CN101987092A - 含有镇痛剂的新型药学组成物 - Google Patents
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Abstract
本发明首次公开了将醋氨酚和盐酸曲马多制成复合缓释制剂，实现了1日服用2次，减少了患者对药物的不适应症，持续的药效能够达到长时间镇痛作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋氨酚+盐酸曲马复方制剂的缓释剂型的制备，属于创新型医药制剂领域。
背景技术
醋氨酚是非甾体抗炎药的一种，半衰期为1～2个小时，短时间投药时的镇痛消炎效果较好，慢性患者的镇痛与消炎的治疗需要经常服用。因此，为了使药效迅速发挥，需要将速释制剂与持续镇痛消炎的缓释制剂结合使用，或者用同时含有速释性与缓释性的制剂。
关于速释制剂，以美国专利第6,217,907号为例，处方中，将含有作为腐蚀促进剂与Wicking剂的羧基乙酸淀粉钠与微晶纤维素，用直接压片法制得的速释型制剂。
美国专利第4,439,453号，是关于使用预胶凝淀粉，交联的羧甲基纤维素钠等崩解剂与粘合剂，经湿法制粒制成的速释片的技术。同时，使用上面所提到的崩解剂与粘合剂的湿法制粒法制成的速释片的另外一个例子是，使用聚乙烯吡啶铜作为粘合剂，用交联羧甲基纤维素钠作为强力粘合剂。[美国专利第6,264,983号]缓释制剂的情况，比较有代表性的是已上市的羟苯基乙酰胺缓释片。醋氨酚含量650mg，1日3次。
盐酸曲马多是用来治疗重症急慢性疼痛症状，半衰期是6小时，目前已上市的包括注射剂，速释剂，以及缓释剂。其中缓释剂包括1日服用2次和1日1次两种。韩国专利10-0325494中，含有100mg或150mg盐酸曲马多，其中释放抑制剂指的是羟丙基甲基纤维素，在20℃，2％重量的水溶液中黏度是10000～150000mPas。
醋氨酚与盐酸曲马多复合制剂有Janssen的Ultracet TAB(盐酸曲马多37.5mg，醋氨酚325mg)，以及Ultracet SEMI TAB(盐酸曲马多18.75mg，醋氨酚162.5mg)，除此以外还有很多仿制药。所有这些都是速释剂，在服用以后30分钟之后达到80％的药物释放率。
发明内容
醋氨酚与盐酸曲马多是用来治疗重症急慢性疼痛疾病，目前市场上销售的大多是这两种药物各自的速释型和缓释型制剂。速释制剂是1日服用3～4次，服用量为第一次4片。服用速释剂时容易减少短半衰期的药效，镇痛效果不佳。缓释剂是将醋氨酚与盐酸曲马多分别服用，目前还没有将两种药物混合一同制成的缓释制剂。对于服用次数多，服用量大的患者来说，上述制剂都回带来很多不便，而且两种药需要分别开处方，对于患者的适应症来说也影响。
本发明包括醋氨酚与盐酸曲马多，1日2次的持续型复合处方药。本发明是，服用速效作用的醋氨酚，达到良好的镇痛效果以后，盐酸曲马多的持续释药再发挥镇痛作用，从而达到持续的镇痛效果。
醋氨酚与盐酸曲马多都有缓释剂型在市场销售。醋氨酚的缓释剂型是将1日3次改称1日2次的羟苯基乙酰胺缓释片，通过时间-血液中的浓度来决定的溶出率。同时，曲马多已经有1日2次的缓释剂在市场销售了，溶出率即定为本发明的目标溶出率。
为了体现醋氨酚的速效性与盐酸曲马多，醋氨酚的持续释药效果，本发明采用双层片。双层片是根据一般制粒规则，将两种颗粒分别制造后，在最后压片时，合到一起，压成两层形式。(参考图1)。为了使速释层尽早崩解，需要将适量的崩解剂作为包衣膜包裹在最外面。
详细的制造过程如下：
缓释层片剂的制造
为了达到缓释效果，需要高分子聚合物羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素分不同等级。通常使用的是20℃时，2％重量的水溶液中黏度在50～150000mPas。本发明中使用了几种不同等级的羟丙基甲基纤维素，如下例。为了使盐酸曲马多持续发挥药效，75mg全部作为缓释层。反面，为了使醋氨酚的速效性发挥作用，在速释层及缓释层分别上各用325mg的醋氨酚。
速释层制剂制造
为了使醋氨酚发挥速释效果，在325mg的醋氨酚分布于药物的速释层。醋氨酚水溶性不好，压片时不容易覆盖。为了防止这一点，需要加入大量的粘合剂和赋型剂。因此，本发明中的粘合剂，崩解剂，赋型剂的比例，是考虑到能使速释效果发挥最好的最小量，并且在制造过程当中不会发生障碍。下面的实施例具体说明了这一点。
实施例4～5是比较聚乙烯吡咯烷酮粘合剂随添加量的不同而产生的影响。.
