CN103417516A - 一种组合型渗透泵制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述制剂包括：胶囊，呈中空囊状，内部容置内容物，由可分离及结合在一起的至少两部分构成；内容物，包括至少一个含药片芯和至少一个助推片芯；缓释衣层，包裹胶囊以形成半透膜；以及释药孔，包裹缓释衣层的胶囊设置有释药小孔，小孔直径为0.1～1.0mm，优选为0.3～0.7mm。

Description

一种组合型渗透泵制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种组合型渗透泵制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，已成为目前国内外研究开发的热点。其中，渗透泵型控释片是口服渗透泵型控释制剂中最常见的剂型。

从渗透泵的发展来看，大致可分为三代：单室渗透泵、双室渗透泵、纵向多层渗透泵。绝大多数产品是由A1ZA公司开发上市的。

单室渗透泵一般用于易溶性药物，是由片芯和包衣膜两部分组成，片芯是由药物和具有高渗透性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一个或多个释药小孔作为药物的输出通道。使用时片芯中的高渗性物质溶解后产生高渗透压，与半透膜外形成静压差，从而使水份进入速度与药物的混悬液或溶液释放速度相等。Liu等研究了硝苯地平与聚氧乙烯(PEO)制成的单室高分子渗透泵的释放情况，并对PEO的分子量和用量、KCl的用量、载药量、释药孔径以及膜组成等多个因素对释放的影响进行了考察。国内，王孝俊等以盐酸普罗帕酮为模型药物，以阿拉伯胶为主辅料，也制成了单层渗透泵控释片。但是，单室渗透泵控释片主要适用于水溶性好的药物，因而难以替代多室渗透泵片。

多室渗透泵至少由两层组成：含药层和助推层。含药层是由药物和渗透促进剂及助悬剂组成，动力室是由一种或几种可溶胀的高分子材料及渗透促进剂组成。使用时，水分由半透膜进入到片芯，使得含药层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水膨胀，对药室产生挤压，使药物由释药小孔释放。保持渗透压恒定，即能保持水份进入片芯的速度恒定，进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定，达到释药速率恒定。因此双室渗透泵控释片同样需维持持久恒定的渗透压才能保证药物以恒定的速率释放。此外无论药物以溶剂或混悬液形式存在，均可被膨胀的助推层挤压出半透膜，不像单室渗透泵控释片在递送难容性药物时，出现渗透促进剂与药物分离，使药物残留在片芯的现象。所以多室渗透泵适用于各种类型的药物，与单室渗透泵控释片相比，其在难溶性药物递送方面有着更加明显的优势。人们习惯性的将单室渗透泵称为初级渗透泵。而目前成功上市的渗透泵制剂大多为双室渗透泵片。成功案例包括德国拜耳公司开发的硝苯地平双室型渗透泵片，美国辉瑞公司开发的格列吡嗪双室型控释片。可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的方法。但双室渗透泵也存在缺陷，如药物残留量大，绝大多数已上市的双室渗透泵含量均在105～115％范围内，由于片芯死角，部分药物很难被推出，残留在片芯内。

纵向多层渗透泵是由ALZA公司近年来在双室渗透泵的缺陷改进而来的，其成功应用在盐酸帕利哌酮控释片上，并申请了专利03822948X，其结构是3层控释衣膜片，有两个释药小孔，片芯中含有2层含药层(含药比例为1∶2)，1层助推层，其中一层含药层的活性成分浓度较低，可以早期释放部分药物，第二含药层活性成分浓度较高，避免了双层渗透泵制剂在释放中后期释放速率下降的问题，实验发现其在4～20小时区间内呈零级释放，由于其两个含药层，在设计药物分配上具备了更大的灵活性，片芯直径小，因此横截面很小(5mm)，药物残留量明显低于双室渗透泵。但整个片芯是三层片，压片工艺极其繁琐，较难进行产品质量控制，由于三室渗透泵控释片制备工艺非常繁琐，限制了产品的开发。

