啡葡萄糖醛酸、匹伐他汀的吗啡、硫酸吗啡、莫沙必利、莫昔克丁、莫西沙星、盐酸莫西沙星、莫索尼定、盐酸莫索尼定、莫扎伐普坦、莫匹罗星、霉酚酸酯、肉豆蔻醇烟酸酯、大麻隆、萘丁美酮、N-乙酰半胱氨酸、那氟沙星、纳多洛尔、那屈肝素钙、盐酸萘替芬、盐酸萘替芬凝胶、萘哌地尔、纳布啡、纳布啡癸二酸、纳呋拉啡、盐酸纳美芬、纳洛醇醚、纳洛酮、盐酸纳洛酮、纳曲酮、盐酸纳曲酮、癸酸诺龙、萘甲唑啉、萘酚喹、萘普生、萘普生钠、那拉曲坦、那沙普酶、那格列奈、奈必洛尔、奈达铂、奈多罗米、奈拉滨、奈非那韦、奈莫必利、奈诺沙星、新穿心莲内酯、新蛤蚌毒素、甲硫酸新斯的明、奈帕坦特、奈帕芬胺、内匹司他、尼拉、来那替尼、奈立膦酸、奈替米星、奈妥匹坦、奈韦拉平、烟酸、尼卡地平、尼麦角林、尼可地尔、烟花甙、尼古丁、烟酸、硝克柳胺、硝苯地平、尼非卡兰、尼非韦罗、硝呋莫司、硝呋肼、尼可霉素、尼洛替尼、尼鲁特米、尼伐地平、尼美舒利、尼莫地平、吗啉硝唑、尼索地平、硝唑尼特、尼替西农、尼群地平、一氧化氮、硝酸甘油、硝化甘油、尼扎替丁、洛拉曲克、醋酸诺美孕酮、诺孕曲明、去甲肾上腺素、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮庚酸盐、炔诺酮、醋酸炔诺酮、诺氟沙星、诺孕酯、奥贝胆酸、奥替尼啶、琥珀八氢吖啶、奥曲肽、奥曲肽盐酸盐、氧氟沙星、奥氮平、奥拉帕尼、奥利索西、奥美沙坦、奥美沙坦酯、茚达特罗、盐酸奥达特罗、奥洛他定、盐酸奥洛他定、奥普力农、奥沙拉嗪、奥替普拉、高三尖杉酯碱、奥格列汀、奥美拉唑、奥莫康唑、奥那司酮、恩丹西酮、奥匹哌、哌醋甲酯、奥生乐赛特、奥利万星、奥利司他、鸟氨酸苯乙酸、奥诺前列素、奥司他韦、欧司哌米芬、氧嗪酸钾、奥沙利铂、草酰乙酸、氧雄龙、奥沙西泮、奥卡西平、奥芬达唑、氧化型谷胱甘肽钠、奥拉西坦、奥昔布宁、盐酸奥昔布宁、羟考酮、盐酸羟考酮、羟甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、羟吗啡酮、催产素、奥扎格雷钠、盐酸奥扎格雷、奥扎格雷钠、奥泽沙星、紫杉醇、紫杉醇聚谷氨酸、帕利哌酮、棕榈酸帕利培酮、帕米醇、帕洛诺司琼、帕罗伐汀、帕米膦酸二钠、胰脂肪酶、帕尼培南、帕比司他、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕瑞昔布、帕立骨化醇、帕利瑞韦、帕肝素钠、帕罗格列、巴龙霉素、帕罗西汀、帕罗西汀盐酸盐半水合物、甲磺酸帕罗西汀、帕土匹龙、帕唑帕尼、帕珠沙星、甲磺酸帕珠沙星、聚乙二醇化脂白、培比洛芬、培美曲塞二钠、吡嘧司特、吡嘧司特钾、吡嘧司特钠、喷昔洛韦、长托宁、喷他脒、喷替酸钙钠、喷替酸锌钠、戊四氮、戊聚糖硫酸钠、喷司他丁、己酮可可碱、帕拉米韦、吡仑帕奈、胺苯硫脲、全氟戊烷、全氟辛基溴化铵、培高利特、冠心宁马来、哌立福辛、培哚普利、培哚普利精氨酸、哌罗匹隆、芬克罗酮、异硫氰酸苯乙酯、盐酸酚苄明、芬特明、托吡酯、苯丁胺盐酸盐、甲磺酸酚妥拉明、苯丁酸钠、去氧肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、去氧肾上腺素栓、苯妥英、磷脂酰胆碱与乙酰水杨酸、沙培林、胡黄连活素、鬼臼毒素、匹多莫德、毛果芸香碱、毛果芸香碱盐酸盐、吡西卡尼、哌马色林、吡美莫司、匹莫苯、松属素、吡格列酮、盐酸吡格列酮、酰胺哌啶酮、哌库溴铵、哌拉西林、哌拉西林钠、哌喹、磷酸哌喹、盐酸哌啶酮、胡椒碱、吡拉西坦、吡柔比星、吡非尼酮、吡美诺、哌罗替尼、吡罗昔康、匹伐他汀、匹伐他汀钙、匹杉琼、普乐康尼，普可那利、普乐沙福、普达非洛、L-肌肽锌、聚苯丙生20卡莫司汀、白藜芦醇苷、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、泊沙康唑、碳酸氢钾、柠檬酸钾、克拉维酸钾、帕拉德福韦、普德福韦、氨基蝶呤、普拉克索、普拉西