采用湿法制粒方法。
首先，将适量的聚乙烯吡咯烷酮放入原液中混合，得混合液。将除硬脂酸镁以外的其它主要成分和添加剂经35号筛过筛，放入高速回转机中混合2～4分钟。将粘合剂慢慢倒入高速回转机，约2～3分钟粘合以后拿出，放入流动层干燥机中，在60～70度条件下干燥，至干燥减少量为0.5～3.0％。将干燥后的颗粒用18号筛振荡过筛制粒，与硬脂酸镁一同放入V形混合机中混合3分钟，用压片机压制成4～8kgf大小的片剂。
双层片剂制造
缓释层与速释层制造实施例中，最能显示出制造性与药物释放的是实施例2与实施例12。都是通过2层制粒机制得。缓释层首先经1～2kgf压片成形后，放入速释层颗粒再经9～15kgf的两层压片机制的。将制得的药片分别放入pH1.2，pH4.0，pH6.8的水溶液中，与缓释层药剂干燥时同样的条件下干燥，进行溶出试验。试验结果是醋氨酚的溶出率不在5％的有效性范围内，盐酸曲马多的溶出率在10％以内的有效范围。对胃肠的pH没有大的影响，药物能够达到持续释放。
说明书附图说明：
图1是双层片外观图
图2是实施例10～12中醋氨酚的溶出率
图3是实施例10～12盐酸曲马多的溶出率
实施例1～3
单位：mg
| 原料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 盐酸曲马多 | 75.0 | 75.0 | 75.0 |
| 醋氨酚 | 325.0 | 325.0 | 325.0 |
| 羟丙基甲基纤维素60SH4000 | 60.0 | - | - |
| 羟丙基甲基纤维素60SH10000 | - | 60.0 | - |
| 羟丙基甲基纤维素90SH100000 | - | - | 60.0 |
| 硬脂酸镁 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 共计 | 464.0 | 464.0 | 464.0 |
制造方法采用的是一般湿法制粒。将除硬脂酸镁以外的药物以及羟丙基甲基纤维素，用35号筛(500μm)过筛后，放入高速回转机中混合2～4分钟。再放入适量的粘合液，约2～3分钟粘合以后，放入沸腾干燥中，调制温度为60～70度条件下干燥，至干燥减少量为0.5～3.0％。将干燥后的颗粒用18号筛振荡过筛制粒，与硬脂酸镁一同放入V形混合机中混合3分钟，用压片机压制成4～8kgf大小的片剂。
将制得的片剂在下列条件下进行溶出试验：
-溶出试验法：搅拌法
-溶出液：.pH1.2(900mL)
-搅拌速度：50rpm
实施例1～3的溶出试验结果如下：
醋氨酚的溶出率 单位：％
| 时间 | 目标溶出率 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 20.3 | 15.3 | 20.7 | 24.1 |
| 1 | 29.8 | 20.4 | 27.4 | 35.6 |
| 2 | 45.2 | 31.3 | 39.1 | 46.2 |
| 4 | 60.3 | 50.8 | 56.2 | 60.6 |
| 6 | 75.4 | 64.5 | 71.2 | 72.3 |
| 8 | 85.5 | 77.1 | 83.4 | 80.0 |
| 10 | 95.1 | 85.3 | 93.7 | 84.1 |
盐酸曲马多的溶出率 单位：％
| 时间 | 目标溶出率 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 20.0 | 31.7 | 24.6 | 23.4 |
| 1 | 31.1 | 45.3 | 33.8 | 40.8 |
| 2 | 47.9 | 62.4 | 52.4 | 65.1 |
| 4 | 75.0 | 79.8 | 80.1 | 90.1 |
| 6 | 92.0 | 91.2 | 90.3 | 97.8 |
| 8 | 100.0 | 97.8 | 96.4 | 99.7 |
| 10 | 100.0 | 100 | 99.4 | 99.9 |
将等量、等级不同的释放抑制剂的高分子聚合物用于实施例1～3的试验中，结果，用60SH10000羟丙基甲基纤维素的实施例2与目标溶出率最为接近。同时可以看出，盐酸曲马多比醋氨酚溶出速度快，是因为与醋氨酚相比，盐酸曲马多比在大骨架内药物溶解于释放的速度快。
实施例4～6
单位：mg
| 原料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 醋氨酚 | 325.0 | 325.0 | 325.0 |
| 二氧化硅分散体 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 15.0 | 15.0 | 15.0 |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25) | 64.5 | 25.0 | 12.0 |
| 低取代羟丙基纤维素L-HPC | 18.1 | 57.6 | 70.6 |
| 黄色4号 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
| 硬脂酸镁 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 共计 | 430.0 | 430.0 | 430.0 |
为了判定制成的药片，在制造过程中用肉眼来观察脱帽(capping)过程，而且实施与缓释剂同样条件的溶出试验，当试剂崩解至80％以上释测定。试验结果：实施例4与实施例5中没有观察到脱帽现象，实施例6发生脱帽现象，可以看出，需要投入一定量的粘合剂，才能防止脱帽现象。同时，崩解时间的观察结果显示，随着粘合剂量的增加，甭解时间突然延迟。
