CN115212179B

CN115212179B - 一种3d打印凝胶基质及其制备方法和其应用

Info

Publication number: CN115212179B
Application number: CN202210406091.3A
Authority: CN
Inventors: 郑爱萍; 韩晓璐; 王增明; 王珊珊; 张慧; 高翔; 洪晓轩; 李聪慧; 朱春晓; 梁恩
Original assignee: Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Current assignee: Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Priority date: 2021-01-15
Filing date: 2022-04-18
Publication date: 2023-12-01
Anticipated expiration: 2042-04-18
Also published as: CN115212179A; CN115414332B; CN115414332A; CN113599362A

Abstract

本发明涉及一种3D打印凝胶基质，所述凝胶基质包括0.1‑15(w/w)药物活性成分、1‑20％(w/w)的凝胶剂、1‑40％(w/w)的填充剂、5‑30％(w/w)的保湿剂、0‑15％(w/w)的增稠剂、0‑10％(w/w)的矫味剂、25‑75％(w/w)溶剂。本发明的3D打印凝胶基质弹性、强度、粘附性、咀嚼性更好，用于制备可咀嚼制剂，保障了患儿用药的有效性和安全性，同时提高了口感，为儿童疾患治疗提供更多选择。

Description

一种3D打印凝胶基质及其制备方法和其应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种3D打印凝胶基质及其制备方法和其应用。

背景技术

3D打印技术(3D printing，3DP)为增材制造和快速成型技术，通过计算机辅助设计(Computer Aided Design，CAD)三维模型，再将其转换为.STL文件。切片软件将.STL文件转换为G代码，控制3D打印机层层叠加用于制备大小、形状、结构和剂量等自由变化的药物。

3D打印技术可分为7大类，其中材料挤出成型技术、粘合剂喷射成型技术、材料喷射成型技术、粉末床熔融成型技术、光聚合固化技术已被尝试用于制药领域。半固体挤出(SSE)3D打印技术利用常温或者加热下可流动的半固体材料，通过精密的挤出机构，以及对材料温度和压力的准确控制，将含药半固体以高精度挤出，层层打印成型，制备成预先设计的三维结构药物制剂；整个工艺过程无需制备线材，无中间产品暴露等问题。但可应用于3D打印负载药物的基质材料依然短缺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3D打印凝胶基质，所述凝胶基质包括0.1-15(w/w)药物活性成分、1-20％(w/w)的凝胶剂、1-40％(w/w)的填充剂、5-30％(w/w)的保湿剂、0-15％(w/w)的增稠剂、0-10％(w/w)的矫味剂、25-75％(w/w)溶剂。

本发明的优选技术方案中，所述组合物中药物活性成分含量为0.3-10％，优选为0.5-5％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分为儿童多发性疾病用药。

本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分选自托吡酯、氯硝西泮、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、左乙拉西坦、卡马西平、苯妥英、硫必利、硝西泮、苯海索、苯巴比妥、溴吡斯的明、阿魏酸哌嗪、辅酶Q10、硝苯地平、福辛普利、卡托普利、氯沙坦、美托洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮、双环醇、熊去氧胆酸、葡醛内酯、奥美拉唑、颠茄、氢氯噻嗪、螺内酯、呋塞米、双嘧达莫、华法林、利可君、二甲双胍、左甲状腺素、去氨加压素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙、氢化可的松、复方磺胺甲噁唑、氟康唑、伏立康唑、阿莫西林、克拉霉素、阿奇霉素、头孢羟氨苄、利奈唑胺、阿莫西林、克拉维酸钾、异烟肼、利福平、阿昔洛韦、奥司他韦、小檗碱、甲硝唑、羟氯喹、阿司匹林、双氯芬酸、塞来昔布、西替利嗪、氯苯那敏、西罗莫司、他克莫司、吗替麦考酚酯中的任一种或其组合或其药学上可接受的盐。

