CN101553230A - 控释制剂和相关方法 - Google Patents
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Abstract
提供具有几何构造的药物制剂和相关方法,其中药物制剂影响包含其内的活性剂的释放特性。一方面,缓释口服剂量药物片剂(10)可包括具有第一活性剂的第一层(12),其中第一层(12)被置于两个相邻的控释层(14)之间,至少其中一个相邻层(14)包含至少一种第二活性剂。两个相邻层(14)被如此安排以使它们覆盖部分的第一层(12)。两个相邻层(14)可以是分开的层,或者它们也可以被连接成单连续层,这取决于口服剂型的整体结构和几何设计。
Description
技术领域
【0001】本发明涉及控释(controlled release)口服剂量制剂(口服剂型,oral dosage formulation)和使用其治疗对象各种医学病症的方法。因此,本发明涉及化学、药学、医学和其他健康科学领域。
技术背景
【0002】组合药物疗法已作为用于药理学处理(addressing)存在多个症状的病症,或用于提供更大程度地减轻单一症状而不用超剂量的机制使用多年。一种用于处理多种症状的典型组合疗法的例子可见于许多非处方感冒和流感药物。这类药物往往结合鼻粘膜充血消除药——如伪麻黄碱——与镇咳剂——如右美沙芬HBr——以及镇痛/解热剂——如对乙酰氨基酚。
【0003】疼痛是单一症状一个例子,其可用组合疗法治疗,以避免超剂量或至少尽量减少单一镇痛剂的总剂量,从而有可能避免或减少不良反应。急性疼痛,往往为创伤事件的结果,可以使用短效镇痛剂如阿片样物质的剂量有效治疗。但是,慢性疼痛,由于其发生频率和/或持续存在,需要短效镇痛剂的多倍日剂量,或更长效的镇痛剂制剂,以获得有效治疗。
【0004】实际上,长效或“缓释(sustained release)”制剂被发现有希望治疗许多慢性病症,如慢性疼痛,否则这些慢性病症将需要不便的多倍日剂量。但是,口服剂量缓释制剂往往具有复杂的设计;并且,虽然对许多单一药物疗法有效,但当试图配制组合药物疗法时,可能存在许多挑战。
【0005】结果,对于设计和构造简单,能够有效地以稳定的方式容纳多种活性剂,并能在持续的时期内提供有效组合药物疗法的缓释制剂,继续在寻找。
发明概述
【0006】因此,本发明提供一种药物片剂,其具有几何构造,当与具体组合物组合时,其规定包含在其内的活性剂的释放特性。在一方面,缓释口服剂量药物片剂可包括具有第一活性剂的第一层,其中第一层被置于两个相邻的控释层之间,至少一个相邻层包含至少一种第二活性剂。两个相邻层被如此排列,以使它们覆盖部分的第一层。两个相邻层可以是分开的层,或者它们可以被连接成单连续层,这取决于口服剂型的整体构造和几何设计。在某些方面,这些几何成形的药物片剂可进一步使用具有或不具有部分的第一和/或第二活性剂的功能性和/或非功能性聚合物包衣。
【0007】可预期的是多种第一活性剂可通过本发明的口服制剂递送。然而,在一方面,第一活性剂可以是阿片样物质激动剂。虽然任何阿片样物质激动剂可通过根据本发明多个方面的口服制剂递送,但是非限制实例可包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿扑吗啡、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、环丙甲吗喃醇(cyclorphen)、环丙诺啡、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetyl butyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮(二氢可待因酮,hydrocodone)、羟甲基吗啡喃、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、羟甲芬太尼、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、普罗法朵、丙哌利定、丙吡兰、达而丰、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、替利定和它们的盐、异构体以及组合。