渗透泵制剂的研究始于20世纪50年代，发展于70年代，至今国外已有20余个上市产品，主要用于心脑血管疾病、糖尿病、尿失禁、抑郁症、镇痛等治疗。国内研发并生产的渗透泵片有硝苯地平控释片(商品名：欣然，上海现代制药股份有限公司)、格列吡嗪控释片(商品名：智唐，山东万杰高科技股份有限公司制药厂)、硫酸沙丁胺醇控释片(商品名：惠百释，北京中惠药业有限公司)、非洛地平控释片(商品名：立诺，合肥立方制药有限公司)和氯化钾缓释片(商品名：补达秀，广州迈特兴华制药长有限公司)，国外上市重要产品见如下表一。

表一国外上市渗透泵控释片重要产品

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种组合型渗透泵制剂，所述制剂包括：

胶囊，呈中空囊状，内部容置内容物，由可分离及结合在一起的至少两部分构成；

内容物，包括至少一个含药片芯和至少一个助推片芯；

缓释衣层，包裹胶囊以形成半透膜；以及

释药孔，包裹缓释衣层的胶囊设置有释药小孔，小孔直径为0.1～1.0mm，优选为0.3～0.7mm。

优选的，所述制剂还包括隔离衣层，至少包裹所述胶囊两部分的结合部，所述缓释衣层包裹在胶囊或隔离衣层外以形成半透膜，隔离衣增重为胶囊的5％～200％，优选为50％～100％。

优选的，所述内容物还包括至少一个中间片芯。

优选的，所述制剂的内容物包括一个含药片芯和一个助推片芯。

优选的，所述制剂的内容物包括两个含药片芯和一个或两个助推片芯，其中所述含药片芯包含相同或不同的活性药物，所述助推片芯由相同或不同的材料制成。

优选的，所述胶囊的材料选自明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中一种或几种，其中优选为羟丙基纤维素和/或羟丙甲基纤维素，最优选为羟丙甲基纤维素。

优选的，所述含药片芯主要包含活性药物、渗透剂、助推剂、填充剂、粘合剂、润滑剂。

更优选的，所述渗透剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、果糖、海藻糖中的一种或几种，其中优选为蔗糖、氯化钠。

更优选的，所述助推剂选自聚氧乙烯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的一种或几种，优选为聚氧乙烯。

更优选的，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、蔗糖等中的一种或者几种，其中优选乳糖、蔗糖、微晶纤维素。

更优选的，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮，羟丙基纤维素。

更优选的，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙中的一种或几种。

优选的，所述助推片芯主要包含渗透剂、助推剂、填充剂、粘合剂、润滑剂。

更优选的，所述渗透剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠果糖、海藻糖中的一种或几种，其中优选为蔗糖、氯化钠。

更优选的，所述助推剂选自聚氧乙烯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的一种或几种，优选为聚氧乙烯。

更优选的，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、蔗糖等中的一种或几种，其中优选乳糖、蔗糖、微晶纤维素。

更优选的，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中一种或几种，优选为聚维酮，羟丙基纤维素。

更优选的，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙中的一种或几种。

优选的，所述隔离衣层包含渗透剂、粘合剂，抗粘剂。

更优选的，所述渗透剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠中一种或几种，其中优选为蔗糖。

更优选的，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中一种或几种，优选为聚维酮，羟丙基纤维素。

更优选的，所述隔离衣层采用混悬液型包衣液，其固含量质量百分比为1％-40％，优选为15～30％。

优选的，所述缓释衣层包含成膜材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，包衣增重为包裹隔离衣层后胶囊总重的5～30％，优选为10～20％。

更优选的，所述成膜材料为醋酸纤维素和/或乙基纤维素，其中优选醋酸纤维素。

更优选的，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，邻苯二甲酸二乙酯中一种或几种，其中优选柠檬酸三乙酯，聚乙二醇。

更优选的，所述致孔剂选自聚维酮、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、无机盐类、糖类中一种或几种，优选为聚乙二醇，聚维酮。

