CN1726899A - 零级控释给药系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及零级控释给药系统，该系统呈圆柱型，由含有阻释材料的外周控释区和中间含药区构成；中间含药区药物浓度按轴向呈中间高、两边低的梯度分布。本发明采用三维打印成形技术，同一层面上，通过在铺层粉末的外周区域使用含阻释材料的粘结剂喷涂成形，并层层叠加后得到外周控释区；同一层面上，通过在铺层粉末的中间区域使用含药物的粘结剂喷涂成形，并层层叠加后得到中间含药区；不同层面之间喷涂不同次数的含药物的粘结剂构成纵向层间差异，获得轴向梯度药物分布。由于释药面积基本上恒定不变及药物浓度的轴向梯度分布，可维持药物以相对恒定的速率释放。该工艺制备过程自动化高、重现性好、不需要定型设备、简单、实用、有效。

Description

零级控释给药系统及其制备方法

技术领域

本发明属于医用药物制备领域，具体涉及一种通过含药区与阻释区的建立及药物的梯度分布控制药物以相对恒定速率释放的圆柱型药片及其三维打印快速成形制备方法。

背景技术

口服缓缓、控释给药系统由于对患者来说疗效好、安全性高、给药方便、能相应减少护理费用和治疗成本；对开发生产来说周期短、无需消毒、便于包装储运、投入少、经济风险低，使得近年来口服缓、控释给药系统已成为国内外医药工业发展的重要方向及当前药剂学研究热点之一，其背后的生产技术对整个制药工业的影响也越来越大。

对于很多药物，其给药曲线“越平越好”，传统的缓控释给药系统如：包衣(片/球珠/颗粒)类、骨架类、缓慢溶蚀类主要依赖于聚合物辅料的物理性质来控制释药，缓控释效果有限，并且常常辅料很多、生产复杂、耗时；渗透控制类缓控释给药系统如渗透片的生产需要特殊的设备和后处理程序，激光打孔要求非常准确，刚性外膜要求无任何宏观缺陷，这一切同时使得其成本极高。目前许多正在使用中的复杂给药系统，虽然有效，但由于设计、制备极为复杂，反过来影响了其研究开发、规模化及生产制备，也就严重地限制了它们广泛的应用，因此，缓控释给药系统未来的关键在于能够使剂型制备简单化、解决规模化过程及生产过程中的实际问题，并提供更好的药物治疗控制的技术出现。

由麻省理工学院Sachs等(US patent，NO.5204055，1993)人首先提出的三维打印(Three Dimensional Print，3DP)成形技术依据“逐层打印，层层叠加”的概念来制备具有特殊外型或复杂内部结构的物体。该技术以粉末为材料、加工过程非常灵活、成形速度快、运行费用低且可靠性高，是快速成形行业中最有生命力的新技术之一。该技术的关键设备一—三维打印机一般由计算机终端、粉末处理系统(包括粉末喂料、铺层及回收)、喷头与粘接剂供给装置、精密平台及移动装置组成。

3DP成形技术具有传统制造业上从未有过的高度加工灵活性，无须传统粉末加工成型中的各种工具，不受任何几何形状的限制。由于喷涂的位置、喷涂次数、喷涂速度都可以随意控制；不同的材料可以通过不同喷头喷涂；喷涂物质可以是溶液、悬浮液、乳液及熔融物质等，因此3DP成形技术可以很容易地控制局部材料组成、微观结构及表面特性。同时由于将众多传统加工过程统一为在一台机器上进行不断重复粘结这样一个过程，易于设计研究，向工业生产转化过程中不存在规模化的问题，能节约大量时间和资金，真正的体现快速成形技术的优势。与其他快速成形技术相比，3DP成形技术有其独特优势：与激光选择性烧结相比，设备制造成本和工艺运行成本都要低很多；与熔融沉积相比，可以在常温下操作，运行更方便可靠；采用喷射粘结的方式避免了采用激光或加热熔融的方式，不会影响活性成分的活性。正因如此，三维打印成形技术从出现那一刻起，便在药剂学领域开始了各种各样的应用研究。