【0008】类似地,可预期的是多种第二活性剂可与各种第一活性剂组合来施用。然而,在一方面,例如,第二活性剂可以是非麻醉性镇痛剂。这些镇痛剂是众所周知的,并且可包括而不限于对乙酰氨基酚、阿司匹林、非甾体抗炎药、环氧化酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、GABA受体激动剂、肌肉松弛剂以及它们的组合。在一个具体方面,第一活性剂可以是氢可酮,并且第二活性剂可以是对乙酰氨基酚。
【0009】各种包衣也可被使用以给口服制剂提供附加的释放性质。例如,在一个方面,缓释制剂可包括含有第三活性剂的速释层(immediaterelease layer),其中第三活性剂可以与第一活性剂和/或第二活性剂相同或不同。在一个具体方面,第一活性剂可以是氢可酮,第二活性剂可以是对乙酰氨基酚,并且第三活性剂可以是氢可酮。在另一个方面,速释层可以是包围药物片剂的速释包衣。
【0010】在本发明的另一个方面,可以提供缓释药物片剂,其包括第一层,其具有待被在一段持续时间内释放的第一活性剂;以及至少两个相邻层,其被配置为调节流体进入部分的第一层,从而控制第一活性剂在这段持续的时间从第一层释放。相邻层可包括至少一种待被在一段持续时间内释放的第二活性剂,其不同于第一活性剂。
【0011】在一个具体方面,第一活性剂可以是氢可酮,并且第二活性剂可以是对乙酰氨基酚。在某些方面,例如,药物制剂可以被配置以使所述第一层和所述至少两个相邻层提供的Tmax氢可酮血清浓度发生在将片剂施用给对象后约3小时或更长时间。在另一个方面,药物制剂也可以被配置以使所述第一层和所述至少两个相邻层提供的Tmax氢可酮血清浓度发生在将片剂施用给对象后约3小时至约8小时。在又一个方面,药物制剂可进一步被配置以使所述第一层和所述至少两个相邻层提供的Tmax氢可酮血清浓度发生在将片剂施用给对象后约4小时至约8小时。在一个进一步的方面,药物制剂可进一步被配置以使所述第一层和所述至少两个相邻层提供的Tmax氢可酮血清浓度发生在将片剂施用给对象后约4小时至约6小时。
【0012】控制药剂施用的各种方法也被考虑作为本发明的一部分。例如,在一个方面,提供用于控制药物从施用给对象的口服剂量制剂释放的方法。这种方法可包括调节片剂中含有第一活性剂的层暴露于对象胃肠液,这通过将所述第一层置于具有至少一种第二活性剂的两个相邻控释层之间实现。
【0013】在本发明的另一个方面,当所述制剂暴露于醇时,提供限制活性剂从药物制剂释放加速的方法。这种方法可包括调节流体进入一部分的含有所述活性剂的第一层,这通过放置所述第一层与调节第一层暴露于醇的至少一个相邻层相接触实现。例如,所述第一层可以被置于两个相邻层之间,其中相邻层控制流体进入大部分的第一层表面积。另外,在某些方面,相邻层可含有至少一种第二活性剂。
【0014】在本发明的又一个方面,提供药物片剂,其限制醇诱导的活性剂加速释放。这种方法可包括具有第一活性剂的第一层,所述第一层置于两个相邻层之间,其中至少一个相邻层包括至少一种第二活性剂。另外,两个相邻层覆盖一部分的第一层,以使在摄入后,在含有醇的环境中,通过两个相邻层限制醇类进入大部分的第一层表面积。
【0015】在本发明的进一步方面,提供药物片剂,其限制醇诱导的活性剂加速释放。这种片剂可包括具有第一活性剂的第一层,所述第一层置于两个相邻层之间,其中至少一个相邻层包括至少一种第二活性剂,并覆盖一部分第一层。另外,这种片剂可提供第一活性剂进入体外溶液的释放率在约1小时后为约30%至约50%,在约2小时后为约45%至约75%,和在约4小时后为约80%至约100%,其中体外溶液包括上至约40%的乙醇。