更优选的，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙中一种或几种。

依照本发明的组合型渗透泵制剂，与现有技术相比具有以下优势：

一.无需压制繁琐的双层或多层片，即可实现纵向多层渗透泵的释药效果，药物残留小。

二.无需可考虑冲头的精密程度，由于渗透泵片中广泛使用聚氧乙烯(PEO)作为助推材料，其特性是能够遇水迅速软化和膨胀，对药物推出具有决定性作用。PEO具有非常优良的塑变性，在压片过程中，由于冲头和中模板之间存在间隙，含有PEO的颗粒在压片的过程中就会延展至冲头和中模板之间的间隙，压片结束后在片芯边缘形成飞边，由于韧性好，使用筛片机根本无法去除飞边，在进行控释包衣时，包衣膜在飞边处难以形成连续衣膜，进而影响衣膜完整性和刚性，出现衣膜在释放过程中因片芯膨胀而破裂，造成突释，使用PEO作为助推剂的渗透泵片均及其关注飞边问题。一旦片芯出现飞边片芯就报废，还需重新更换冲头模具。采用本发明的技术方案，即使出现难以去除的飞边，由于工艺中是先将片芯装入胶囊，在对胶囊进行包衣，所以飞边不会影响包衣，这大大降低了生产要求。使渗透泵制剂的生产变得更加简易。

三.含药片芯还可采用单个或多个双层片芯，可以实现更加灵活多样的给药方式。是迄今为止最为聪明的给药体系，它可以实现以下几种给药方式，使用Alza公司纵向多层渗透泵片技术最多也只能压制成三层片芯，采用组合式填充胶囊的方式可轻松实现5层片芯，这为药物设计提供了更灵活的选择和更广阔的应用前景：

1、采用一个单层含药片芯+助推片芯，可以实现单一药物的零级释放

2、采用两个单层片芯+助推片芯，根据药物在两个片芯分布不同，可呈现出第一段快而第二段慢或第一段慢而第二段快，或可抵消单层含药片芯释放后期由于渗透剂释放完毕，渗透压下降导致的后段释放变慢，始终保持匀速。

3、采用两个单层片芯+助推片芯，两层含药片芯采用不同种药物，可实现先零级释放第一种药物，再零级释放第二种药物的释药特性。

4、此外我们还惊喜的发现，将单层含药片芯+双层含药片芯(其中一层为含药层，一层为空白层)+助推片芯，或单层含药片芯+中间片芯+含药片芯+助推片芯可实现时辰给药，由于渗透泵制剂片芯内容物被推出的速度是恒定的，因此可以通过控制双层片中空白片或中间片芯的重量来控制两个释药间隔的时间，实现时辰给药，与现有通过膨胀原理、pH原理控制的时辰给药方式相比，其控制时间非常稳定，无突释风险，是目前最优秀的可用于时辰给药的控释制剂载体。

四.含药量更高，目前使用传统的双室渗透泵规格最大制剂为硝苯地平控制片，最大规格为90mg，主要受限于增加药物含量势必会减少助推剂的使用量，这样会带来软化困难，此外片芯厚度和增加片芯直径会带来更大的药物残留。使用本发明制备的渗透泵制剂，采用的是纵向排列方式，可以承载更大的药物量，实验中采用富马酸喹硫平作为模型药物，成功制备出200mg规格的控释制剂。超过已上市制剂最大规格两倍。

本发明中使用的装载含药片芯的和助推片芯的胶囊的材料可以是明胶，羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素，与普通明胶胶囊相比，使用羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素胶囊具有更快的水化速度，因此采用羟丙甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)胶囊制备的渗透泵制剂具有更短的启动时间，一般在2小时以内，而使用明胶胶囊制备的渗透泵制剂需要超过4小时以上的启动时间，这对于控释制剂来说，启动时间太长，不利于药物在较短的时间内起效。