坦、普鲁司特、普鲁司特水合物、普拉睾酮、普拉格雷、普伐他汀、哌唑嗪、松龙苯芥、强的松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、普瑞巴林、倍美安、丙胺卡因、盐酸丙卡特罗、丙氯拉嗪、马来酸丙氯拉嗪、孕酮、孕激素、孕激素地诺孕素、氯胍、异丙嗪、普罗帕酮、丙帕锗、异丙酚、普萘洛尔、盐酸普萘洛尔、舍尼通、普索洛尔、普卢卡、普卢利沙星、普鲁士蓝、伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、葛根素、甲磺酸普喹替尼、吡嗪酰胺、盐酸吡哆胺、盐酸吡哆醇、乙嘧啶、双喹哌、咯萘啶、夸西泮、富马酸喹硫平、奎硫平、盐酸喹高莱、盐酸喹那普利、硫酸奎尼丁、硫酸奎宁、奎奴普丁、奎杂替尼、雷贝拉唑、雷贝拉唑钠、消旋卡多曲、拉多替尼、雷洛昔芬、雷洛西芬、那洛西芬、拉替拉韦、雷替曲塞、雷马曲班、雷美尔通、雷米普利、雷莫司琼、雷尼替丁、枸橼酸铋雷尼替丁、雷诺嗪、雷沙吉兰、瑞巴派特、瑞波西汀、甲磺酸瑞波西汀、布洛芬、萘普生、格隆溴铵、双氯芬酸、甲苯咪唑、黄体酮、硫糖铝、唑来膦酸、瑞格非尼、瑞芬太尼、盐酸瑞芬太尼、瑞格列奈、瑞吡司特、氨来占诺、盐酸氯环嗪、布西拉明、胍那苄、氯苯咪吲哚、马吲哚、纳曲酮、尼替西农、昂丹司琼、瑞替加滨、罗格列酮、苯丁酸钠、树脂毒素、雷西莫特、白藜芦醇、瑞格列汀、瑞他帕林、瑞他莫林、瑞替加滨、维甲酸、瑞伐拉赞、瑞肝素钠、大黄酸、铼-186依替膦酸钠、利巴韦林、利福布丁、利福平、利福霉素、利福喷丁、利福昔明、瑞拉帕地、利匹韦林、盐酸利匹韦林、利鲁唑、金刚烷乙胺、利美索龙、瑞司瓜特、利奥西呱盐酸盐、利塞膦酸钠、利培酮、利托那韦、利伐沙班、利斯的明、利扎曲普坦、苯甲酸利扎曲普坦、罗氟司特、罗他霉素、罗拉吡坦、罗莫肽、罗匹尼罗、盐酸罗匹尼罗、罗哌卡因、玫瑰红钠、罗格列酮、马来酸罗格列酮、罗格列酮钠、罗素伐他汀、罗苏伐他汀钙、罗替戈汀、罗红霉素、卢比替康、卢非酰胺、芦氟沙星、卢帕他定、鲁索利替尼、左奥硝唑磷酸二钠、沙库必曲、沙非酰胺、沙丁胺醇、沙丁胺醇爱莎呼吸、硫酸沙丁胺醇、水杨酸、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、沙尔威辛、来昔决南钐、3-甲酰胺-4-羟基环丙甲羟二羟吗啡酮、S-烟酸氨氯地平、沙丙蝶呤、沙丙蝶呤二盐酸盐、沙奎那韦、塞卡替尼、盐酸沙格雷酯、沙格列汀、东莨菪碱、蝎毒、海豹油ω-3多不饱和脂肪酸、塞克硝唑、司来吉兰、盐酸司来吉兰、司美替尼、塞曲司特、西拉达司、盐酸塞利洛尔、舍他康唑、舍他硝酸盐、舍吲哚、舍曲林、盐酸舍曲林、倍半萜烯、碳酸司维拉姆、盐酸司维拉姆、七氟醚、马来酸西布曲明、甲磺酸西布曲明、西地那非、枸橼酸西地那非、西罗多辛、磺胺嘧啶银盐、西米普韦、盐酸西莫替尼、辛伐他汀、喜诺替康、辛波莫德、西罗莫司、西他沙星、西他列汀、磷酸西他列汀、西维来司、西佐喃、西索菲兰、西佐糖、异菝葜皂苷、S-莫达非尼、索布佐生、七叶皂苷钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、色甘酸钠、甘氨双唑钠、呱仑酸钠、透明质酸钠、伊班膦酸钠、硝酸钠、亚硝酸钠、羟丁酸钠、苯乙酸钠、苯丁酸钠、钠硫酸普拉睾酮、丙酮酸钠、牛磺胆酸钠、硫代硫酸钠、海波、次亚硫酸钠、钠锆环硅酸盐、索非布韦、索利那新、可溶性焦磷酸铁柠檬酸、可溶性鸟苷酸环化酶刺激、槐果碱、盐酸槐定碱、索拉非尼、山梨糖醇、司帕沙星、螺普利、安体舒通、角鲨胺、锡泊芬、司他夫定、S-泰妥拉唑、司替罗宁、司替戊醇、链脲佐菌素、丙二酸锶、雷奈酸锶、琥珀酸、硫糖铝、蔗糖凝胶、舒芬太尼、舒他兰锌、舒更葡糖、舒巴坦、舒巴坦钠、硫酸舒欣啶、磺胺甲氧吡嗪、柳氮磺胺吡啶、索凡替尼、磺脲类、萝卜硫素、丹参酮ⅡA磺酸钠、舒林酸、舒洛地特、磺胺甲基异恶唑、硫噻嗪、舒马曲坦、琥珀酸舒