如：Wu等[J.control.Release，1996，40(1)：77-87]首先采用3DP成形技术进行了植入给药系统制备研究；Katsta[J.control.Release，2000(66)：1-9]和Rowe[J control.Release，2000(66)：11-17]等用分别采用3DP成形技术进行了口服缓控释给药系统制备研究；US2003/0198677A1公开了一种利用3DP成形技术制备的零级缓控释给药系统，该系统轴向用羟丙基甲基纤维素阻释，径向具有中心高圆周低的药物浓度梯度分布；US 2004/0005360A1公开了一种利用3DP成形技术制备的、通过扩散控制药物缓慢释放的核壳结构给药系统；WO2000/29202则公开了一种通过3DP成形技术制备的口含速溶崩释片。这些开发研究只是一个刚刚开始的起点，由于3DP成形技术与制药工程、材料学的结合体现了先进制造技术的发展方向，也由于3DP成形技术突破传统制剂技术在剂型结构微观控制和规模化放大生产等方面的局限性，能为药剂学在缓、控释给药系统方面的发展提供重要的技术手段，必然使得该技术将在药剂学中获得广泛的应用领域和前景。

具体缓控释给药系统的制备上，通过高分子材料的选择、打印液的改变、工艺操作参数的调整，3DP成形技术可以控制给药系统(包括植入片、口服片、速溶口含片等)的几何外形、宏观单元组合、微观结构设置、系统的表面组成和特征、基质材料成分和组成的局部控制、基质骨架材料的孔洞和通道、密度和强度、药物含量的精准控制、药物在系统中的浓度梯度或离散分布、多药在同一药剂中的准确定位等因素，从而使给药系统能够准确地控制药物释放的速率、起释时间、释药周期、释药药量及在人体内释药的位置，提高药物的疗效、减少毒副作用、增加病人顺从性。

发明内容

本发明所要解决的问题是一种通过含药区与阻释区的建立及药物的梯度分布控制药物以相对恒定速率释放的零级控释给药系统及其三维打印快速成形制备方法。

本发明提供的技术方案是：零级控释给药系统，该系统呈圆柱型，由含有阻释材料的外周控释区和中间含药区构成；中间含药区药物浓度按轴向呈中间高、两边低的梯度分布。

所说的外周控释区阻释材料为乙基纤维素、醋酸乙烯纤维素、聚乳酸或ε-聚内酯，所说的中间含药区药物为水溶或略溶性药物。

上述中间含药区药物为马来酸氯苯那敏、盐酸曲马多、胆茶碱、盐酸可乐定、奋乃静、布洛芬、维生素E、阿司匹林、盐酸二甲双胍、双氯芬酸钠或对乙酰氨基酚。

本发明还提供了上述零级控释给药系统的制备方法，采用三维打印成形技术，通过“逐层打印，层层叠加”堆积制备，同一层面上，通过在铺层粉末的外周区域使用含阻释材料的粘结剂喷涂成形，并层层叠加后得到外周控释区；同一层面上，通过在铺层粉末的中间区域使用含药物的粘结剂喷涂成形，并层层叠加后得到中间含药区；不同层面之间喷涂不同次数的含药物的粘结剂构成纵向层间差异，获得轴向梯度药物分布。

所说的不同层面之间可以喷涂不同次数的粘结剂构成纵向层间差异，获得轴向梯度药物分布，指从中间层面往轴向两边含药物的粘结剂的喷涂次数逐渐减少，获得中间药物浓度高，两端药物浓度低的轴向梯度药物分布。

上述铺层粉末按重量份数含有如下成分：乙基纤维素8～50份；羟丙基甲基纤维素6～32份；喷干乳糖10～50份；聚乙烯吡咯烷酮0～24份。

上述外周控释区用含0～8wt％乙基纤维素的乙醇水溶液作为粘结剂，其中乙醇水溶液中乙醇体积含量为75～100％。

所说的外周控释区用含3wt％的5cps乙基纤维素的乙醇水溶液作为粘结剂，其中乙醇水溶液中乙醇体积含量为90％。

中间含药区含药物的成形粘结剂为聚乙烯吡咯烷酮含量为0～10wt％、药物含量为10～20wt％的乙醇水溶液；尤其合适的为聚乙烯吡咯烷酮含量为5wt％、药物含量为15wt％的乙醇水溶液；乙醇水溶液中乙醇含量为40～100％，尤其适合的为50％。

本发明采用上述技术方案，通过圆柱面的阻释使药物仅从轴向释放；通过药物浓度的轴向梯度分布，控制药物以相对恒定的速率释药。其径面阻释作用主要通过乙基纤维素在乙醇中溶解粘结成形获得，阻释材料也可以是聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交乙交酯、聚ε-己内酯等高分子材料。中间部分主要通过所喷涂的聚乙烯吡咯烷酮的粘结作用，粉末床中羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮在喷涂液中溶解后再沉淀凝固作用粘结成形。