本发明中在胶囊外需包裹一层隔离层，其主要原因是，胶囊有囊体和囊帽组成，为保证顺利插入，囊体外径需小于囊帽内径，二者之间的差距在0.5mm左右，正是这样的缝隙，给缓释包衣在囊体和囊帽之间的结合部形成连续衣膜带来了极大的挑战，包衣液滴很难同时覆盖囊体和囊帽形成连续衣膜，缓释衣膜不连续，在释放过程中助推片芯膨胀就将囊帽推离囊体，药物就会突释，缓释衣膜的连续性是稳定释放的首要条件。通过增加缓释衣膜包衣增重获得连续衣膜是不现实的，因为缓释衣膜厚度会直接影响衣膜的通透性，进而影响到释放，渗透泵采用有机溶剂体系包衣，包衣液固含量较低(＜10％)，大的包衣增重不仅让释放难以控制，还让包衣时间变得漫长。因此在包缓释衣之前，需要在胶囊表面包裹一层隔离衣层，完全覆盖胶囊体和胶囊帽之间的缝隙，使整个胶囊表面平整而连续。在隔离衣材料的选择上，应采用可溶性材料，包裹缓释衣后制备成渗透泵控释制剂，其释放过程中，水分从半透膜进入，必须先溶解隔离衣层，才能继续溶解胶囊和溶胀胶囊内部的片芯。因此，隔离衣层的溶解性和厚度都会影响到释放时隔离衣层的溶解速度，进而影响到渗透泵的启动时间。理论上推断，需要溶解性更好的隔离衣材料和更少的包衣增重。通过实验对比，混悬型隔离衣包衣处方与溶液型隔离衣包衣处方相比有一下优势：

1、固含量更高，在更短的时间内就能达到要求的包衣增重。混悬型包衣液固含量可达40％，而溶液型包衣液固含量达到20％。

2、粘度更低，本发明中的隔离衣层中含有大量的渗透剂，多为糖类，在水性溶剂中溶解会产生较大粘度，包衣过程中会容易出现粘连，工艺很难连续。而采用有机溶剂分散的混悬型包衣液，粘度很低，干燥速度较快，不易产生粘连，包衣连续性好。

3、包衣增重更少，由于混悬型包衣液中含有大量固体粒子，具有很强的堆积效应，可以快速填补胶囊体和胶囊帽之间形成的缝隙，因此，与相同组分的溶液型包衣液相比，形成连续衣膜需要的增重只是溶液型包衣液的50％以下。较少的隔离衣增重对整个控释制剂的启动时间非常重要。因为隔离衣在缓释衣内，渗入缓释衣的水分有限，溶解隔离衣的时间长短很大程度上影响水分渗入内部溶解胶囊和溶胀内部片芯的时间，只有尽可能的缩短隔离衣的溶解时间才能减少释放的启动时间。减少隔离衣包衣增重是最直接有效的方法。

附图说明

图1是依照本发明的优选实施方式的组合型渗透泵制剂的结构示意图；

图2是实施例1的释放曲线图；

图3是实施例2的释放曲线图；

图4是实施例3的释放曲线图；

图5是实施例4的释放曲线图；以及

图6是实施例5的释放曲线图。

具体实施方式

下面对本发明做进一步的详细说明，以令本领域的技术人员参照说明书文字能够据以实施。

实施例1帕立哌酮控释胶囊

制备工艺

一、片芯

1、含药片芯(1)/含药片芯(2)

(1)原辅料预处理：将原料药过100目筛，蔗糖粉碎过80目筛，备用；

(2)混合：称取处方量3000片的原辅料，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)制粒：蠕动泵进液速度设为15rpm，雾化压力0.1bar。喷入适量的粘合剂，制成湿度适中的颗粒。

(4)干燥：将湿颗粒置流化床中45℃干燥1h；

(5)整粒：将干颗粒过30目不锈钢筛网整粒；

(6)总混：加入硬脂酸镁，置自三维混合机中混合均匀；

(7)压片：采用单冲压片机进行压片，浅凹圆形冲头，直径5mm。算出片芯的理论片重进行压片，硬度控制在20～40N。

2、助推片芯

(1)原辅料预处理：将蔗糖粉碎过80目筛，聚氧乙烯(分子量700万)粉碎过60目筛，备用；

(2)其他操作同含药片芯。

二、胶囊填充

型号为3#，填充顺序：助推片芯→含药片芯(2)→含药片芯(1)