本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述凝胶剂选自明胶、卡拉胶、果胶、琼脂、瓜尔胶、阿拉伯胶、魔芋胶、黄原胶、海藻酸钠中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中凝胶剂的含量为5-18％(w/w)，优选为10-15％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自水、麦芽糖浆、果葡糖浆的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中溶剂的含量为30-70％(w/w)，优选为35-65％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中填充剂的含量为5-35％(w/w)，优选为10-30％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述保湿剂选自甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、氨基酸、透明质酸、聚谷氨酸、聚乙二醇中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中保湿剂的含量为10-25％(w/w)，优选为15-20％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自柠檬酸、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、橙子香精、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精、樱桃香精、柠檬酸、Γ-氨基丁酸中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中矫味剂的含量为0.05-5％(w/w)，优选为0.1-2％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自羧甲基淀粉钠、糊精、麦芽糊精、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中增稠剂的含量为1-10％(w/w)，优选为5-8％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述基质中还可任选地加入调色剂、防腐剂、pH调节剂。

本发明的优选技术方案中，所述调色剂选自柠檬黄、胭脂红、赤藓红、甜菜红、苋菜红、靛蓝、姜黄素、胡萝卜素、日落黄、复合黑、荧光果绿中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中调色剂含量为0.001％-1％(w/w)，优选为0.003％-0.5％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自羟苯甲酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金类中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中防腐剂含量为0.01％-1％(w/w)，优选为0.02％-0.5％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸、醋酸钠、酒石酸、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾、苹果酸、苹果酸钠中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述基质中pH调节剂含量为0.01％-1％(w/w)，优选为0.02％-0.5％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述基质包括0.1-15％(w/w)的药物活性成分、1-20％(w/w)的凝胶剂，25-75％(w/w)的溶剂，1-40％(w/w)的填充剂，5-30％(w/w)的保湿剂，0-10％(w/w)的矫味剂，0-15％(w/w)的增稠剂。

本发明的优选技术方案中，所述基质包括0.3-10％(w/w)的药物活性成分、5-18％(w/w)的凝胶剂，30-70％(w/w)的溶剂，5-35％(w/w)的填充剂，10-25％(w/w)的保湿剂，0.05-5％(w/w)的矫味剂，1-10％(w/w)的增稠剂。

本发明的优选技术方案中，所述基质包括0.5-5％(w/w)的药物活性成分、10-15％(w/w)的凝胶剂，35-65％(w/w)的溶剂，10-30％(w/w)的填充剂，15-20％(w/w)的保湿剂，0.1-2％(w/w)的矫味剂，5-8％(w/w)的增稠剂。

本发明的优选技术方案中，所述基质由0.1-1％(w/w)的普萘洛尔、10-20％(w/w)的明胶，0.1-1％(w/w)的卡拉胶，35-45％(w/w)的水，0.01-0.1％(w/w)的三氯蔗糖，0.1-1％(w/w)的橙味香精,1-10％(w/w)的羧甲基淀粉钠，20-30％(w/w)的麦芽糖醇，0.1-1％(w/w)的柠檬酸，10-20％(w/w)的甘油、0.001-0.01％(w/w)的色素和0.1％-1％(w/w)的Γ-氨基丁酸组成。

本发明的优选技术方案中，所述基质由0.1-1％(w/w)的普萘洛尔、10-20％(w/w)的明胶，0.1-1％(w/w)的卡拉胶，35-45％(w/w)的水，0.1-1％(w/w)的橙味香精,1-10％(w/w)的羧甲基淀粉钠，15-30％(w/w)的葡萄糖，0.1-1％(w/w)的柠檬酸，10-30％(w/w)的甘油，0.001-0.01％(w/w)的色素组成。

本发明的优选技术方案中，所述基质由0.5-5％(w/w)的美托洛尔、5-20％(w/w)的明胶，10-30％(w/w)的水，30-50％(w/w)的果葡糖浆，10-20％(w/w)的微晶纤维素，10-30％(w/w)的甘油，0.001-0.01％(w/w)的色素组成。