本发明方法的工艺制备过程中，阻释区成形的粘结剂可以是其阻释材料相应的溶剂，如：乙醇、乙醇水溶液、丙酮等，也可以在这些溶剂中溶解一定量阻释材料配成一定浓度的溶液作为粘结剂。含药区的药物通过粘结剂喷涂载入，粘结剂中除了药物外，还溶有一定浓度的聚乙烯吡咯烷酮等物质。通过在不同层面喷涂不同次数的含药粘结剂，可控制药物在不同层面上的浓度。在中间层面上，喷涂次数最多，从中间往两端，逐渐减少喷涂次数，便可获得轴向中心区浓度高，两端浓度低的梯度药物分布。在释药过程中，药物浓度的增加可以弥补药物扩散释放途径的延长，在恒定的释药面积下，获得恒速释药效果。

本发明提供三维打印成形技术制备零级缓控释给药系统工艺参数的确定及优化方案。通过“滴试验”(将粘结剂在三维打印系统之外滴到对应的粉末上)、条带试验(用三维打印系统在对应粉末床上喷涂线及条带)等，肉眼观察并比较粘结效果、粘结干燥速度、粘结后变形与收缩，粘结条带中缺陷数、条带强度等情况，确定优化层间间隔时间，粉末铺层厚度，喷涂速率(喷涂液滴量×喷涂频率)，喷涂次数等成形制备工艺参数。

本发明适用于各种易溶于水或乙醇类有机溶剂的药物，药物一般以扩散机制或扩散加溶蚀机制释放。混合粉末中可选用的羟丙基甲基纤维素为低粘度系列，如：HPMC E50，HPMCE100，HPMC E15等；用于阻释区喷涂的阻释材料一般为低粘度等级品，如3、5、7cps的乙基纤维素，这样能使喷涂过程更连续、更稳定，药片质量更高。

附图说明

图1为三维打印制备药片工艺过程示意图；

图2为本发明的零级控释给药系统图；

图3为图2的A-A剖面图；

图4(a)(b)为本发明轴向药物梯度荧光示踪显微镜图；

图5水溶性药物零级控释给药系统药物累积释放图；

图6水略溶性药物零级控释给药系统药物累积释放图。

具体实施方式

本发明的三维打印成形制备工艺过程如图1所示：利用计算机辅助(CAD)设计控释材料梯度给药系统，提供含材料信息的给药系统模型，通过给药系统模型与成形机数据交流接口程序。由计算机终端输出指令直接控制运行制备。系统的粉末喂料装置先将固体粉末1输送到平台2上，由铺棒3进行滚压铺层，随后由三维打印系统驱动喷头4在X-Y平面上运行，有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂5，将粉末粘结在一起，形成二维层状片。然后在Z轴上由活塞杆6带动粉末床整体下降确定高度(即粉末铺层厚度)，进行新的一层粉末铺层和粘结打印，如此重复，直到所加工三维物品喷涂成形完成，进行适当后处理(如干燥、除粉、适当压缩等)即得三维实体成品7。

所制备零级控释给药系统如图2、3所示，给药系统由周边阻释区8和中心含药区9组成。通过喷涂含药粘结剂次数的变化获得轴向药物梯度过程如下：将给药系统按径向对称分为5个区，在区10喷涂1遍，在区11喷涂2遍，在区12喷涂3遍，在区13喷涂4遍即得药物轴向中心高、两边低的梯度分布。

实施例1：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素HPMC E50、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素5cps                      32份

羟丙基甲基纤维素HPMC E50            10份

喷干乳糖                            40份

聚乙烯吡咯烷酮K30                   18份

称取5cps的乙基纤维素粉末3克溶于100mL90％的乙醇水溶液中，配制成阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和马来酸氯苯那敏粉末15克，溶于100mL50％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