粘合剂的添加量对于制造过以及崩解时间的影响
| 聚乙烯吡咯烷酮的添加量 | 发生脱帽 | 崩解时间(min) | |
| 实施例4 | 64.5mg/T | 不发生 | 40 |
| 实施例5 | 25.0mg/T | 不发生 | 15 |
| 实施例6 | 12.0mg/T | 发生 | 5 |
实施例7～9是测试根据崩解剂种类的不同崩解时间变化的试验。为了观察崩解时间的变化，试验使用了不同种类的崩解剂。制造方法与实施例4～5一致，都是观察脱帽与崩解时间。
实施例7～9
：mg
| 原料 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
| 醋氨酚 | 325.0 | 325.0 | 325.0 |
| 二氧化硅分散体 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25) | 43.0 | 43.0 | 43.0 |
| 低取代羟丙基纤维素L-HPC | 33.1 | 33.1 | 33.1 |
| 黄色4号 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 21.5 | - | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | - | 21.5 | - |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | - | - | 21.5 |
| 硬脂酸镁 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 合计 | 430.0 | 430.0 | 430.0 |
试验结果 实施例7～9，没有脱帽现象，使用交联聚乙烯吡咯烷酮的实施例9的崩解时间为8分钟，最快。
| 崩解剂种类 | 发生脱帽 | 崩解时间(min) | |
| 实施例7 | 羟基乙酸淀粉钠 | 不发生 | 10 |
| 实施例8 | 交联羧甲基纤维素钠 | 不发生 | 15 |
| 实施例9 | 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 不发生 | 8 |
使用崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮，并评价其生产性与崩解时间。
实施例10～12
单位：mg
| 原料 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 |
| 醋氨酚 | 325.0 | 325.0 | 325.0 |
| 二氧化硅分散体 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25) | 51.6 | 51.6 | 51.6 |
| 低取代羟丙基纤维素L-HPC | 37.5 | 28.9 | 16.0 |
| 黄色4号 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 21.5 | 30.1 | 43.0 |
| 硬脂酸镁 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 合计 | 443.0 | 443.0 | 443.0 |
试验结果 交联聚乙烯吡咯烷酮的添加量越多，崩解时间越短，实施例11～12没有发生脱帽。
| 交联聚乙烯吡咯烷酮添加量 | 发生脱帽 | 崩解时间(min) | |
| 实施例10 | 21.5mg/T | 不发生 | 10 |
| 实施例11 | 30.1mg/T | 不发生 | 8 |
| 实施例12 | 43.0mg/T | 不发生 | 5 |
醋氨酚的溶出率
单位：％
盐酸曲马多的溶出率 单位：％
| 时间 | pH1.2 | pH4.0 | pH6.8 | 水 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 23.5 | 23.6 | 28.8 | 20.3 |
| 1 | 36.1 | 36.2 | 42.4 | 33.3 |
| 2 | 55 | 53.1 | 61.2 | 50.9 |
| 4 | 71.2 | 72.4 | 80.8 | 67 |
| 6 | 91.7 | 95.8 | 99.4 | 87.9 |
| 8 | 99.4 | 99.9 | 99.9 | 99.7 |
| 10 | 100.1 | 99.8 | 100.7 | 100.1 |
Claims (2)
1.一种含有镇痛剂的新型具有双层结构的药学组成物，其中每个制剂单位含醋氨酚650mg，盐酸曲马多75mg。
2.根据权利要求1中的其中双层结构的药学组成物，其特征在于每个制剂单位包含有速释层和缓释层，其中速释层含醋氨酚325mg，缓释层同时含有醋氨酚325mg与盐酸曲马多75mg。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN 201010292382 CN101987092A (zh) | 2010-09-27 | 2010-09-27 | 含有镇痛剂的新型药学组成物 |
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| CN 201010292382 CN101987092A (zh) | 2010-09-27 | 2010-09-27 | 含有镇痛剂的新型药学组成物 |
Publications (1)
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