三、隔离衣

将填充好的胶囊置于高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：45℃；

转速：10rpm；

雾化压力：0.5bar；

进液速度：5rpm；

包衣增重：见处方列表(空胶囊重量计算)

隔离衣的配制：称取处方量的乙醇，搅拌下加入处方量的羟丙甲纤维素E5，使之分散均匀，加入处方量的水，加入蔗糖分散均匀，用高剪切分散乳化机剪切5min，置磁力搅拌器上搅拌至包衣结束。

四、缓释衣

将已包隔离衣的胶囊置高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：37℃；

转速：6→8rpm；

雾化压力：0.1bar；

喷枪直径：0.8mm；

进液速度：16→18rpm；

包衣增重：12～19％；

热处理：包衣锅内40℃热处理1h；

激光打孔：0.5mm。

包衣增重及释放度测定结果

处方序号	隔离衣增重	控释衣增重	2h	4h	8h	12h	14h	24h
									F1	80.1％	15.3％	0	0	2.1	23.6	33.4	81.9
F2-1	80.4％	12.5％	2.0	4.5	19.2	46.3	61.2	99.8
									F2-2	81.3％	15.1％	0	2.5	15.1	39.3	53.3	92.6
F3-1	80.5％	12.4％	3.2	8.6	27.5	59.6	74.3	100.3
									F3-2	81.1％	15.1％	2.4	5.5	20.6	48.4	63.7	99.5
F3-3	81.5％	18.2％	0	2.6	17.1	55.8	72.1	95.9
									F4	170.2％	15.1％	0	0	8.8	29.6	41.7	90.2

结论：同等增重条件下，HPMC胶囊的释药启动时间最短，HPC胶囊也有较短的释药启动时间。隔离衣层增重增加，会延长到渗透泵的释药启动时间。

实施例2帕立哌酮控释胶囊

制备工艺

一、片芯

1、含药片芯(1)/含药片芯(2)

(1)原辅料预处理：将原料药过100目筛，蔗糖粉碎过80目筛，备用；

(2)混合：称取处方量3000片的原辅料，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)制粒：蠕动泵进液速度设为10rpm，雾化压力0.1bar。喷入适量的粘合剂，制成湿度适中的颗粒。

(4)干燥：将湿颗粒置流化床中45℃干燥1h；

(5)整粒：将干颗粒过30目不锈钢筛网整粒；

(6)总混：加入硬脂酸镁，置自三维混合机中混合均匀；

(7)压片：采用单冲压片机进行压片，浅凹圆形冲头，直径5mm。算出片芯的理论片重进行压片，硬度控制在20～40N。

2、助推片芯

(1)原辅料预处理：将蔗糖粉碎过80目筛，聚氧乙烯(分子量700万)粉碎过60目筛，备用；

(2)除制粒操作同含药片芯。

二、胶囊填充

胶囊材质为HPMC胶囊，型号为3#

填充顺序：助推片芯→含药片芯(2)→含药片芯(1)

三、隔离衣

将填充好的胶囊置于高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：45℃；

转速：10rpm；

雾化压力：0.5bar；

进液速度：5rpm；

包衣增重：见处方列表(空胶囊重量计算)

隔离衣的配制：称取处方量的乙醇，搅拌下加入处方量的羟丙甲纤维素E5，使之分散均匀，加入处方量的水，加入蔗糖/乳糖/甘露醇分散均匀，用高剪切分散乳化机剪切5min，置磁力搅拌器上搅拌至包衣结束。

四、缓释衣

将已包隔离衣的胶囊置高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：37℃；

转速：6→8rpm；

雾化压力：O.1bar；

喷枪直径：0.8mm；

进液速度：16→18rpm；

包衣增重：15～16％；

热处理：包衣锅内40℃热处理1h；

激光打孔：0.6mm。

包衣增重及释放度测定结果

处方序号	隔离衣增重	控释衣增重	2h	4h	8h	12h	14h	24h
									F5	85.1％	15.3％	2.1	7.5	24.6	48.43	61.7	101.5
F6	190.4％	15.5％	0	1.5	7.8	30.5	43.1	89.3
									F7	85.4％	15.1％	0	2.6	10.3	33.4	42.8	85.6
F8	85.1％	15.4％	0	0	5.1	25.3	35.1	80.7