【0016】在又进一步的方面,提供缓释口服剂量药物片剂,其包括包含第一活性剂的第一层,所述第一层置于两个相邻层之间,其至少一层包括至少一种第二活性剂。两个相邻层可覆盖一部分所述第一层,以控制第一活性剂的释放率在约1小时后为约30%至约45%,在约2小时后为约43%至约75%,和在约4小时后为约80%至约100%。
附图简述
【0017】图1是根据本发明一个实施方式的药物片剂的截面图。
【0018】图2是根据本发明另一个实施方式的药物片剂的截面图。
【0019】图3是根据本发明又一个实施方式的药物片剂的透视图。
【0020】图4是根据本发明进一步实施方式提供的制造片剂的方法流程图。
【0021】图5是根据本发明又进一步实施方式提供的数据的图示。
【0022】图6是根据本发明另一个实施方式提供的数据的图示。
【0023】图7是根据本发明又一个实施方式提供的数据的图示。
【0024】图8是根据本发明进一步实施方式提供的数据的图示。
【0025】图9是根据本发明进一步实施方式提供的数据的图示。
【0026】图10是根据本发明又进一步实施方式提供的数据的图示。
关键术语定义
【0027】在描述和要求保护本发明时,下列术语将按照下文阐述的定义使用。
【0028】单数形式“一(a)”、“一(an)”、和“该(the)”包括复数对象,除非上下文清楚地指明不同。因此,例如,对“一个(一种)药物(a drug)”的指代包括对一个(一种)或多个(多种)这样的药物的指代,对“一个(一种)赋形剂(an excipient)”的指代包括对一个(一种)或多个(多种)这样的赋形剂的指代。
【0029】如本文所用,术语“制剂”和“组合物”可以被互相替换使用,是指两种或多种化合物、元素或分子的混合物。在一些方面,术语“制剂”和“组合物”可以用于指一种或多种活性剂和载体或其它赋形剂的混合物。
【0030】如本文所用,“活性剂”、“生物活性剂”、“药学上的活性剂”和“药物”可以被互相替换使用,以指如此药剂或物质,当以有意义或有效量施用给对象时,其具有可测量的特定的或选择的生理活性。可理解的是术语“药物(drug)”明确地包括在本定义中,因为许多药物和药物前体已知具有特定生理活性。这些技术术语在药物学和医学领域是为人熟知的。
【0031】如本文所用,“第一活性剂”、“第二活性剂”和“第三活性剂”是指包括在根据本发明方面的制剂里的活性剂。应理解的是第二活性剂必须不同于第一活性剂。另外,第三活性剂可以与第一和第二活性剂都不同,或者第三活性剂可以与第一或第二活性剂之一相同。
【0032】如本文所用,“之间(between)”是指第一层位于一个区域内,该区域在至少两侧与相邻层连接。应理解的是第一层位于两个相邻层“之间”包括第一层与相邻层直接接触的那些情况以及第一层不与一个或更多个相邻层直接接触的那些情况。
【0033】如本文所用,“控释(controlled release)”是指从立即药物释放改进的任何形式的药物释放。控释的非限定性实例包括缓释、延迟释放、脉冲释放等等。
【0034】如本文所用,“对象”是指可以受益于施用本发明药物组合物或方法的哺乳动物。对象的实例包括人类,还可以包括其他动物如马、猪、牛、狗、猫、兔、和水栖哺乳动物。
【0035】如在此所用的,“血液水平”可与术语如血液血浆浓度、血浆水平、血浆浓度、血清水平、血清浓度、血清血水平、血清血浓度等术语互换使用。
【0036】如本文所用,“口服剂型”及类似是指准备通过口服施用途径施用给对象的制剂。已知口服剂型的例子包括但不限于:片剂、胶囊、小胶囊、粉剂、丸剂、颗粒剂等。这种制剂还包括多层片剂,其中指定层可代表不同药物。在某些方面,粉剂、丸剂和颗粒剂可以用适合的聚合物或常规包衣材料包衣,以获得例如,在胃肠道内更好的稳定性或获得所期望的释放率。而且,含有粉剂、丸剂或颗粒剂的胶囊可进一步被包衣。片剂和小胶囊可以有划纹以便剂量分割。可选地,本发明的剂型可以是单位剂型,其中该剂型意图在每次施用递送一次治疗剂量。