马普坦、舒尼替尼、日长石、甲磺司特、苏拉明钠、盐酸维拉帕米、利匹韦林、他卡西醇、特可考、他克林、他克莫司、他达拉非、氯苯唑酸、他非诺喹、他氟前列素、他拉泊芬、他利克索、他替瑞林、他米巴罗汀、他莫昔芬、坦索罗辛、盐酸坦洛新、坦度螺酮、坦螺旋霉素、他喷他多、他利那新、他司美琼、他喹莫德、他扎罗汀、他唑巴坦、他唑巴坦钠、替比培南酯、特考韦瑞、鸢尾苷元磺酸钠、替地沙米、磷酸泰地唑胺、喃氟啶、替加色罗、替考拉宁、特拉匹韦、替拉替尼、替比夫定、泰利、替米沙坦、替莫普利、替莫卟吩、替莫泊芬、替莫唑胺、西罗莫司、特力利汀、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦天冬氨酸、富马酸替诺福韦酯、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、盐酸特比萘芬、特麦角脲、特立氟胺、特索芬辛、睾酮、十一酸睾酮、丁苯、丁卡、盐酸丁卡因、盐酸四环素、四硫钼酸盐、四氢唑林、四氢萘唑啉、沙利度胺、茶碱、盐酸噻吩诺啡、噻替哌、凝血酶、凝血酶微囊、甲状腺素、噻加宾、奈普汀、替勃龙、替卡格雷、噻氯匹定、替加环素、替鲁膦酸二钠、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、替硝唑、磺甲硝咪唑、亭扎肝素钠、噻康唑、硫普罗宁、噻托溴铵、噻托溴铵一水合物、替培定、海苯酸替培啶、提培匹定、替吡法尼、替拉那韦、替拉扎明、替拉扎特、替罗非班、盐酸替罗非班、奥卡西平、盐酸替罗非班、替扎尼定、妥布霉素、托可索仑、维甲酸维E酯、维A生育醇酯、托法替尼、托格列净、托卡朋、托利咪酮、托哌酮、托特罗定、酒石酸托特罗定、托伐普坦、托纳博沙、托吡酯、托匹司他、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托拉塞米、托瑞米芬、托舍多特、妥舒沙星、托特母波帕格胆碱、曲贝替定、曲马多、盐酸曲马多、曲美替尼、群多普利、氨甲环酸、曲尼司特、盐酸川丁特罗、曲伏前列素、曲唑酮、海藻糖、曲格列汀琥珀酸盐、苏消安、曲前列环素、曲前列素乙醇胺、维甲酸、曲安奈德、三唑仑、三氯噻嗪、曲西立滨、三氯苯达唑、三氯卡班、盐酸曲恩汀、三氟胸苷、三氟醋铆酸、三庚酸甘油脂、曲洛司坦、曲美布汀3-硫代氨基甲酰-苯、甲苯磺酸曲美布汀、曲美孕酮、甲氧苄啶、三甲曲沙、三硝酸酯、三钾二枸橼酸铋、托品酰胺、托烷司琼、曲司氯铵、曲伐沙星、曲昔匹特、妥布特罗、泰乐地平、乌苯美司、泛癸利酮、乌地那非、优地那非、乌司他丁、乌利司他、乌倍他索、尿嘧啶、乌拉地尔、三醋酸尿苷、尿多酸肽、熊去氧胆酸、熊果酸、伐昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、伐地考昔、缬更昔洛韦、丙戊酸、戊柔比星、缬沙坦、缬沙坦半五水合物磷酸三钠、万古霉素、盐酸万古霉素、凡德他尼、伐诺司林、盐酸伐地那非、伐尼克兰、维司曲格、维罗非尼、文拉法辛、盐酸文拉法辛、维拉帕米、盐酸维拉帕米、酚瑞净、维那卡兰、盐酸维那卡兰、维替泊芬、维司力农、维斯纳力酮、维纳啉酮、维卡格雷、氨己烯酸、维兰特罗、维拉佐酮、维格列汀、硫酸长春新碱、长春氟宁、长春瑞滨、长春西汀、维莫德吉、维生素E烟酸酯、维生素E、伏格列波糖、富马酸沃诺拉赞、维拉帕莎、伏立康唑、伏立诺他、沃替西汀、氢溴酸沃替西汀、华法林、珍米洛非班、米洛非班、依米他韦、优克那非、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎托洛芬、扎那米韦、齐多夫定、叠氮胸苷、叠氮胸腺、齐留通、醋酸锌、净司他丁斯酯、齐拉西酮、佐芬普利钙、左芬普利、唑来膦酸二钠、唑来膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、佐替平、珠卡赛辛、珠氯噻醇。