本发明的优选技术方案中，所述基质由1-5％(w/w)的索他洛尔、5-20％(w/w)的明胶，0.5-10％(w/w)的果胶，30-50％(w/w)的水，1-10％(w/w)的乳糖，10-30％(w/w)的果糖，10-30％(w/w)的甘油，0.001-0.01％(w/w)的色素组成。

本发明的另一目的在于提供一种3D打印凝胶基质的制备方法，所述凝胶基质包括0.1-15(w/w)药物活性成分、1-20％(w/w)的凝胶剂、1-40％(w/w)的填充剂、5-30％(w/w)的保湿剂、0-15％(w/w)的增稠剂、0-10％(w/w)的矫味剂、25-75％(w/w)溶剂，所述凝胶基质的制备方法包括下述步骤：

1)将所需量的凝胶剂加入溶剂中，20-45℃下静置溶胀20-60min后，加入搅拌机中，抽真空搅拌分散混合1-20min后静置，再加入保湿剂继续抽真空搅拌分散混合1-20min后静置，得溶液一；

2)将其余各组分混合后，加入到溶液一中，50-110℃下搅拌混合，即得。

本发明的优选技术方案中，步骤1)中的抽真空时间为10-50s，优选为30-40s。

本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述搅拌在行星混合机或立式捏合机中进行。

本发明的优选技术方案中，步骤1)中，所述搅拌速度为10-100rpm，优选为30-50rpm。

本发明的优选技术方案中，步骤1)中，所述分散速度为150-350rpm，优选为200-280rpm。

本发明的优选技术方案中，步骤1)中，所述搅拌分散混合时间为1-10min，优选为2-5min。

本发明的优选技术方案中，步骤1)中，所述静置时间为1-20min，优选为10-15min。

本发明的优选技术方案中，步骤2)中，所述搅拌混合包括预混合、一次抽真空搅拌混合、二次抽真空搅拌混合。

本发明的优选技术方案中，所述预混合为搅拌速度30-50rpm、分散速度200-280rpm，搅拌混合1-10min。

本发明的优选技术方案中，所述一次抽真空搅拌混合为在搅拌速度60-100rpm、分散速度500-600rpm，边抽真空边搅拌混合1-5min，优选2-4min。

本发明的优选技术方案中，所述二次抽真空搅拌混合为在搅拌速度60-100rpm、分散速度2000-3000rpm，边抽真空边搅拌混合1-5min，优选2-4min。

本发明的优技术方案中，所述抽真空搅拌混合为先停止搅拌再停止抽真空。

本发明的另一目的在于提供一种3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)将3D打印凝胶基质填装至打印机中，打印温度下保温30min以上；

(2)通过3D打印软件控制打印机料筒螺杆向下挤压注射器内的凝胶基质；

(3)挤压后，凝胶基质沉积在3D打印平台上；

(4)3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，逐层挤出凝胶基质，在3D打印平台上形成相应的图案。

本发明的优选技术方案中，步骤(1)中，保温温度为30-60℃，优选为40-50℃。

本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，打印温度为30-100℃，优选为30-80℃，更优选为40-50℃。

本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，打印喷头运行速率为5-40mm/s，优选为10-35mm/s，更优选为20-30mm/s。

本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，打印喷头直径为0.2-1.0mm，优选为0.3-0.8mm，更优选为0.4-0.6mm。

本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，填充方式选自网格填充、同心圆填充、蜂窝状填充的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，制剂的填充率为10-100％，优选为20-80％，更优选30-60％。

本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，打印层高为0.1-1.2mm，优选为0.2-0.8mm，更优选为0.3-0.6mm。

本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，外壳填充层数为1-8层，优选为2-5层，更优选为2-3层。

本发明的优技术方案中，步骤(5)中，包装选自聚乙烯药瓶、医院纸袋、铝箔袋中的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述制剂的形状选自圆形、环形、方形、菱形、豌豆形、胶囊形、云朵形、花瓣形、心形、小熊形的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述制剂为可咀嚼药物组合物。