实施例2：确定三维打印成形参数

喷涂成形参数：

粉末铺层厚度                        200μm

喷涂速率(喷涂液滴量×喷涂频率)      4nL×12kz

阻释墙粘结剂喷涂区域                外周2mm厚的圆环

含药粘结剂喷涂区域                  中间6mm的圆面

不同层次的喷涂遍数与间隔时间：

第1～2层喷涂次数：喷涂阻释墙粘结剂2遍，喷涂含药粘结剂1遍，层间隔时间3min。

第3～5层喷涂次数：喷涂阻释墙粘结剂2遍，喷涂含药粘结剂2遍，层间隔时间4min。

第6～9层喷涂次数：喷涂阻释墙粘结剂2遍，喷涂含药粘结剂3遍，层间隔时间5min。

第10～15层喷涂次数：喷涂阻释墙粘结剂2遍，喷涂含药粘结剂4遍，层间隔时间6min。

第16～19层喷涂次数：喷涂阻释墙粘结剂2遍，喷涂含药粘结剂3遍，层间隔时间5min。

第20～22层喷涂次数：喷涂阻释墙粘结剂2遍，喷涂含药粘结剂2遍，层间隔时间4min。

第23～24层喷涂次数：喷涂阻释墙粘结剂2遍，喷涂含药粘结剂1遍，层间隔时间3min。

实施例3：制备零级缓控释给药系统

由计算机终端输出指令直接操作控制三维打印系统运行：先铺一层厚度20μm的混合粉末，在给药系统的圆周区域喷涂阻释墙粘结剂2遍，再在给药系统的中心区域喷涂含药粘结剂1遍。3min钟后，活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，重新铺一层厚度20μm的混合粉末并依次喷涂阻释墙粘结剂和含药粘结剂进行粘结成形。如此按实施例2确定的三维打印成形喷涂方式与参数，不断循环重复即可制得零级缓控释给药系统。然后对所得的给药系统进行干燥、除粉即得成品。

实施例4：零级缓控释给药系统的常规分析和结构分析实验

按《中国药典》2005版附录作片剂质量标准检查，结果表明硬度、脆碎度均符合要求。同一批给药系统进行药物含量检查，sd＝0.0181(n＝6)，不同批次给药系统进行药物含量检查，sd＝0.0357(n＝6)。

以荧光素为喷涂跟踪指示剂，检查药物浓度梯度的喷涂效果。对给药系统从轴向切开，用荧光显微镜观察切面，经灰度转换后，结果如图4所示，(a)、(b)为给药系统从中心到两端的局部荧光显微镜观察图，放大倍数为400倍。可以看出(a)所反映的给药系统轴向中心位置荧光素浓度高，荧光强，灰度小；(b)所反映的给药系统靠近两端的区域，荧光素浓度低，荧光弱，灰度大，总体上反映药物从轴向中心面往两端面呈梯度降低分布。

实施例5：零级缓控释给药系统的释药实验

模拟人体环境进行药物体外溶出试验，采用《中国药典》2005版附录xC、xD中转篮法进行释放度试验，释放条件：转速(100±1)r/min，温度(37.5±0.5)℃，0～2小时，以pH1.2的盐酸溶液为释放介质，随后以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液为释放介质。累积释放曲线如图5所示，结果表明马来酸氯苯那敏按零级释放。

实施例6：水略溶性药物零级缓控释给药系统的释药实验

采用《中国药典》2005版附录xC、xD中转篮法进行释放度试验，释放条件：转速(100±1)r/min，温度(37.5±0.5)℃，释放介质为pH6.8的磷酸盐缓冲溶液，累积释放曲线如图6所示，结果表明双氯芬酸钠在体外能按零级释放。

实施例7：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素7cps                    8份

羟丙基甲基纤维素HPMC E15          48份

喷干乳糖                          20份

聚乙烯吡咯烷酮K17                24份

称取3cps的乙基纤维素粉末7克溶于100mL80％的乙醇水溶液中，配制成阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末9克和布洛芬粉末19克，溶于100mL90％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

实施例8：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素3cps                   49份

羟丙基甲基纤维素HPMC E100        7份

喷干乳糖                         42份

聚乙烯吡咯烷酮K90                2份

称取5cps的乙基纤维素粉末1克溶于100mL98％的乙醇水溶液中，配制成阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K60粉末2克和阿司匹林粉末10克，溶于100mL70％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

实施例9：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素5cps                   25份

羟丙基甲基纤维素HPMC E50         30份

喷干乳糖                         15份

聚乙烯吡咯烷酮K17                20份

称取7cps的乙基纤维素粉末3克溶于100mL乙醇中，配制成阻释墙粘结剂。

称取奋乃静12克，溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

实施例10：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素5cps                   30份

羟丙基甲基纤维素HPMC E50         15份

喷干乳糖                   35份

聚乙烯吡咯烷酮K30          20份

以100mL85％的乙醇水溶液作为阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末9克和维生素E15克，溶于100mL乙醇中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