【0037】如本文所用,“有效量”或“治疗有效量”的药物是指无毒但足够量的药物,以便在治疗已知该药物对其有效的病症中达到治疗效果。可以理解的是多种生物学因素可以影响物质完成其意图任务的能力。因此,在一些情况下,“有效量”或“治疗有效量”可以取决于这样的生物学因素。进一步地,尽管治疗效果的实现可以由医师或其他有资格的医务人员使用本领域已知的评价方法测定,但是公认的是对治疗的个体变化和反应可以使治疗效应的实现带有某些主观判断。有效量的确定在药学和医学领域的普通技能之内。见例如:Meiner和Tonascia,“ClinicalTrials:Design,Conduct,and Analysis,”Monographs in Epidemiology and Biostatistics,Vol.8(1986),其并入本文作为参考。
【0038】如本文所用,“药学上可接受的载体”和“载体”可交换使用,是指任何惰性的和药学上可接受的物质,其基本上没有生物学活性并且构成制剂的大部分。
【0039】术语“混合的”指药物和/或其他成分可以被溶解、分散或悬浮在载体中。在某些情况下,药物可均一地混合在载体中。
【0040】如本文所用,术语“基本上”是指作用、特性、性质、状态、结构、项目(item)或结果完全或接近完全的范围或程度。例如,物体被“基本上”封闭意思是物体被完全或者接近完全的封闭。在某些情况下,偏离绝对完全的精确可允许程度取决于具体上下文。然而,一般而言,接近完全将使得具有相同的全部结果,如同获得绝对和全部的完成一样。当用于否定意义时,“基本上”的使用同等适用,是指完全或接近完全缺乏作用、特性、性质、状态、结构、项目或结果。例如,“基本上不含”颗粒的组合物将完全缺乏颗粒,或者如此接近完全缺乏颗粒以至于效果如同完全缺乏颗粒。换言之,“基本上不含”一种成分或要素的组合物实际上仍可以含有这些项目,只要它们没有可检测到的效果。
【0041】如本文所用,术语“约”用于通过规定给定值可以“略微大于”或“略微小于”端点来提供数值范围端点的灵活性。
【0042】如本文所用,为方便起见,多个项目、结构要素、组成要素、和/或物质可以在共同列表中出现。但是,这些列表应被解释为,如同列表中的每一成员被单独确认为单独的和唯一的成员。因此,在没有指明相反的情况下,这样的列表中的单个成员都不应仅仅根据出现在共同的组中而被解释为,是同一列表中任何其它成员的事实上的等价物。
【0043】在本文中,浓度、量和其它数值数据可以以范围的形式表示或提出。可以理解,使用这种范围形式仅仅是为了方便和简洁,因此,其应该被灵活地解释为,不仅包括明确陈述为范围界限的数值,还包括包含在该范围内的所有单个数值或子范围,如同每个数值和子范围被明确陈述一样。作为示例,“约1到约5”的数值范围应该被解释为,不仅包括明确陈述的约1到约5的数值,也包括在指定范围内的各个数值和子范围。因此,在这个数值范围内包括单个值如2、3和4,以及子范围如1-3、2-4、和3-5等,以及单独地1、2、3、4和5。
【0044】相同的原则适用于仅陈述作为最小值或最大值的一个数值的范围。而且,不论所述的范围或特性的宽度如何,这种解释都适用。
发明详述
【0045】本发明涉及用于施用两种或两种以上活性剂的口服剂型,至少一种活性剂在延长或持续的时间段被施用。在某些方面,这些口服剂型可具有含有不同活性剂的多个药物层。活性剂从口服剂型的药物层的释放率通常依赖于暴露于胃肠道水环境的药物层的表面积比例。这对于具有可膨胀/可侵蚀基质的药物层是特别确切的,其中当基质由于水环境而膨胀(即水合)和侵蚀时,活性剂被释放。通过物理控制药物层的一部分表面积暴露于胃肠环境,例如,通过用含有另一种药物的层覆盖它,被覆盖层的侵蚀和/或膨胀速率可被控制,并且因此,包含在其中的药物释放可被控制。换言之,在被覆盖层中药物的释放率与该层暴露表面积的量成比例。因此,如果被暴露表面积的量保持不变,那么从被覆盖层的药物释放率保持相对不变。因此,通过控制含有药物的层被暴露的表面积,药物的释放率可被控制。随着控制层或多层膨胀,水合层内药物扩散增加,用于释放的表面积增加,并且随着层侵蚀,药物的扩散距离降低。随着进一步侵蚀,药物层随后被直接暴露于水环境的表面积也有效增加。因此,这些组合效果可增加包含在被覆盖层的活性剂的释放。包含在相邻层内的任何第二活性剂可在下面的药物层主要部分暴露之前和期间释放,因此可获得有效组合疗法。