本发明的另一目的在于提供本发明所述的3D打印制剂的制备方法制备得到的3D打印制剂。

本发明的另一目的在于提供3D打印制剂用于制备治疗心脑血管疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、运动系统疾病、感染、泌尿系统疾病、需激素治疗疾病的任一种或其并发症的药物中的应用。

本发明的优选技术方案中，所述心脑血管疾病选自心脏病、高血压、冠心病、慢性稳定性心绞痛、变异型心绞痛、抗血栓、抗出血的任一种或其组合或其并发症。

本发明的优选技术方案中，所述神经系统疾病选自癫痫、精神抑制、精神兴奋、帕金森的任一种或其组合或其并发症。

本发明的优选技术方案中，所述消化系统疾病选自消化性溃疡、胃食管反流病、功能性胃肠道疾病、肝胆疾病、糖尿病、酶相关疾病、维生素缺乏相关疾病的任一种或其组合或其并发症。

本发明的优选技术方案中，所述治疗患者选自幼儿患者、儿童患者、成年患者、老年患者、重病患者的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述患者为需要精确调整剂量患者、吞咽困难患者中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述制剂中还包括第二治疗药物。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、本发明的3D打印凝胶基质弹性、强度、粘附性、咀嚼性更好，用于制备可咀嚼药物组合物，保障了患儿用药的有效性和安全性，同时提高了口感，为儿童疾患治疗提供更多选择。

2、本发明使用3D打印凝胶基质制备得到3D打印制剂，剂量准确，保障患者用药安全，避免了固体制剂手工分剂量不准确问题，以及液体口服制剂不稳定性、分散不均匀而出现剂量不准确等问题。打印制剂过程中，可根据患者治疗需求灵活调整内部填充率和片重。

3、本发明使用3D打印凝胶基质制备得到的3D打印制剂，具有足够的机械强度且释放优异、适口性好且造型丰富，安全可靠，稳定性好，随用随取、保障临床用药安全等优点，适合咀嚼且不伤害牙齿，并为儿童患者提供丰富的外形、颜色及口味，显著增加了儿童服药顺应性，并显著减少了制剂在储存及运输过程中表面粉体掉落而导致的用药剂量差异，为临床儿童治疗提供了技术保障。

4、本发明选择的材料仅需常温或者低温短期加热即可，无需高温熔融，利于保障药物活性成分和药学上可接受载体的稳定性，适用性广泛，可打印出结构复杂、机械强度高的制剂。

附图说明

图1实施例制备得到的3D打印制剂图片：(a)实施例5、(b)实施例7、(c)实施例8。

图2实施例1-4制备得到的3D打印凝胶基质的温度与黏度的关系。

图3实施例1-4制备得到的3D打印凝胶基质的粘附性。

图4实施例1-4制备得到的3D打印凝胶基质的弹性。

图5实施例1-4制备得到的3D打印凝胶基质的咀嚼性。

图6实施例1-4制备得到的3D打印凝胶基质的内聚性。

图7实施例5-8制备得到的3D打印制剂的30分钟溶出度数据。

图8实施例5-8制备得到的3D打印制剂的口感试验结果。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1本发明3D打印凝胶基质的制备

本发明3D打印凝胶基质的处方为：

本发明3D打印凝胶基质的制备方法为：

(1)将明胶置于烧杯中，加入水，室温下使明胶溶胀40min。将行星搅拌机提前设置65℃预热，将溶胀好的明胶加入行星搅拌机中，容器密封好后，进行抽真空40s。停止抽真空后，开搅拌速度30rpm，分散速度280pm，搅拌混合2min后，停止，静置10min。加入甘油，抽真空40s，开搅拌速度30rpm，分散速度280rpm，搅拌混合2min后，停止，再次静置10min，得到透明微黄色的明胶溶液。

