CN111450070A - 挤出3d打印包衣型缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物医学领域，涉及一种挤出3D打印包衣型缓释制剂及其制备方法。本发明所述包衣型缓释制剂是以明胶、甘油和水的混合物为基质，加入药物或HPMC得到内芯或包衣，再结合模型切片和打印参数进行挤出3D打印，得到目标包衣型缓释制剂。所述配方具有良好打印性，兼顾“顺利挤出”和“快速沉积”，与现有缓释打印材料相比，降低了体系含水量，增大了样品强度和弹性。优化的包衣模型结构，可解决现有挤出3D打印缓释制剂存在的问题，包括：载药量低、前期突释明显和24h缓释行为不理想。本发明进一步以双氯芬酸钠、氨茶碱、酒石酸美托洛尔和乙酰水杨酸为代表，公开包衣型缓释制剂的应用效果，证明通过调整药物和模型，可实现多种药物的个性化治疗。

Description

挤出3D打印包衣型缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物医学领域，涉及一种缓释药物制剂，具体涉及包衣型缓释制剂及挤出3D打印的制备方法。
背景技术
与熔融沉积3D打印不同，基于半固体的挤出3D打印无需高温操作，有利于药物的稳定性和生物蛋白类药物的活性，在个性化药物制剂领域有巨大的应用前景。目前主要有“挤出3D打印制备速释制剂”的公开研究，很少有关于“挤出3D打印制备缓释制剂”的研究。主要原因是常规药用缓释材料的挤出3D打印性差，挤出3D打印制备的缓释制剂突释明显，缓释行为不理想。
现有公开报道可用于挤出3D打印的药用缓释材料是羟丙基甲基纤维素HPMC。因HPMC水溶液粘度大，制备挤出3D打印的半固体材料时，需要加入水或有机溶剂，才能有效降低体系粘度，防止挤出口堵塞。这类高溶剂量的挤出材料虽然有利于挤出，但也带来了新的问题，如：打印过程中溶剂挥发，制备过程不稳定；挤出材料自支撑性差，沉积过程中易塌陷，打印精度低；打印体含大量溶剂，机械强度和稳定性差；缓释载体含量低，药物突释明显，缓释性不足等等。
对比文献1(Desktop 3D printing of controlled release pharmaceuticalbilayer tablets,IJP,2014)和对比文献2(3D打印阿司匹林速释缓释双层片，中国药学杂志，2017)均以HPMC水溶液(1％(w/v)和10mg/mL)为缓释材料和粘合剂，制备含药糊剂，打印缓释片。但由于粘度较高，处方中HPMC水溶液用量为7-16％，即HPMC粉末固含量<10％，只能实现12h缓释。对比文献3(3D printing of tablets containing multiple drugs withdefined releaseprofiles，IJP,2015)和对比文献4(Preparation and investigation ofnovel gastro-floating tablets with 3D extrusion-based printing,IJP,2018)均以HPMC水醇凝胶为粘合剂制备含药糊剂，打印缓释片。HPMC用量有所提高，但需要加入乙醇，才能降低体系粘度，防止挤出口堵塞。大量的乙醇不仅需要生产防爆；同时打印材料的粘度随乙醇挥发变化，生产过程不稳定；并且打印样品无法直接使用，需要12-24h干燥处理。综上所述，采用现有缓释材料进行挤出3D打印时，加入溶剂量小，材料的流动性差，无法顺利挤出；加入溶剂量大，材料挤出顺利，但无法快速沉积，且打印体强度差。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题的不足，提供一种新的挤出3D打印包衣型缓释制剂及其制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种挤出3D打印包衣型缓释制剂，由内芯和包衣两部分组成，其中，所述内芯的模型为：直径5-11mm，高2-7mm的圆柱；内芯的组分以重量份计包括：30份明胶、6份甘油、64份水和11-68份药物；所述包衣的模型为：壁厚1-3mm，底厚1-3mm，顶厚1-3mm；包衣的组分以重量份计包括：30份明胶、6份甘油、64份水和18-43份HPMC。