结论：采用混悬型隔离衣包衣液对胶囊进行包衣，可以用更小的包衣增重覆盖胶囊体和胶帽之间的缝隙，使胶囊形成连续完整的衣膜。混悬型包衣液具有更大的固含量，使整个包衣所用时间大大缩短，由于隔离衣增重小，在释放过程中溶解时间短，其释放的启动时间也大大缩短；而使用溶液型隔离衣包衣液对胶囊进行包衣，需要更大的包衣增重才能完全覆盖胶囊体和胶囊帽之间的缝隙，由于过多的增重，在释放过程中需要更多的时间溶解，因此渗透泵的释放启动时间延迟。在隔离衣组成中，蔗糖具有最大的溶解度和溶解速度，相同增重条件下，使用蔗糖作为隔离衣材料制备的渗透泵胶囊具有最短的释药启动时间。

实施例3帕立哌酮控释胶囊

制备工艺

一、片芯

1、含药片芯(1)/含药片芯(2)

(1)原辅料预处理：将原料药过100目筛，氯化钠粉碎过80目筛，备用；

(2)混合：称取处方量3000片的原辅料，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)制粒：蠕动泵进液速度设为15rpm，雾化压力0.1bar。喷入适量的粘合剂，制成湿度适中的颗粒。

(4)干燥：将湿颗粒置流化床中45℃干燥1h；

(5)整粒：将干颗粒过30目不锈钢筛网整粒；

(6)总混：加入硬脂酸镁，置自三维混合机中混合均匀；

(7)压片：采用单冲压片机进行压片，浅凹圆形冲头，直径5mm。算出片芯的理论片重进行压片，硬度控制在20～40N。

2、中间片芯

(1)辅料预处理：将氯化钠粉碎过80目筛，聚氧乙烯(分子量30万)粉碎过60目筛，备用；

(2)其他操作步骤同含药片芯。

助推片芯

(1)辅料预处理：将蔗糖粉碎过80目筛，聚氧乙烯(分子量700万)粉碎过60目筛，备用；

(2)其他操作同含药片芯。

二、胶囊填充

胶囊材质为HPMC胶囊，型号为3#

填充顺序：助推片芯→含药片芯(2)→中间片芯→含药片芯(1)

三、隔离衣

将填充好的胶囊置于高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：45℃；

转速：10rpm；

雾化压力：0.5bar；

进液速度：5rpm；

包衣增重：见处方列表(空胶囊重量计算)

隔离衣的配制：称取处方量的乙醇，搅拌下加入处方量的羟丙甲纤维素E5，使之分散均匀，加入处方量的水，加入蔗糖分散均匀，用高剪切分散乳化机剪切5min，置磁力搅拌器上搅拌至包衣结束。

四、缓释衣

将已包隔离衣的胶囊置高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：37℃；

转速：6→8rpm；

雾化压力：0.1bar；

喷枪直径：0.8mm；

进液速度：16→18rpm；

包衣增重：12～13％；

热处理：包衣锅内40℃热处理1h；

激光打孔：0.5mm。

包衣增重及释放度测定结果

结论：由于单位时间的推出的内容物量基本相同，通过调整中间片芯的片重，可以控制释放过程中释药间歇的时间，中间片芯片重增大，释药间歇期延长；由于单位时间的推出的内容物量基本相同，如果相同质量中药物含量高，药物释放速率快，通过调整第二层片芯中药物和其他辅料的比例，可以改变药物释放的速率。

实施例4非洛地平控释胶囊

制备工艺

一、片芯

1、含药片芯

(1)原辅料预处理：将原料药过100目筛，氯化钠粉碎过80目筛，备用；

(2)混合：称取处方量3000片的原辅料，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)制粒：蠕动泵进液速度设为15rpm，雾化压力0.1bar。喷入适量的粘合剂，制成湿度适中的颗粒。