在一些实施方式中，传统中药选自于黄蜀葵花、鸡骨草、荷麻子、五力口皮、刺五加、刺五加浸裔、蕃草、牛膝、草乌叶、制草乌、草乌、附子、制川乌、川乌、藏菖蒲、石菖蒲、南沙参、姿罗子、蕲蛇、仙鹤草、棒皮、筋骨草、木通、预知子、合欢皮、合欢花、泽焊、蓮白、大蒜、韭菜子、芦荟、草豆蔑、髙良姜、益智、白硏、豆蔑、砂仁、白兹、穿心莲、穿心莲内酯、知母、两头尖、白芷、独活、当归、八角菌香、罗布麻叶、沉香、瓦楞子、牛蒂子、朱砂根、矮地茶、大腹皮、焦模鄉、模柳、胆南星、制天南星、天南星、马究铃、天仙藤、苦杏仁、紫草、青嵩、艾叶、茵陈、细辛、北豆根提取物、阿肢、天冬、九香虫、紫苑、沙苑子、炙黄苗、黄苗、白术、苍术、木香、积实、积壳、竹前、天竺黄、南板蓝根、射干、颠前浸膏、颠前流浸裔、颠前草、冬瓜皮、安息香、三颗针、岩白菜、岩白菜素、拳参、白及、土贝母、僵香、冰片(合成龙脑)、天然冰片(右旋龙脑)、人工牛黄、体外培育牛黄、牛黄、灯盡花素、堵实子、鸦胆子、水牛角、密蒙花、膽穌、金钱白花蛇、柴胡、炉甘石、广东紫珠、紫珠叶、大叶紫珠、轻粉、凌霄花、青果、刀豆、火麻仁、辣椒、南鹤風、鹤風、红花、丁香、母丁香、决明子、蓖麻油、儿茶、鸡冠花、青箱子、积雪草总苦、积雪草、鹤不食草、虫白赌、蜂措、鹿角霜、鹿鸾、鹿角、鹿角胶、木瓜、明党参、西青果、河子、白屈菜、当归流浸膏、青碌石、广率、菊花、野菊花、川弯、狗脊、蜂脱、菊宦、升麻、朱砂、肉桂、桂枝、肉桂油、小莉、大莉炭、大莉、亚乎奴(锡生藤)、肉灰蓉、橘红、香橡、化橘红、青皮、陈皮、橘核、佛手、川木通、威灵仙、断血流、蛇床子、党参、薏仁、甲鸟跖草、金龙胆草、黄连、冬虫夏草、云芝、山莱萸、苦地丁、夏天无、延胡索(元胡)、山植叶、山楂.、,山慈菇、血余炭、西红花、巴豆、巴豆霜、仙茅、姜黄、郁金、莪术、英丝子、川牛膝、环维黄杨星、白薇、徐长卿、白前、锁阳、香附、满山红油、降香、洋金花、石斜、铁皮石斜、葶苈子、广金钱草、麗麦、常山、白鲜皮、黄山药、粉革蘇、穿山龙、山药、绵革蘇、续断、血竭、骨碎补、绵马贯众炭、绵马贯众、禹州漏芦、墨旱莲、植藤子、红花龙胆、麻黄、麻黄根、淫羊藿、巫山淫羊藿、木贼、灯盡细辛(灯盡花)、批把叶、谷精草、老鹤草、丁公藤、桉油、杜仲、杜仲叶、吴莱黃、佩兰、野马追、狼毒、飞扬草、地锦草、京大戟、千金子霜、千金子、土整虫(廑虫)、突实、金荞麦、款冬花、阿魏、黄藤、黄藤素、紫石英、小茵香、连翅、秦皮、川贝母、湖北贝母、伊贝母、浙贝母、平贝母、红豆蔑、五倍子、鸡内金、灵芝、茵陈提取物、焦扼子、扼子、天麻、蛤断、蓝布正、小驳骨、芫花、秦充、龙胆、姜流浸裔、银杏叶、银杏叶提取物、白果、人参叶、红参、人参、肿节风浸膏、连钱草、猪牙阜、大阜角、阜角刺、北沙参、炙甘草、甘草、木棉花、石榴皮、石裔、锻石裔、赭石、石决明、大青盐、赤石月旨、山植叶提取物、灸红苗、红苗、木芙蓉叶、海马、沙棘、艘、千年健、麦芽、鱼腫草、红粉、天仙子、贯叶金丝桃、四季青、枸骨叶、救必应、地楓皮、急性子、白茅根、青黛、旋覆花、金沸草、土木香、川射干、大青叶、板蓝根、核桃仁、大率、灯心草、漠鸡血藤、山棄、柿蒂、甘遂、红大戟、地肤子、白扁豆、臭灵丹草、洪连、昆布、独一味、马勃、宪蔚子、益母草、益母草流浸裔、甘草浸膏、甘草流浸育、藁本、女贞子、百合、禹余粮、乌药、亚麻子、路路通、执香脂、山麦冬、落枝核、革澄前、半边莲、龙眼肉、山银花、忍冬藤、金银花、淡竹叶、丝瓜络、地骨皮、枸祀子、泽兰、伸筋草、海金沙、金钱草、石吊兰、/-艾片(左旋龙脑)、/-薄荷脑、磁石、辛夷、厚朴、厚朴花、功劳木、冬葵果、穿山甲、桑擦銷、珍珠、珍珠母、通关藤、蜂蜜、阜巩(绿帆)、苦楝皮、甜瓜子、北豆根、薄荷、,蛤壳、金礞石、布澄叶、西瓜霜、木鳖子、桑白皮、桑叶、桑堪、桑枝、巴戟天、應香、香薷、牡丹皮、梅花、乌梅、九里香、斑蜜、肉豆蔑、没药、甘松、玄明粉、芒硝、荷叶、莲子心、莲房、親节、莲子、莲须、黑种草子、三七、三七总阜苷、三七三醇堪苷、弟活、丁香罗勒油、乳香、雷丸、花蕊石、麦冬、瓦松、木蝴蝶、稻芽、紫萁贯众、牡蛎、白苟、赤苟、竹节参、珠子参、西洋参、粟壳、重楼、广藿香油、高山辣根菜、薄荷素油、紫苏梗、紫苏叶、紫苏子、香加皮、桃枝、桃仁、紫花前胡、前胡、牵牛子、关黄柏、黄柏、地龙、芦根、余甘子、锦灯笼、华山参、商陆、苦木、苦玄参、胡黄连、清半夏、姜半夏、法半夏、半夏、油松节、松花粉、胡椒、海风藤、荜菱、车前草、车前子、侧柏叶、柏子仁、結梗、广藿香、远志流浸膏、瓜子金、远志、玉竹、黄精、篇蓄、虎杖、首乌藤、制何首乌、何首乌、水红花子、杠板归、寥大青叶、猪等、茯苓、获茶皮、马齿觅、委陵菜、翻白草、水牛角浓缩粉、義仁、蜂胶、夏枯草、郁李仁、金铁锁、土荆皮、太子参、补骨月旨、翼首草、葛根、粉葛、白头翁、@然铜、鹿衔草、石韦、使君子、冬凌草、哈螺油、猫爪草、莱藤子、雄黄、熟地黄、地黄、漏芦、大黄、红景天、满山红、闹羊花、大黄浸裔、大黄流浸膏、菌麻子、月季花、金楼子、玫瑰花、覆盆子、菌草、玲羊角、丹参总酣酸提取物、丹参、地愉、檀香、防风、苏木、月中节风、海藻、大血藤、龙脷叶、三白草、天山雪莲、五昧子、南五味子、荆芥炭、荆芥、荆芥穗炭、荆芥穗、候松、全蝎、玄参、黄等提取物、半枝莲、黄等、垂盆草、卷柏、天奏子、千里光、番浑叶、海螵蛸、蛇蚁、麻油、黑芝麻、谷芽、稀签草、水飞莉、芥子、青风藤、小叶莲、北刘寄奴、罗汉果、辕葜、土获等、大豆黄卷、黑豆、淡豆鼓、一枝黄花、苦参、槐花、槐角、山豆根、三棱、鸡血藤、香果脂、浮萍、小通草、钟乳石、八角茵香油、野木瓜、银柴胡、百部、防己、胖大海、马钱子粉、马钱子、苏合香、猪胆粉、硫黄、当药、青叶胆、海龙、暴马子皮、滑石粉、滑石、西河柳、丹参酮提取物、蒲公英、桑寄生、-茶油、毛诃子、龟甲胶、龟甲、通草、薪寞、浙贝流浸脅、金果揽、人参茎叶总皂苷、川楝子、椎子、人参总阜苷、干漆、络石藤、棕榈、蔡藜、瓜蒌、瓜萎皮、天花粉、炒瓜萎子、瓜萎子、胡芦巴、整甲、草果、松节油、山香圆叶、蒲黄、白附子、钩藤、王不留行、細蛛香、马鞭草、蜂房、赤小豆、紫花地丁、樹寄生、牡荆油、蔓荆子、牡荆叶、川木香、连翅提取物、片姜黄、苍耳子、花椒、两面针、乌梢蛇、栽术油、炮姜、生姜、干姜、酸害仁等。