(2)将行星搅拌机的温度设置为100℃，将麦芽糖醇粉碎并过100目筛，与其他粉体组分混合后，加入到步骤(1)制备得到的明胶溶液中，开搅拌速度30rpm、分散速度280rpm，搅拌3min后，加大搅拌速度至60rpm、分散速度560rpm，混合8min，于第4.5min时抽真空1.5min；混合8min后，以搅拌速度60rpm、分散速度2000rpm边抽真空边搅拌2min，即得凝胶基质。

实施例2本发明3D打印凝胶基质的制备

本发明3D打印凝胶基质的处方为：

本发明3D打印凝胶基质的制备方法为：

(1)将明胶置于烧杯中，加入水，室温下使明胶溶胀40min。将行星搅拌机提前设置65℃预热，将溶胀好的明胶加入行星搅拌机中，容器密封好后，进行抽真空40s。停止抽真空后，开搅拌速度30rpm，分散速度280pm，搅拌混合2min后，停止，静置10min后，加入甘油，抽真空40s，开搅拌速度30rpm，分散速度280rpm，搅拌混合2min后，停止，再次静置10min，得到透明微黄色的明胶溶液。

(2)将行星搅拌机的温度设置为100℃，剩余组分加入到步骤(1)制备得到的明胶溶液中，开搅拌速度30rpm、分散速度280rpm，搅拌3min使材料预混合均匀；预混合3min后，抽1.5min真空去除空气，同时加大搅拌速度60rpm、分散速度560rpm混合8min，于第4.5min时再次抽真空1.5min；混合8min后，以搅拌速度60rpm、分散速度2000rpm边抽真空边搅拌2min，即得凝胶基质。

实施例3本发明3D打印凝胶基质的制备

本发明3D打印凝胶基质的处方为：

本发明3D打印凝胶基质的制备方法为：

(1)将明胶置于烧杯中，加入水，室温下使明胶溶胀30min。将行星搅拌机提前设置60℃预热，将溶胀好的明胶加入行星搅拌机中，容器密封好后，进行抽真空40s。停止抽真空后，开搅拌速度30rpm，分散速度280pm，搅拌混合5min后，停止，静置10min后，加入甘油和果葡糖浆，抽真空40s，开搅拌速度30rpm，分散速度280rpm，混合5min后，停止搅，再次静置10min，得到透明微黄色的混合溶液。

(2)将行星搅拌机的温度设置为60℃，将剩余组分加入到步骤(1)制备得到的混合溶液中，开搅拌速度30rpm、分散速度280rpm，搅拌3min预混合后，抽1.5min真空去除空气，同时加大搅拌速度60rpm、分散速度560rpm混合8min，以搅拌速度60rpm、分散速度2000rpm边抽真空边搅拌2min，即得凝胶基质。

实施例4本发明3D打印凝胶基质的制备

本发明3D打印凝胶基质的处方为：

本发明3D打印凝胶基质的制备方法为：

(2)将行星搅拌机的温度设置为85℃，剩余组分加入到步骤(1)制备得到的明胶溶液中，开搅拌速度40rpm、分散速度300rpm，搅拌3min使材料预混合均匀；预混合3min后，抽1.5min真空去除空气，同时加大搅拌速度60rpm、分散速度600rpm混合8min，于第5min时再次抽真空1min；混合8min后，以搅拌速度60rpm、分散速度2000rpm边抽真空边搅拌2min，即得凝胶基质。

实施例5本发明3D打印制剂的制备

(1)打印前准备：

将行星搅拌机的温度设置为110℃，对出料口进行抽真空，将实施例1制备得到的载药凝胶基质灌装至注射器内备用。将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为35℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。

(3)打印

将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：

打印温度：34-44℃

打印喷头直径：0.6mm(5.0mg规格)

内部填充：网格填充，90°

填充率：50％

外壳填充数：2层

打印层高：0.55mm

打印数量：21片

打印头运行速率：20-30mm/s

3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的凝胶基质，凝胶基质受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出凝胶基质在3D打印平台上形成相应的制剂。详见图1(a)。