(4)干燥：将湿颗粒置流化床中45℃干燥1h；

(5)整粒：将干颗粒过30目不锈钢筛网整粒；

(6)总混：加入硬脂酸镁，置自三维混合机中混合均匀；

(7)压片：采用单冲压片机进行压片，浅凹圆形冲头，直径5mm。算出片芯的理论片重进行压片，硬度控制在20～40N。

2、中间片芯

(1)辅料预处理：将氯化钠粉碎过80目筛，聚氧乙烯(分子量30万)粉碎过60目筛，备用；

(2)其他操作步骤同含药片芯。

3、助推片芯

(1)辅料预处理：将氯化钠粉碎过80目筛，聚氧乙烯(分子量700万)粉碎过60目筛，备用；

(2)其他操作同含药片芯。

二、胶囊填充

胶囊材质为HPMC胶囊，型号为3#

填充顺序：助推片芯→中间片芯→含药片芯

三、隔离衣

将填充好的胶囊置于高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：45℃；

转速：10rpm；

雾化压力：0.5bar；

进液速度：5rpm；

包衣增重：见处方列表(空胶囊重量计算)

隔离衣的配制：称取处方量的乙醇，搅拌下加入处方量的羟丙甲纤维素E5，使之分散均匀，加入处方量的水，加入蔗糖分散均匀，用高剪切分散乳化机剪切5min，置磁力搅拌器上搅拌至包衣结束。

四、缓释衣

将已包隔离衣的胶囊置高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：37℃；

转速：6→8rpm；

雾化压力：0.1bar；

喷枪直径：0.8mm；

进液速度：16→18rpm；

包衣增重：12～13％；

热处理：包衣锅内40℃热处理1h；

激光打孔：0.7mm。

包衣增重及释放度测定结果

如实施例3，中间片芯不含活性药物成分，组成与含药片芯相似，放在两个含药片芯中间，起到将释药过程分成两个阶段的延迟功能，一般用于时辰给药；如实施例4，中间片芯还可以放在含药层和助推层之间，将整个药物控制在第一个含药片芯中，在释放第一阶段就全部释放完全，适用于10h控释的药物。还可以放在含药层上面，释药是先挤出中间片芯，药物不释放，等中间片芯全部释放完，药物层才被挤出，开始释药，可用于延迟释药。

实施例5富马酸喹硫平渗透泵胶囊

制备工艺

一、片芯

1、含药片芯(1)/含药片芯(2)

(1)原辅料预处理：将原料药过100目筛，乳糖粉碎过80目筛，备用；

(2)混合：称取处方量3000片的原辅料，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)制粒：蠕动泵进液速度设为15rpm，雾化压力0.1bar。喷入适量的粘合剂，制成湿度适中的颗粒。

(4)干燥：将湿颗粒置流化床中45℃干燥1h；

(5)整粒：将干颗粒过30目不锈钢筛网整粒；

(6)总混：加入硬脂酸镁，置自三维混合机中混合均匀；

(7)压片：采用单冲压片机进行压片，浅凹圆形冲头，直径6mm。算出片芯的理论片重进行压片，硬度控制在20～40N。

2、助推片芯

(1)辅料预处理：将乳糖粉碎过80目筛，聚氧乙烯(分子量700万)粉碎过60目筛，备用；

(2)其他操作同含药片芯。

二、胶囊填充

型号为1#，填充顺序：助推片芯→含药片芯(2)→含药片芯(1)

三、隔离衣

将填充好的胶囊置于高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：45℃；

转速：10rpm；

雾化压力：0.5bar；

进液速度：5rpm；

包衣增重：见处方列表(空胶囊重量计算)

隔离衣的配制：称取处方量的乙醇，搅拌下加入处方量的羟丙甲纤维素E5，使之分散均匀，加入处方量的水，加入蔗糖分散均匀，用高剪切分散乳化机剪切5min，置磁力搅拌器上搅拌至包衣结束。