在一些实施方式中，药物基质还进一步包括介质。介质可以与API相关联，例如，基底可以与API有物理接触。在一些实施方式中，API可以被嵌入基底。在一些实施方式中，API可以被分散在基底中。

在一些实施方式中，介质包括了水溶性赋形剂。水溶性赋形剂选自于下组：可可脂，聚乙二醇(PEG)、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、xyloselactose、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖糊精、棉子糖、水苏糖、低聚果糖或者是它们的组合。在一些实施方式中，基底还包括增塑剂。

在某些实施方式中，介质具有比API高的溶蚀/溶解率。

药物基质可以以任意合适形状或尺寸被装载入隔室中。

在一些实施方式中，药物基质可操作性地于隔室通过共价键、非共价键或连接体相连。因此，药物基质和基体可以分别制备后通过共价键或非共价键相连。在一些实施方式中，药品剂型通过3D打印的方法一次性产生药物基质和基体。

在一些实施方式中，药物基质被塑造成压成片剂、椭圆片剂、丸剂或者胶囊。在一些实施方式中，药物基质形状和隔室形状一致。例如，当隔室形状是饼状，药物基质形状也是饼状以填充满该隔室。

在一些实施方式中，如图6所示，药物基质以纳米颗粒的形式存在。药物基质与溶有API或是分散有API的溶液相混合。在随后3D打印药品剂型的过程中，溶液被雾化/喷射在打印层之上。含有药物基质的溶液一旦被晾干，药物基质就被分散在药品剂型之中了。纳米颗粒有着较大的表面积，因而会有更高的溶解率。

纳米颗粒尺寸在1nm到900nm之间(优选100-800nm、100-700nm、100-600nm、100-500nm、100-400nm、100-300nm、100-200nm、1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm的尺寸)。纳米颗粒的尺寸可以通过选择合适的合成方法和/或系统来控制。为了获得在希望尺寸范围内的纳米颗粒，可以适当地控制或改变合成条件以提供，例如，需要的溶液浓度或者需要的空腔范围(详细评论可见：Vincenzo Liveri，微观非均相体系中纳米颗粒的可控合成，Springer,2006)。

如图7所示，在一些实施方式中，药物基质可以以微针形式存在。微针形式的药物基质通常被封装具有针状结构的壳体中。在3D打印药品剂型的过程中，微针也可以和药品剂型一起打印，也可以被嵌入到药品剂型中。微针可以由糖类、PLGA聚合物、API或者它们的组合构成。在向肠胃外或肠施药时，微针可以帮助API进入患者的循环系统。

在一些实施方式中，药物基质可以构造成一个网络。如图8A所示，一种药品剂型的药物基质被装载在基体内部的隔室中。药物基质的基底构造成一个网络，其例如由疏松的材料制成，疏松的药物基质的密度通常小于基体的密度。片剂的框架结构由可在1-10分钟内溶解的材料制成，基底可在2-60秒内溶解，优选在2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60秒内溶解的基底。如图8B所示，药品剂型被施加之后，可以在几秒内释放出API。

药物基质含量可以通过使用添加剂方法制作，例如熔融沉积成型(FDM)方法。在一些实施方式中，可以通过3D打印将API和赋形剂的混合物挤压制成药物基质。在挤压之前，将API融化并和融化的基底均匀混合。可替代地，在挤压之前，固体形式的API(例如粉末)也可以和融化的基底混合或者分散在基底之中。通常来说，挤压过程在基底玻璃化转变温度之上10到40℃之间并且接近API的熔点的温度下进行。一旦3D打印机达到了合适温度，基底就会被沉积到立体印刷表面。通过对3D打印过程进行编程可以控制药物基质的形状和大小。在一些实施方式中，可以在同一工艺中既制造药物基质又制造基体。在一些实施方式中，先制造药物基质再制造基体，并且在基体的制造过程之中或之后将药物基质装载入隔室。

在一些实施方式中，当药物基质被装载入隔室的时候，药物基质与基体相连，例如，药物基质被嵌入或者被固定在基体中。在一些实施方式中，当药物基质装入隔室的时候，药物基质可以与基体分离。

D.可控释放

本公开的药品剂型在口服之后有着不同的释放过程。在一些实施方式中，药品剂型有着恒定释放、脉冲释放、延迟释放或者非线性释放曲线。在一些实施方式中，药品剂型具有零级释放动力学。

在本公开中，药品的释放是在水溶液中测量的。水溶液包括胃液、肠液、体液以及含无机或有机化合物的水溶液。水溶液也包括水。

对于特定的药物治疗领域，一个合适的释放曲线会带来许多益处。例如，脉冲释放曲线实现了可控吸收从而减少峰值水平/槽水平的比例，并实现了向胃肠道内特定区域定向释放药物基质以及与馈送状态无关的吸收过程，因此该曲线可以用来改进偏差，减少副作用并且提高患者的适应性，这些特征对于治疗ADHD疾病是十分必要的。又例如，负荷剂量后接维持剂量对于治疗慢性疾病，如高血压和糖尿病可能具有优势。

上文已经讨论了利用本公开中的药品剂型控制释放曲线的几种机制。例如，通过调整被持续溶蚀的基体的暴露面积，基体中嵌入的药物基质可以长期提供恒定量的药物。另外，API的释放曲线速率可以通过隔室开口的尺寸和/或隔室的几何形状来控制。

在一些实施例中，释放曲线可以通过设计一个带有被塞子封闭或阻塞的孔洞的隔室来控制。塞子是由水溶性、多孔或可溶蚀材料或pH敏感材料或疏水性材料等当药品剂型经过胃肠道会受到溶解、降解、结构变异的材料制成。当药品剂型被施加到一个对象时，塞子会被融化、渗透或者溶蚀，因而隔室中的药物基质就会被释放出来。通过选择具有合适溶解度、渗透度和可溶蚀度的塞子水溶性材料可以控制药物基质的释放曲线速率。可替代地，对于用于阻塞隔室上的孔洞的塞子，可以通过使用合适形状和/或尺寸的塞子(例如，合适长度的柱状)来控制药物基质API的释放曲线速率。该释放曲线也可以通过不同数量的隔室来控制。图9示出了一种示例性剂型，其基体内部含有多个柱状隔室分布在药品剂型的两侧。每一个隔室都容纳有药物基质。每一个隔室都有一个柱状塞子阻塞的孔洞。这些塞子有着不同的溶解度。取决于塞子的尺寸、形状和溶解度，API的释放可以是持续的、连续的、同时的、依次的或者脉冲性的。

图10A示出了一种具有依次释放曲线的示例性药品剂型。参照图10A，该药品剂型700的基体701内含有三个柱状隔室702-704。每一个隔室都装载有含有同样API的药物基质。每一个隔室都有被棍状塞子705-707阻塞的孔洞。这些塞子由同样材料制成但是的长度互不相同，因此溶解塞子以打开隔室释放药物基质所需的时间也不同。如图10C所示，最短的塞子首先溶解并从第一隔室中释放出API。当第一隔室中的API完全被释放之后，中等长度的塞子溶解并从第二隔室中释放出API。当第二隔室中的API完全被释放之后，第三塞子溶解以从第三隔室中释放API。因此，当第一隔室中的药物基质被释放之后，血浆药物水平达到第一个峰值。当从第一隔室中释放的API开始被消耗了，血浆药物水平开始下降(见图10D)。在血浆药物水平降到关键水平(一条平行线，在该线之下药物无效)之前，第二隔室中的API被释放，于是血浆药物水平又一次增加。当第二隔室中释放的API达到第二峰值并开始被消耗时，第三隔室的塞子溶解以打开隔室。因此，血浆API水平可以被长时间维持在关键水平之上，这对于特定疾病的治疗很有益处。