实施例11：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素HPMC E50、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素5cps             40份

羟丙基甲基纤维素HPMC E50   20份

喷干乳糖                   40份

称取5cps的乙基纤维素粉末5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和盐酸曲马多15克，溶于100mL50％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

实施例12：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素HPMC E50、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素5cps                      32份

羟丙基甲基纤维素HPMC E50            10份

喷干乳糖                            40份

聚乙烯吡咯烷酮K30                   18份

称取5cps的乙基纤维素粉末5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和盐酸可乐定15克，溶于100mL 40％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

实施例13：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素HPMC E50、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素5cps                      32份

羟丙基甲基纤维素HPMC E50            10份

喷干乳糖                            40份

聚乙烯吡咯烷酮K30                   18份

称取5cps的ε-聚内酯醋酸5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和对乙酰氨基酚18克，溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

实施例14：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素HPMC E50、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素5cps                      32份

羟丙基甲基纤维素HPMC E50            10份

喷干乳糖                            40份

聚乙烯吡咯烷酮K30                   18份

称取5cps的乙基纤维素粉末5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和双氯酚酸钠12克，溶于100mL50％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

实施例15：铺层粉末及粘结剂的调配

将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素HPMC E50、喷干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分别过200目筛，取粒径小于74μm的粉末混合均匀，即得铺层粉末。其原料组成及含量(按重量百分比)如下：

乙基纤维素5cps                      32份

羟丙基甲基纤维素HPMC E50            10份

喷干乳糖                            40份

聚乙烯吡咯烷酮K30                   18份

称取5cps的聚乳酸5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻释墙粘结剂。

称取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和胆茶碱15克，溶于100mL50％的乙醇水溶液中，配制成含药粘结剂。

其余按实施例2、3操作，可得到与实施例4-6类似的结果。

Claims (8)

1.零级控释给药系统，其特征是：该系统呈圆柱型，由含有阻释材料的外周控释区和中间含药区构成；中间含药区药物浓度按轴向呈中间高、两边低的梯度分布。

2.根据权利要求1所述的零级控释给药系统，其特征是：所说的外周控释区阻释材料为乙基纤维素、醋酸乙烯纤维素、聚乳酸或ε-聚内酯，所说的中间含药区药物为水溶或略溶性药物。

3.根据权利要求1或2所述的零级控释给药系统，其特征是：中间含药区药物为马来酸氯苯那敏、盐酸曲马多、胆茶碱、盐酸可乐定、奋乃静、布洛芬、维生素E、阿司匹林、盐酸二甲双胍、双氯芬酸钠或对乙酰氨基酚。

4.权利要求1所述零级控释给药系统的制备方法，其特征是：采用三维打印成形技术，通过“逐层打印，层层叠加”堆积制备，同一层面上，通过在铺层粉末的外周区域使用含阻释材料的粘结剂喷涂成形，并层层叠加后得到外周控释区；同一层面上，通过在铺层粉末的中间区域使用含药物的粘结剂喷涂成形，并层层叠加后得到中间含药区；不同层面之间喷涂不同次数的含药物的粘结剂构成纵向层间差异，获得轴向梯度药物分布。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：所说的不同层面之间可以喷涂不同次数的粘结剂构成纵向层间差异，获得轴向梯度药物分布，指从中间层面往轴向两边含药物的粘结剂的喷涂次数逐渐减少，获得中间药物浓度高，两端药物浓度低的轴向梯度药物分布。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征是：铺层粉末按重量份数含有如下成分：乙基纤维素8～50份；羟丙基甲基纤维素6～32份；喷干乳糖10～50份；聚乙烯吡咯烷酮0～24份。

7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征是：所说的外周控释区用含0～8wt％乙基纤维素的乙醇水溶液作为粘结剂，其中乙醇水溶液中乙醇体积含量为75～100％；中间含药区含药物的粘结剂为聚乙烯吡咯烷酮含量为0～10wt％、药物含量为10～20wt％的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇体积含量为40～100％。

8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征是：所说的外周控释区用含3wt％的5cps乙基纤维素的乙醇水溶液作为粘结剂，其中乙醇水溶液中乙醇体积含量为90％；中间含药区含药物的粘结剂为聚乙烯吡咯烷酮含量为5wt％、药物含量为15wt％的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇体积含量为50％。

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