优选的，所述内芯的模型为：直径8.8mm，高4.5mm的圆柱；所述包衣的模型为：壁厚1.6mm，底厚2.0mm，顶厚2.0mm。
优选的，所述内芯组分中的药物为双氯芬酸钠、氨茶碱、酒石酸美托洛尔或乙酰水杨酸；更优选的，药物的用量为43份的双氯芬酸钠、68份的氨茶碱、40份的酒石酸美托洛尔或11份的乙酰水杨酸。
优选的，所述包衣组分中的HPMC为HPMC K4M，用量为33份。
本发明同时提供一种挤出3D打印包衣型缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将上述包衣的组分加入挤出3D打印机的料筒中，层层打印包衣的底和侧壁；
(2)将内芯的组分加入挤出3D打印机的料筒中，快速挤入至内芯位置；
(3)用包衣的组分，挤出打印包衣的顶层；
其中，挤出打印包衣的工艺参数为：挤出口直径0.6-1.0mm，层高0.3-0.69mm，挤出温度37.5-50℃，打印速度5-15mm/s；挤出内芯组分的工艺参数为：挤出温度45-50℃。
优选的，所述挤出打印包衣的工艺参数为：挤出口直径0.8mm，层高0.5mm，挤出温度45℃，打印速度5mm/s；挤出打印包衣的层数为：底4层，侧壁9层(2圈)，顶4层。
优选的，所述挤出内芯组分的工艺参数为：挤出温度47.5℃，装填体积为0.2-0.3mL。
优选的，所述加入料筒的组分是先按重量份配比称取明胶、甘油和水后置于55℃水浴中充分混合溶胀后，加入药物或HPMC混匀制得。
本发明与现有技术相比，其有益效果主要体现在：
本发明公开了一种挤出3D打印包衣型缓释制剂的三维结构、组成和制备方法，打印性好，24h缓释理想。具体的优点如下：
1、包衣型缓释制剂的三维结构设计合理。其中，内芯填充含药速释成份，具有高载药量；包衣由缓释包衣材料组成，可防止前期药物突释，实现24h缓释效果。微调三维结构的大小和颜色，可实现个性化用药。
2、包衣型缓释制剂的组成成份，配制方便，挤出打印性好。以明胶:甘油:水(30:6:64)为基质，在基质中加入药物即为内芯配方，在基质中加入HPMC即为包衣配方。因此，材料配制方便，适合小规模制备的个性化制剂。内芯和包衣两种组成成份均在特定挤出温度(45-50℃和37.5-50℃)下，粘度大大减小，顺利挤出；在室温(25℃)下，快速固化，防止变形。因此，所打印的制剂形态良好、不塌陷不变形，包衣层结构完整、层间粘结性好，可稳定和有效的对药物进行缓释；所打印的制剂强度和弹性适宜，直接使用或干燥后使用，外观和缓释性无明显变化，贮运过程稳定。
3、包衣型缓释制剂的制备方法简单稳定易调。包衣采用挤出3D打印，有较宽的打印温度和打印速度区间，生产稳定高效；室温下可快速沉积，打印设备简单，打印样品可直接使用，无需低温贮运；可进一步微调模型的三维大小和包衣厚度，调节缓释行为。内芯采用直接填充，简单高效；挤出温度为45-50℃，有利于不耐热药物的稳定性；可在内芯中装填不同种类和用量的药物，进行个性化治疗。
附图说明
图1是包衣型缓释制剂的三维结构设计；
图2是不同模型的双氯芬酸钠缓释制剂：模型(①内芯，②包衣)、打印体和体外释药曲线；
图3是不同HPMC用量对外观和体外释放曲线的影响；
图4是不同三维大小模型对打印外观和体外释药曲线的影响。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
实施例1：双氯芬酸钠缓释制剂的制备和评价
称取4.5g明胶，0.9g甘油和9.6g水，置于55℃水浴中充分混合溶胀。加入6.4g双氯芬酸钠混合均匀，制备内芯材料。称取4.5g明胶，0.9g甘油和9.6g水，置于55℃水浴中充分混合溶胀。加入5g HPMC K4M混合均匀，制备包衣材料。将上述材料加入挤出打印机的料筒内。
建立圆柱形包衣型缓释制剂模型，内芯直径8.8mm，高4.5mm，包衣壁厚1.6mm，底厚2.0mm，顶厚2.0mm。包衣打印参数为：挤出口直径0.8mm，层高0.5mm，挤出温度45℃，打印速度5mm/s，沉积温度25℃。挤出打印模型中包衣的底4层，侧壁9层(2圈，壁厚1.6mm)。内芯挤出参数为：挤出温度47.5℃，装填体积0.27mL。将内芯材料快速挤出至模型中内芯。继续使用包衣材料挤出打印模型中包衣的顶4层。同理建立五星形和心形两种形状的包衣型缓释制剂模型(如图2)。