实施例6本发明3D打印制剂的制备

(1)打印前准备：将行星搅拌机的温度设置为110℃，对出料口进行抽真空，将实施例2制备得到的载药凝胶基质灌装至注射器内备用。将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为35℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。

(3)打印

打印温度：34-44℃

打印喷头直径：0.6mm(5.0mg规格)

内部填充：网格填充，90°

填充率：50％

外壳填充数：2层

打印层高：0.55mm

打印数量：21片

打印头运行速率：20-30mm/s

3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的凝胶基质，凝胶基质受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出凝胶基质在3D打印平台上形成相应的制剂。

实施例7本发明3D打印制剂的制备

(1)打印前准备：将行星搅拌机的温度设置为70℃，对出料口进行抽真空，将实施例3制备得到的载药凝胶基质灌装至注射器内备用。将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为35℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。

(3)打印

打印温度：34-44℃

打印喷头直径：0.6mm(10.0mg规格)

内部填充：网格填充，90°

填充率：50％

外壳填充数：2层

打印层高：0.55mm

打印数量：21片

打印头运行速率：20-30mm/s

3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的凝胶基质，凝胶基质受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出凝胶基质在3D打印平台上形成相应的制剂。详见图1(b)。

实施例8本发明3D打印制剂的制备

(1)打印前准备：将行星搅拌机的温度设置为90℃，对出料口进行抽真空，将实施例4制备得到的载药凝胶基质灌装至注射器内备用。将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为35℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。

(3)打印

打印温度：34-44℃

打印喷头直径：0.6mm(5.0mg规格)

内部填充：网格填充，90°

填充率：50％

外壳填充数：2层

打印层高：0.55mm

打印数量：21片

打印头运行速率：20-30mm/s

3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的凝胶基质，凝胶基质受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出凝胶基质在3D打印平台上形成相应的制剂。详见图1(c)。

试验例1实施例1-4制备得到的3D打印凝胶基质的流变性能研究

1)流动扫描测试过程：

将实施例1-4制备得到的3D打印凝胶基质切成薄片，使用直径为40mm，间隙为1mm的铝制平行板夹具，在60℃条件下加载样品以赋予凝胶基质流动性，夹具上添加少量水以维持水分平衡，防止水分损失。选择在各自的打印温度下测定样品的流变学性质，选择以下程序检测样品的应力或黏度随剪切速率变化的对数曲线，目的是检测样品的剪切变稀性质。流动扫描试验测试程序：

表1

2)剪切恢复试验测试过程：

将凝胶基质切成薄片，使用直径为40mm，间隙为1mm的铝制平行板夹具，在60℃条件下加载样品以赋予凝胶基质流动性，夹具上添加少量水以维持水分平衡，防止水分损失。选择在各自的打印温度下测定样品的流变学性质。选择以下程序检测样品在经历高剪切后的能够恢复的稳态黏度，目的是检测样品的剪切回复率。剪切恢复试验测试程序：

表2

3)黏度-温度曲线测试程序：

将凝胶基质切成薄片，使用直径为40mm，间隙为1mm的铝制平行板夹具，在60℃条件下加载样品以赋予凝胶基质流动性，夹具上添加少量水以维持水分平衡，防止水分损失。将温度降到25℃，选择Oscillation Temperture Ramp程序，从25℃到80℃升温，频率为1Hz，应变为0.1％，升温速率为5℃/min，记录温度与黏度的变化关系，用于确定基于挤出阶段凝胶基质的温度与黏度的关系。结果见图2。

试验例2实施例5-8制备得到的3D打印制剂的咀嚼性能研究

使用质构仪对打印的实施例5-8的3D打印制剂测试咀嚼性能，使用20kg的传感器和模拟人的牙齿咀嚼过程的钳口探头TA/VB。测试方法如下：将3D打印制剂放置在质构仪检测平台上，设置以下参数，使用全质构(TPA)模式，下压位移为2mm，测试前速率、测试速率、测试后速率为1mm/s，触发力为10gf。记录粘附性、弹性、咀嚼性以及内聚性，结果见图3-6。