通过另一种示例性药品剂型可以实现依次释放特征。该药品剂型含有如图10B所示的以叠层形式封装的若干药物基质。同时溶解各层可以实现API的持续释放，以提供如图10C所示的连续持久的API释放。在一些实施例中，当药品剂型被施加后，该药品剂型的外层会立即溶解并释放被嵌入的药物基质。但是由于外层挡住了夹在中间的层与环境的交流，使中间层不溶解或者溶解速度十分缓慢。换言之，外层的溶解通常先于中间层的溶解，因而外层中含有的药物有效成分通常先于中间层的药物有效成分释放。外层的溶解使被夹在中间的层暴露出来从而加速了它们的溶解，因而实现了如图10C所示的依次释放曲线。在一些实施例中，药品剂型包括装载在第一隔室内的气体发生组分。在一些实施例中，所述气体发生组分选自于下组：有机酸和碳酸盐，亚硫酸盐，碳酸氢盐，碳酸钠，碳酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，碳酸钙和它们的组合。气体发生组分和胃液接触时会释放二氧化碳或二氧化硫气体。当基体在胃中被溶解、渗透或溶蚀时，由于气体发生部件被暴露于酸性环境或者水渗透进入隔室引发酸与碳酸氢钠的反应，该气体发生部件会以泡腾方式产生气体以释放药物基质。需要说明的是，可以根据调节药品剂型的每一层的厚度、溶解率、渗透度和溶蚀率等，来设置不同层的溶解时间，从而使得不同层能够以预设时间或溶解曲线溶解，从而使得其中的药物有效成分能够以预设的释放曲线释放。

本公开的药品剂型包括至少以部分延迟释放形式存在的一种或多种药物基质，其中延迟释放可以通过传统材料或者本领域技术人员熟知的方式来进行控制，例如，通过将API嵌入到延迟释放的基体/基底中或者通过使用一种或多种延迟释放涂层来实现。通过延迟释放，API释放可以被控制到一天两次或一次施药就可以满足要求，这有对于需要靠持续剂量的活性成分来对抗疼痛的治疗具有优势。

在一些实施方式中，药品剂型可以在口腔中立刻释放活性成分。例如，被释放在口腔中或者取舌下区域。

在一些实施方式中，药品剂型进一步包括本领域技术人员所熟知的常规辅助物质，优选单硬脂酸甘油酯、半合成的甘油三酸酯的衍生物、半合成的甘油酯、氢化蓖麻油、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、滑石、苯甲酸钠、硼酸和胶体二氧化硅、脂肪酸、取代的甘油三酯、甘油酯、聚氧化烯二醇和它们的衍生物。

药品剂型的制备

这里公开的可控释放药品剂型可以通过任意合适的过程生产。在一些实施方式中，该药品剂型通过三维打印(3D打印)生产。

这里使用的3D打印指的是根据数字设计一层一层生产3D物品的过程。在U.S.Pat.Nos.5,204,055；5,260,009；5,340,656；5,387,380；5,503,785；以及5,633,0213D中描述了3D打印的基本过程。其余涉及3D打印的美国专利与应用包括：U.S.Pat.Nos.5,490,962；5,518,690；5,869,170；6,530,958；6,280,771；6,514,518；6,471,992；8,828,411；U.S.P G Pub.Nos:2002/0015728；002/0106412；2003/0143268；2003/0198677；2004/0005360。关于3D打印的详细描述可以参见上述专利和应用。

针对药品剂型的生产，涉及不同原材料、设备和固化条件的不同的3D打印方法已经被研发出来。这些3D打印方法包括粘合剂沉积(见L Gibson等(2015)添加剂生产技术：3D打印，快速成型和直接数字化生产，2版，Springer，纽约；W.E.Katstra等(2000)三维打印制造的口服药品剂型，控制释放杂志66：1-9；W.E.Katstra等(2001)通过三维打印制造复杂口服剂型，材料科学与工程技术学院毕业论文，麻省理工学院；H.Lipson等(2013)装配：3D打印的新世界，约翰·威利父子公司；G.Jonathan,A.Karim(2016)，药剂的3D打印：设计定制的药物输送系统的新工具，国际医药杂志，499：376-394)，材料喷射(见G.Jonathan,A.Karim(2016)，药剂的3D打印：设计定制的药物输送系统的新工具，国际医药杂志，499：376-394)，挤压(见L Gibson等(2015)添加剂生产技术：3D打印，快速成型和直接数字化生产，2版，Springer，纽约)和光聚合(见F.P.Melchels等(2010)对立体光刻及其在生物医学工程中的应用，生物材料31：6121-30)。

在一些实施方式中，这里公开的药品剂型通过挤压方法制造。在挤压过程中，材料从机器人致动的喷嘴挤出。不像粘合剂沉积需要一个粉末床，挤压方法可以打印在任何基底上。多种材料都可被挤压以实现3D打印，包括本文公开的热塑性材料，糊剂和胶体悬浮液，硅酮和其它半固体。挤出印刷的一种常见的类型是熔融沉积建模，其使用固体聚合物细丝进行打印。在熔融沉积建模中，齿轮系统将细丝引入加热的喷嘴组件中进行挤压(见LGibson等(2015)添加剂生产技术：3D印刷，快速成型和直接数字化生产，2版，Springer，纽约)。

印刷工作的生产指示可以通过多种形式生成，包括直接编码，从固体CAD模型推导，或其他针对3D印刷机的计算机界面和应用软件。这些指令包括的液滴的数量和空间布置信息，一般印刷参数，例如在每一个线性维度(X，Y，Z)上的下降间隔，以及每一个液滴中液体的体积或质量。对于一组给定的材料，可以调整参数以改善创造的结构质量。创造的结构的整体分辨率是粉末颗粒尺寸、所述流体液滴尺寸、打印参数和材料特性的尺寸。