采用转篮法评价包衣型缓释制剂的体外释药行为：打印体40℃干燥12h后，以200mL纯化水为释放介质，转速75rpm，温度37℃，定点取样10mL并补液。取样过0.45um滤膜，于276nm处测定吸光度，代入标曲，计算累计释放率Q。
结果由图2所示：三种模型均能打印包衣型缓释制剂，外观良好，包衣完整，双氯芬酸钠体外24h缓释。模型形态对缓释行为略有影响，可根据临床使用要求制备不同形状和颜色的个性化口服缓释制剂。考虑到制备和使用方便，优选模型为圆柱形。
实施例2：不同药物包衣型缓释片的制备和评价
称取3g明胶，0.6g甘油和6.4g水，置于55℃水浴中充分混合溶胀。加入不同药物如6.8g氨茶碱、4g酒石酸美托洛尔或1.1g乙酰水杨酸分别混合均匀，制备内芯材料。称取3g明胶，0.6g甘油和6.4g水，置于55℃水浴中充分混合溶胀。加入3.4g HPMC混合均匀，制备包衣材料。将上述材料加入挤出打印机的料筒内。
建立圆柱形包衣型缓释制剂模型，内芯直径7.5mm，高4.5mm，包衣壁厚1.8mm，底厚1.8mm，顶厚1.8mm。包衣打印参数为：挤出口直径0.6mm，层高0.3mm，挤出温度45℃，打印速度10mm/s，沉积温度25℃。挤出打印模型中包衣的底6层，侧壁15层(3圈)。内芯挤出参数为：挤出温度47.5℃。将内芯材料快速挤出至模型中内芯。继续使用包衣材料挤出打印模型中包衣的顶6层。
结果表明：内芯中加入不同药物的包衣型缓释制剂均外观良好，包衣完整，药物缓释达24h。
对比实验1：材料的筛选优化
称取3g明胶，0.6g甘油混合，分别加入26.4g,11.4g,6.4g和3.9g水，置于55℃水浴中充分混合溶胀，制备明胶含量分别为10％、20％、30％和40％的打印基质。将上述打印基质加入挤出打印机的料筒内，挤出口直径0.8mm，在不同的挤出温度下挤出材料。记录稳定挤出均匀细丝的最低温度和最高温度，计算可挤出温度范围。结果如表1：明胶浓度低时，可挤出温度低，可减少水分在制备过程中挥发，并有利于温敏药物的稳定性。明胶浓度高时，可挤出温度范围宽，有利于打印过程平稳，防止挤出口堵塞。综合考虑，优选30％明胶基质(明胶:甘油:水＝30:6:64)为挤出打印基质。
表1不同明胶浓度对挤出性的影响
明胶浓度 最低挤出温度 最高挤出温度 可挤出温度范围
10％ 25℃ 26℃ 1℃
20％ 29℃ 31℃ 2℃
30％ 33℃ 36℃ 3℃
40％ 36℃ 41℃ 5℃
称取3g明胶，0.6g甘油和6.4g水，置于55℃水浴中充分混合溶胀。分别加入3.4gEC、RL、HPMC E15或HPMC K4M混合均匀，制备包衣材料，评价缓释聚合物种类对包衣材料混合性和溶蚀性的影响。结果如表2所示，优选HPMC K4M加入基质制备为包衣材料，制备24h包衣型缓释制剂。
表2不同缓释聚合物对混合性及缓释性的影响
Figure BDA0002419889420000051
Figure BDA0002419889420000061
称取3g明胶，0.6g甘油和6.4g水，置于55℃水浴中充分混合溶胀。分别加入1.8g,2.5g,3.4g和4.3g HPMC K4M混合，制备不同HPMC浓度(15％、20％、25％和30％)的包衣材料。采用“实施例1”中方法打印缓释片和评价体外释药行为。结果如图3所示，HPMC用量影响缓释效果，当HPMC K4M的用量为25％-30％时，可实现24h缓释。考虑到30％HPMC的挤出温度高于25％HPMC，优选HPMC K4M用量为25％。
对比实验2：三维结构的筛选优化
采用“实施例1”方法制备材料和打印，其中模型总直径12mm,总高8.6mm。研究不同层高(0.3、0.4、0.5、0.6和0.69mm)对包衣打印质量和效率的影响，测定包衣壁厚膨胀率(实际厚度与设计厚度的比值)、质量、打印时间。结果如表3：当层高为0.4-0.6mm时，层间结构均匀完整，打印外观较好。随层高增加，侧壁膨胀率和包衣质量略有下降，打印时间明显缩短。综合考虑打印质量和效率，优选层高0.5mm。
表3层高对包衣打印质量和效率的影响
Figure BDA0002419889420000062