四、缓释衣

将已包隔离衣的胶囊置高效包衣机中进行包衣，设定以下参数。

供风温度：37℃；

转速：6→8rpm；

雾化压力：0.1bar；

喷枪直径：0.8mm；

进液速度：16→18rpm；

包衣增重：12～13％；

热处理：包衣锅内40℃热处理1h；

激光打孔：两个0.5mm释药孔

包衣增重及释放度测定结果

结论：采用1号胶囊作为胶囊载体，可显著增加渗透泵胶囊的载药能力，达到了单个胶囊载药量达到了200mg，并能实现零级释药。通过调整含药片芯药物与其他辅料的比例，可以有效调节药物释放的速率。如果使用更大的胶囊，其载药量还可进一步增加。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (27)

1.一种组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述制剂包括：

胶囊，呈中空囊状，内部容置内容物，由可分离及结合在一起的至少两部分构成；

内容物，包括至少一个含药片芯和至少一个助推片芯；

缓释衣层，包裹胶囊以形成半透膜；以及

释药孔，包裹缓释衣层的胶囊设置有释药小孔，小孔直径为0.1～1.0mm，优选为0.3～0.7mm。

2.如权利要求1所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述制剂还包括隔离衣层，至少包裹所述胶囊两部分的结合部，所述缓释衣层包裹在胶囊或隔离衣层外以形成半透膜，隔离衣增重为胶囊的5％～200％，优选为50％～100％。

3.如权利要求1或2所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述内容物还包括至少一个中间片芯。

4.如权利要求1或2所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述制剂的内容物包括一个含药片芯和一个助推片芯。

5.如权利要求1或2所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述制剂的内容物包括两个含药片芯和一个或两个助推片芯，其中所述含药片芯包含相同或不同的活性药物，所述助推片芯由相同或不同的材料制成。

6.如权利要求1或2所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述胶囊的材料选自明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中一种或几种，其中优选为羟丙基纤维素和/或羟丙甲基纤维素，最优选为羟丙甲基纤维素。

7.如权利要求1或2所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述含药片芯主要包含活性药物、渗透剂、助推剂、填充剂、粘合剂、润滑剂。

8.如权利要求7所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述渗透剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、果糖、海藻糖中的一种或几种，其中优选为蔗糖、氯化钠。

9.如权利要求7所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述助推剂选自聚氧乙烯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的一种或几种，优选为聚氧乙烯。

10.如权利要求7所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、蔗糖等中的一种或者几种，其中优选乳糖、蔗糖、微晶纤维素。

11.如权利要求7所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮，羟丙基纤维素。

12.如权利要求7所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙中的一种或几种。

13.如权利要求1或2所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述助推片芯主要包含渗透剂、助推剂、填充剂、粘合剂、润滑剂。

14.如权利要求13所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述渗透剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、果糖、海藻糖中的一种或几种，其中优选为蔗糖、氯化钠。

15.如权利要求13所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述助推剂选自聚氧乙烯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的一种或几种，优选为聚氧乙烯。

16.如权利要求13所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、蔗糖等中的一种或几种，其中优选乳糖、蔗糖、微晶纤维素。

17.如权利要求13所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中一种或几种，优选为聚维酮，羟丙基纤维素。

18.如权利要求13所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙中的一种或几种。

19.如权利要求2所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述隔离衣层包含渗透剂、粘合剂，抗粘剂。

20.如权利要求19所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述渗透剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠中一种或几种，其中优选为蔗糖。

21.如权利要求19所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中一种或几种，优选为聚维酮，羟丙基纤维素。

22.如权利要求19所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述隔离衣层采用混悬液型包衣液，其固含量质量百分比为1％-40％，优选为15～30％。

23.如权利要求1或2所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述缓释衣层包含成膜材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，包衣增重为包裹隔离衣层后胶囊总重的5～30％，优选为10～20％。

24.如权利要求23所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述成膜材料为醋酸纤维素和/或乙基纤维素，其中优选醋酸纤维素。

25.如权利要求23所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，邻苯二甲酸二乙酯中一种或几种，其中优选柠檬酸三乙酯，聚乙二醇。

26.如权利要求23所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述致孔剂选自聚维酮、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、无机盐类、糖类中一种或几种，优选为聚乙二醇，聚维酮。

27.如权利要求23所述的组合型渗透泵制剂，其特征在于，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙中一种或几种。

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