由于3D打印可以处理一系列药物材料并且可以局部控制组分和结构，3D打印十分适用于制造本发明中具有复杂几何机构以及组分的药品剂型。

制造使用3D打印方法也便于个性化的药品剂型。个性化药物指的是基于生物标志物，以帮助对患者人群的分层以产生治疗决策和个性化的剂型设计。修改数字设计比修改物理设备更容易。此外，自动化的，小规模的3D打印的运营成本可能可以忽略不计。因此，3D打印可以让多个小型，个性化的批量生产在经济上可行，使旨在提高依从性个性化的剂型生产变得可能。

个性剂型允许定制交付根据患者的体重和代谢水平的药物量。3D打印的剂型可以确保成长中的儿童和高度有效的药品具有准确的个性化的剂量。个性化的剂型也可以结合所有患者的药物成一个单一的每日剂量，从而改善患者的坚持服药。

图11示出使用三维打印来制造个性化的剂型的方法。对于每个患者，可以得到各种临床试验的结果，包括体重，年龄，新陈代谢指标和基因组生物标志物等。临床试验的结果被输入到计算机软件，并结合医生的处方和药理动力学模型来设计特定剂量和药物组合的剂型。然后该指令被发送到一个三维打印机制造剂型。产生的剂型施用于患者。

多种药物基质的可控释放

本公开的药品剂型和方法可以被用来控制两种或更多药物基质的释放，从而实现特定医疗领域的药物组合的优化。例如，治疗高胆固醇血症的片剂可以被设计为即时释放阿托伐他汀钙但延长释放烟酸。在另一个例子中，缓解疼痛的非固醇类抗炎药(NSAID)被设计为持续释放NSAID，但快速释放H2受体对抗剂以防止NSAID诱发的黏膜损伤。

在一些实施方式中，基体内含有多个隔室，每个隔室都装载有一种药物基质。在一些实施方式中，多个隔室彼此相连。在一些实施方式中，多个隔室互不相连。在一些实施方式中，装载在不同隔室中的药物基质相同。在一些实施方式中，装载在不同隔室中的药物基质不同。该药品剂型可以被设计为可提供同时或顺序释放多种药物基质以实现协同治疗作用。

在一些实施方式中，对多种药物基质的释放可以是同时的、依次的、脉冲的或这几种方式的组合。图12A示出了一种示例性药品剂型，该药品剂型可以同时释放多种API。参照如图12A所示，该药品剂型800包括三个叠层801-803，每层都被嵌入不同的药物基质。如图12B所示，当药品剂型800被施加后，该药物基质被同时释放但释放速率随着层的溶解而有所不同。

图13A绘出了另外一种具有同时释放曲线的示例性药品剂型。参考13A，该药品剂型900包括三个柱状隔室901-903，并且这些隔室装载了三种药物基质。每一种药物基质的基底都有着不同相同的溶解度，并且API被嵌入到基底中。如图13B所示，在药品剂型900被施加之后，这三种API被同时释放，但是随着药物基质的基底溶解而有着不同的释放速率。API的释放速率可以通过隔室的形状或者隔室开口的尺寸来控制。

图14A和14B绘出了可以同时释放三种API的另一种示例性药品剂型，参考图14A，该药品剂型1000包含嵌有药物基质的三个饼状区段1001-1003。如图14C所示，随着区段溶解，多种药物基质同时释放并且药物基质的释放速率可以通过区段的溶解度来控制。参考14B，该药品剂型1100包括被壳1104包裹的三个饼状区段1101-1103，壳1104相较于区段溶解更慢。潜在区段中的药物基质的释放速率由于壳1104挡住了区段1101-1103与环境的界面而变缓。

图15A示出了一种可以顺序释放两种API的示例性药品剂型。参考图15A，该药品剂型1200包括基体1202，基体含有装满药物基质1202的隔室。该基体1201包含第一API，药物基质1202包含第二API。如图15B所示，药品剂型施加之后，随着集体溶解，第一API得到释放。直到基体溶解并且暴露出药物基质时，第二API才会被释放，从而实现了多种API的顺序释放曲线。

图16A示出了有着顺序释放曲线的另外一种示例性药品剂型。参照图16A，药品剂型1300的基体1301内含有装载有三种药物基质的三个柱状隔室1302-1304。隔室1302-1304都有着被柱状塞子阻塞的孔洞。每个塞子都有着不同的长度和/或溶解度。如图16B所示，随着塞子顺序溶解打开隔室，多种API被顺序释放。

图17A示出了一种具有同时释放或顺序释放曲线的示例性药品剂型。参考17A，该药品剂型1400的基体内含有具有不同溶解度的四个区段1701-1704。在一些实施方式中，如图17B所示，药物基质被嵌入区段1701-1704中。当基体被溶解后，药物基质被同时释放。在一些实施方式中，每一个区段包含有一个装载药物基质的隔室。如图17C所示，当基体溶解时，药物基质被顺序释放。

实施例一

这个示例示出了一种可控释放的药品剂型的设计。

如图18A所示，药品剂型包括一个扁平片剂基体且基体内含有饼状隔室。该基体由PEG8000构成。苯甲酸被用作药物基质模型。

药品剂型中苯甲酸的释放曲线可以用如下方式测量。首先配制pH＝8的Na₂HPO₄水溶液作为苯甲酸的溶解液，配制浓度为120μg/mL的苯甲酸母液，依次稀释成浓度为30μg/mL、15μg/mL、7.5μg/mL、3.75μg/mL、1.875μg/mL的稀释液，用紫外-可见分光光度仪在吸收波长为226nm处。对测量的数据作线性回归，得到苯甲酸标准曲线y＝0.0599x+0.0347。为了测量苯甲酸的释放量，药品剂型被溶解在pH＝8的Na₂HPO₄水溶液，经脱气处理，温度控制在37℃±0.5℃，转篮转速为100rpm，分别在不同的时间点取样5mL用以测量苯甲酸浓度，同时再向溶液中补充5mL介质。样液经0.45μm微孔滤膜过滤，精密移取一定体积的续滤液并用紫外-可见风光光度计于波长226nm处测定吸光值A，按标准曲线计算苯甲酸浓度，并按下式计算苯甲酸的释放百分比：

1.