采用“实施例1”中方法制备不同大小的缓释制剂，层高0.5mm，挤出口直径0.8mm，并进行评价。三维大小和打印参数见表4。结果如图4：不同大小的模型均具有良好的外观，干燥处理不影响包衣完整性。内芯体积越大，载药量越大。包衣越厚，药物释放越慢。模型M1包衣厚度小，药物释放快，5h释放完全。模型M2包衣厚度适宜，药物24h缓释。模型M3和M4包衣厚度过大，药物释放过慢，12小时释药约22.9％和12.9％。因此，优选M2模型的三维大小。
表4不同大小缓释制剂的制备和评价
Figure BDA0002419889420000071
对比实验3：制备方法的筛选优化
采用“实施例1”方法制备内芯和包衣材料，将沉积温度设置为25℃，研究挤出温度的影响。结果如表5：内芯材料在45℃以下无法挤出或挤出不畅；在47.5℃挤出顺利，沉积迅速；在50℃挤出顺利，但沉积变形。包衣材料在42.5℃以下挤出不畅；在45-47.5℃挤出顺利，沉积迅速；在50℃挤出顺利，但沉积变形。综合考虑打印质量和稳定性，内芯材料的挤出温度优选47.5℃，包衣材料的挤出温度优选45℃。
表5挤出温度对内芯和包衣材料打印性的影响
挤出温度 内芯材料 包衣材料
40℃ 无法挤出 挤出不畅
42.5℃ 无法挤出 挤出不畅
45℃ 挤出不畅 挤出顺利，打印性好
47.5℃ 挤出顺利，打印性好 挤出顺利，打印性好
50℃ 挤出顺利，沉积变形 挤出顺利，沉积变形
以上所述的实施例只是本发明的较佳方案以及对本发明的进一步详细说明，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (9)

1.一种挤出3D打印包衣型缓释制剂，由内芯和包衣两部分组成，其特征在于，
所述内芯的模型为：直径5-11mm，高2-7mm的圆柱；
所述内芯的组分以重量份计包括：30份明胶、6份甘油、64份水和11-68份药物；
所述包衣的模型为：壁厚1-3mm，底厚1-3mm，顶厚1-3mm；
所述包衣的组分以重量份计包括：30份明胶、6份甘油、64份水和18-43份羟丙基甲基纤维素HPMC。
2.根据权利要求1所述挤出3D打印包衣型缓释制剂，其特征在于，所述内芯的模型为：直径8.8mm，高4.5mm的圆柱；所述包衣的模型为：壁厚1.6mm，底厚2.0mm，顶厚2.0mm。
3.根据权利要求1所述挤出3D打印包衣型缓释制剂，其特征在于，所述内芯组分中的药物为双氯芬酸钠、氨茶碱、酒石酸美托洛尔或乙酰水杨酸。
4.根据权利要求1或3所述挤出3D打印包衣型缓释制剂，其特征在于，所述内芯组分中的药物为43份的双氯芬酸钠、68份的氨茶碱、40份的酒石酸美托洛尔或11份的乙酰水杨酸。
5.根据权利要求1所述挤出3D打印包衣型缓释制剂，其特征在于，所述包衣组分中的羟丙基甲基纤维素HPMC为HPMC K4M，用量为33份。
6.一种根据权利要求1所述挤出3D打印包衣型缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将包衣的组分加入挤出3D打印机的料筒中，层层打印包衣的底和侧壁；
(2)将内芯的组分加入挤出3D打印机的料筒中，快速挤入至内芯位置；
(3)用包衣的组分，挤出打印包衣的顶层；
其中，挤出打印包衣的工艺参数为：挤出口直径0.6-1.0mm，层高0.3-0.69mm，挤出温度37.5-50℃，打印速度5-15mm/s；挤出内芯组分的工艺参数为：挤出温度45-50℃。
7.根据权利要求6所述挤出3D打印包衣型缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述挤出打印包衣的工艺参数为：挤出口直径0.8mm，层高0.5mm，挤出温度45℃，打印速度5mm/s；挤出打印包衣的层数为：底4层，侧壁9层、2圈，顶4层。
8.根据权利要求6或7所述挤出3D打印包衣型缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述挤出内芯组分的工艺参数为：挤出温度47.5℃，装填体积为0.2-0.3mL。
9.根据权利要求6所述挤出3D打印包衣型缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述加入料筒的组分是先按重量份配比称取明胶、甘油和水后置于55℃水浴中充分混合溶胀后，加入药物或羟丙基甲基纤维素混匀制得。
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