试验例3实施例5-8制备得到的3D打印制剂的溶出度研究

采用中国药典(2020版)中记载的普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔的溶出方法，对实施例5-8制备得到的3D打印制剂进行30min溶出试验，结果见图7。

试验例4口感实验

选择10名志愿者参加测评，志愿者身体健康，无吸烟、酗酒等不良嗜好。在室温下对制备得到的实施例5-8的3D打印制剂及原料进行品评。每次样品测评后用温水漱口。样品评价按0-5分六个等级评定(5分：酸甜可口，无苦涩味，香味协调；4分：口感较好，无苦涩味，香味稍淡；3分：口感适中，略有苦涩味，香味淡；2分：口感一般，略有苦涩味，香味淡；1分：口感差，有苦涩味，无香味；0分：苦涩感明显，难以下咽，无香味)。结果见图8。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims

1.一种3D打印凝胶基质，其特征在于，所述基质由0.1-1%（w/w）的普萘洛尔、10-20%（w/w）的明胶，0.1-1%（w/w）的卡拉胶，35-45%(w/w)的水，0.01-0.1%(w/w)的三氯蔗糖，0.1-1%（w/w）的橙味香精,1-10%(w/w)的羧甲基淀粉钠，20-30%（w/w）的麦芽糖醇，0.1-1%（w/w）的柠檬酸，10-20%(w/w) 的甘油、0.001-0.01%（w/w）的色素和0.1%-1%(w/w) 的Γ-氨基丁酸组成。

2.一种3D打印凝胶基质，其特征在于，所述基质由0.1-1%（w/w）的普萘洛尔、10-20%（w/w）的明胶，0.1-1%（w/w）的卡拉胶，35-45%(w/w)的水，0.1-1%（w/w）的橙味香精,1-10%(w/w)的羧甲基淀粉钠，15-30%（w/w）的葡萄糖，0.1-1%（w/w）的柠檬酸，10-30%(w/w) 的甘油、0.001-0.01%（w/w）的色素组成。

3.一种3D打印凝胶基质，其特征在于，所述基质由0.5-5%（w/w）的美托洛尔、5-20%（w/w）的明胶，10-30%(w/w)的水，30-50%（w/w）的果葡糖浆，10-20%（w/w）的微晶纤维素，10-30%(w/w) 的甘油，0.001-0.01%（w/w）的色素组成。

4.一种3D打印凝胶基质，所述基质由1-5%（w/w）的索他洛尔、5-20%（w/w）的明胶，0.5-10%（w/w）的果胶，30-50%(w/w)的水，1-10%（w/w）的乳糖，10-30%（w/w）的果糖，10-30%(w/w)的甘油，0.001-0.01%（w/w）的色素组成。

5.如权利要求1-4任一项所述的3D打印凝胶基质的制备方法，所述凝胶基质的制备方法包括下述步骤：

1）将所需量的凝胶剂加入溶剂中，20-45℃下静置溶胀20-60min后，加入搅拌机中，抽真空搅拌分散混合1-20min后静置，再加入保湿剂继续抽真空搅拌分散混合1-10min后静置，得溶液一；抽真空时间为10-50s；所述搅拌速度为10-100rpm；所述分散速度为150-350rpm；所述静置时间为1-20min；

2）将其余各组分混合后，加入到溶液一中，50-110℃下搅拌混合，即得；所述搅拌混合包括预混合、一次抽真空搅拌混合、二次抽真空搅拌混合；所述预混合为搅拌速度30-50rpm、分散速度200-280rpm，搅拌混合1-10min；所述一次抽真空搅拌混合为在搅拌速度60-100rpm、分散速度500-600rpm，边抽真空边搅拌混合1-5min；所述二次抽真空搅拌混合为在搅拌速度60-100rpm、分散速度2000-3000rpm，边抽真空边搅拌混合1-5min。