2.其中c_n代表实测浓度，v_t代表介质体积，v_s代表取样体积，Q_{benzoic acid}代表药品剂型中苯甲酸的量。

PEG8000的释放度测定：首先绘制PEG8000的标准曲线，称取0.1275g PEG8000标样放于25ml容量瓶中，用水溶解并稀释至刻度；分别移取上述溶液1ml、2ml、5ml和10ml于10ml容量瓶中，用水稀释至刻度，作为对照品溶液。精密量取50μl注入液相色谱仪(WatersUltrahydrogel^TM 120/250/500三根串联，流速为0.5ml/min，柱温为40℃，检测器为示差折光检测器)。记录色谱图，以对照品浓度的对数值作为横坐标，相应浓度的峰面积的对数值作为纵坐标，计算回归方程为：y＝1.024x+8.918。其中色谱条件为：色谱柱为WatersUltrahydrogel^TM 120/250/500三根串联，流速为0.5ml/min，柱温为40℃，检测器为示差折光检测器。容量面积被测量并标示为y轴。对照溶液的对数被用作x轴。用y＝1.024x+8.918生成PEG8000的标准曲线。PEG8000的释放百分比可以用以下公式进行计算：

3.其中c_n表明测量浓度，v_t表明溶液体积，v_s表明取样体积，Q_PEG8000表明药品剂型中PEG8000的量。

结果：如图18C所示，苯甲酸的释放曲线和D.Brooke和R.J.Washkuhn(零级施药系统：理论以及初期测试结果，医药科学杂志，1977)中的模型吻合，并且受界面影响。因此，基于本公开的药品剂型可以设计一个可控释放曲线。

实施例二

这个示例描述了可以实现不同隔室的药物基质的可控释放的药品剂型的设计。

药品设计：用熔融沉积建模方法制备两种药品剂型。药品剂型的基体由共聚维酮(

VA64)72％，PEG150018％和

19％构成。药物基质由莫西沙星盐酸盐30％，PEG150070％构成。图19A和19B是这些药品剂型的示意图。参照图19A和19B，药品剂型1600包含基体1601以及基体内的两个隔室1602和1603。每一个隔室分别被壁1604和1605包围。对于第一药品剂型，所述两个隔室分别被厚度为0.75mm和1.5mm的壁包围。对于第二药品剂型，所述两个隔室分别被厚度为0.75mm和2.25mm的壁包围。

为了探测药物基质的释放，该药品剂型在转速100rpm下被加入到900mL的pH6.8磷酸盐缓冲液中。对该缓冲液的紫外吸收进行测定以判断药物基质的释放。

释放测定的结果如图19C和19D所示。如图19C所示，第一药品剂型加入到该缓冲液中20分钟后，第一隔室被打开，并且第一隔室中的药物基质被释放出来。该药品剂型被添加到缓冲液40分钟后，第二隔室被打开。对于第二药品剂型，其结果如图19D所示，该药品剂型被添加到缓冲液中60分钟后，第二隔室被打开。因此，该药品剂型的释放曲线可以通过围成隔室的壁的厚度来控制。

尽管已经结合实施例对本发明的原理进行了说明，应当理解的是，这些描述仅是为了举例而并不用来限定本发明的范围。本公开的内容只是为了示例与说明使用，并不能穷尽也不能以特定形式限定公开范围。对于本领域的技术人员来说，许多调整与改变是显而易见的。本公开内容的选择基础是为了更好地解释解释实施例的原理与实际应用，因而本领域的技术人员可以据此理解各种不同的实施例和为了特定应用所进行的调整。本公开的内容范围由以下权利要求或其等价进行限定。

Claims (20)

1.一种口服药品剂型，其特征在于，所述口服药品剂型包括：

a）柱芯，所述柱芯具有顶表面和底表面，

其中，所述柱芯包括至少两个彼此直接接触的垂直区段，每个垂直区段包括嵌入基体中的不同药物；以及

b）壳体，所述壳体包裹所述柱芯，

其中，所述壳体与至少两个垂直区段直接接触，并且使得顶表面、底表面或二者露出，

其中，所述壳体的溶蚀速率比所述柱芯中的基体的溶蚀速率慢，以及

其中，当暴露于胃肠液时，所述壳体封闭区段与所述胃肠液之间的界面，并且所述至少两个垂直区段中的药物通过露出的表面同时释放；

其中所述口服药品剂型是由3D打印的方法制造的。

2.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，所述壳体不溶于水。

3.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，至少两个垂直区段中的每一个区段中的基体是相同的。

4.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，至少两个垂直区段中的每一个区段中的基体是不同的。

5.根据权利要求4所述的口服药品剂型，其特征在于，至少两个垂直区段中的药物以不同的速率释放。

6.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，所述柱芯包括至少三个垂直区段。

7.根据权利要求6所述的口服药品剂型，其特征在于，所述至少三个垂直区段是饼状的。

8.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，只有所述柱芯的顶表面露出。

9.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，所述柱芯的顶表面和底表面均露出。

10.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，至少两个不同的垂直区段中的药物根据零级释放曲线释放。

11.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，至少两个不同的垂直区段中的药物根据一阶释放曲线释放。

12.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，至少两个不同的垂直区段中的一个区段中的药物根据零级释放曲线释放，并且其中至少两个不同的垂直区段中另一个区段中的药物根据一阶释放曲线释放。

13.根据权利要求1所述的口服药品剂型，其特征在于，所述基体由热塑性材料制成。

14.一种口服药品剂型，其特征在于，所述口服药品剂型包括：

a）柱芯，所述柱芯包含药物，所述柱芯具有顶表面和底表面，

其中，所述柱芯包括至少两个彼此直接接触的垂直区段，每个垂直区段包括嵌入基体中的不同药物；以及

b）壳体，所述壳体包裹所述柱芯，

其中，所述壳体与至少两个垂直区段直接接触，并且使得顶表面、底表面或二者露出，

其中，所述壳体的溶蚀速率比所述柱芯中的基体的溶蚀速率慢，

其中，当暴露于胃肠液时，所述壳体封闭区段与胃肠液之间的界面，并且至少两个垂直区段中的药物通过露出的表面同时释放，以及

其中至少两个不同的垂直区段中的药物以不同的速率释放；

其中所述口服药品剂型是由3D打印的方法制造的。

15.根据权利要求14所述的口服药品剂型，其特征在于，所述壳体不溶于水。

16.根据权利要求14所述的口服药品剂型，其特征在于，所述柱芯包括至少三个垂直区段。

17.根据权利要求16所述的口服药品剂型，其特征在于，所述至少三个垂直区段是饼状的。

18.根据权利要求14所述的口服药品剂型，其特征在于，只有所述柱芯的顶表面露出。

19.根据权利要求14所述的口服药品剂型，其特征在于，所述柱芯的顶表面和底表面均露出。

20.根据权利要求14所述的口服药品剂型，其特征在于，所述基体由热塑性材料制成。

Images