6.如权利要求5所述的制备方法，步骤1）中的抽真空时间为30-40s。

7.如权利要求5所述的制备方法，将步骤1）中所述搅拌在行星混合机或立式捏合机中进行。

8.如权利要求7所述的制备方法，步骤1）中，所述搅拌速度为30-50rpm。

9.如权利要求5所述的制备方法，步骤1）中，所述分散速度为200-280rpm。

10.如权利要求9所述的制备方法，步骤1）中，所述搅拌分散混合时间为2-5min。

11.如权利要求5所述的制备方法，步骤1）中，所述静置时间为10-15min。

12.如权利要求5所述的制备方法，所述一次抽真空搅拌混合2-4min。

13.如权利要求5所述的制备方法，所述二次抽真空搅拌混合2-4min。

14.如权利要求5所述的制备方法，所述抽真空搅拌混合为先停止搅拌再停止抽真空。

15.一种3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：

（1）将如权利要求1-4任一项所述的3D打印凝胶基质或如权利要求5-14任一项所述的制备方法制备得到的3D打印凝胶基质填装至打印机中，打印温度下保温30min以上；保温温度为30-60℃；

（2）通过3D打印软件控制打印机料筒螺杆向下挤压注射器内的凝胶基质；

（3）挤压后，凝胶基质沉积在3D打印平台上；

（4）3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，逐层挤出凝胶基质，在3D打印平台上形成相应的图案；

打印温度为30-100℃；

打印喷头运行速率为20-30mm/s；

打印喷头直径为0.2-1.0mm；

制剂的填充率为10-100%；

打印层高为0.1-1.2mm；

外壳填充层数为1-8层。

16.如权利要求15所述的制备方法，步骤（1）中，保温温度为40-50℃。

17.如权利要求15所述的制备方法，步骤（4）中，打印温度为30-80℃。

18.如权利要求17所述的制备方法，步骤（4）中，打印温度为40-50℃。

19.如权利要求15所述的制备方法，步骤（4）中，打印喷头直径为0.3-0.8mm。

20.如权利要求19所述的制备方法，步骤（4）中，打印喷头直径为0.4-0.6mm。

21.如权利要求15所述的制备方法，步骤（4）中，填充方式选自网格填充、同心圆填充、蜂窝状填充的任一种或其组合。

22.如权利要求15所述的制备方法，步骤（4）中，制剂的填充率为20-80%。

23.如权利要求22所述的制备方法，步骤（4）中，制剂的填充率为30-60%。

24.如权利要求15所述的制备方法，步骤（4）中，打印层高为0.2-0.8mm。

25.如权利要求24所述的制备方法，步骤（4）中，打印层高为0.3-0.6mm。

26.如权利要求15所述的制备方法，步骤（4）中，外壳填充层数为2-5层。

27.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，外壳填充层数为2-3层。

28.如权利要求15所述的制备方法，步骤（5）中，包装选自聚乙烯药瓶、医院纸袋、铝箔袋中的任一种。

29.如权利要求15所述的制备方法，所述制剂的形状选自圆形、环形、方形、菱形、豌豆形、胶囊形、云朵形、花瓣形、心形、小熊形的任一种或其组合。

30.如权利要求15-29任一项所述的3D打印制剂的制备方法制备得到的3D打印制剂。

31.如权利要求30所述的3D打印制剂用于制备治疗心脑血管疾病及其并发症的药物中的应用。

32.如权利要求31所述的应用，所述心脑血管疾病选自心脏病、高血压、冠心病、慢性稳定性心绞痛、变异型心绞痛、抗血栓、抗出血的任一种或其组合或其并发症。

33.如权利要求31所述的应用，治疗患者选自幼儿患者、儿童患者、成年患者、老年患者、重病患者的任一种。

34.如权利要求33所述的应用，所述患者为需要精确调整剂量患者、吞咽困难患者中的任一种或其组合。