【0046】本发明的药物组合物被设计为提供组合药物疗法,这通过包括分开的药物层实现,所述药物层被排列以提供包含在组合物中的至少一种活性剂的缓释。现参考图1,显示了本发明的一个方面,其中药物片剂10可包括含有第一活性剂的第一层12。所述第一层12被进一步置于含有至少一种第二活性剂的两个相邻层14之间。通过安排两个相邻层14覆盖第一层12的一部分,抑制水流体免于直接接触所述第一层12的被覆盖部分16,直到它们通过相邻层14的侵蚀或膨胀被暴露于水环境。应注意的是这种暴露可以或可以不在第一层所有表面积同时发生。类似地,当这些层借助水流体膨胀时,有效暴露和随后的从第一层被覆盖面积释放第一活性剂可先于相邻层完全侵蚀发生。还应注意的是每个相邻层不是必需以相同的速率膨胀或侵蚀,因此第一活性剂可以从一个封闭或阻碍的表面比从另一个表面更快的释放。
【0047】在一个实施方式中,意图是两个相邻层14仅覆盖第一层12的一部分表面积,因此制剂可包含未覆盖的部分18。这样,在暴露于水环境的同时,第一活性剂可以从未覆盖部分18开始释放。在某些方面,意图是第一活性剂可在相邻层14侵蚀之前主要通过片剂未覆盖部分18释放。这种构造可允许第一层12暴露的表面积保持不变,并且因此可能接近不变并且近于零级的释放。在其他方面,第一活性剂从未覆盖部分18的释放可以以相对稳定的速率发生,直至被覆盖部分16暴露,此后第一活性剂的释放率相对于第一层12被暴露的表面积的比例增加。
【0048】另外,相邻层14的每个可含有相同的第二活性剂,或者它们每个可含有不同的活性剂。可以包括在相邻层内的活性剂的非限定性实例在本文被进一步描述。进一步,药物组合物可进一步包括外部包衣,如本文所述。外部包衣可包含与第一或第二活性剂相同或者与第一和第二活性剂不同的活性剂。
【0049】本发明的药物组合物可包括至少两种活性剂和至少一种药学上可接受的载体。活性剂和药学上可接受的载体被安排至第一层和至少两个相邻层,如所述。在某些方面,组合物还可包括至少一种药学上可接受的赋形剂。药物组合物还可以多种形状提供,包括圆形、椭圆、长方形、三角形、多边形、正方形等。组合物还可被制造成各种大小。在一方面,片剂可具有的大小为从约0.1英寸至约1.2英寸。在另一个方面,片剂可具有的大小范围为从约0.2英寸至约1.0英寸。在还另一个方面,片剂可具有的大小范围为从约0.4至约0.8英寸。各种小胶囊的大小也是可预期的。在一方面,例如,小胶囊可以是宽度从约0.1英寸至约0.6英寸,并且长度从约0.2英寸至约1.2英寸。在另一个方面,小胶囊可以是宽度从约0.2英寸至约0.4英寸,并且长度从约0.6英寸至约0.9英寸。
【0050】另外,所述各层可以是可用于药物制剂的任何厚度。例如,在一个方面,第一层或相邻层之一可具有的厚度为从约0.05英寸至约0.5英寸。在另一个方面,第一层或相邻层之一可具有的厚度为从约0.05英寸至约0.3英寸。在还另一个方面,第一层或相邻层之一可具有的厚度为从约0.075英寸至约0.125英寸。
【0051】众多不同的第一层构造是可预期的。因此,所述第一层可被配置以释放具有各种释放曲线的第一活性剂。摄入后,从第一层的释放将被限定于暴露的表面积,即那些没有被相邻层阻碍的区域。因此,第一活性剂从第一层的初始释放率依赖于具体口服剂型中第一层暴露的表面积比例以及由于流体吸收的该层的水合特性。随着相邻层开始降解和/或膨胀,流体开始接触第一层封闭的表面积,并且第一活性剂的释放率将以与被暴露的表面积成比例地加速。但是,通过利用第一层内的延长释放材料,第一活性剂的释放特性可以被进一步改变。因此,第一活性剂的释放率可被控制,首先通过相邻层的阻碍作用,其次通过包含基质的第一层的缓释性质、侵蚀率和第一活性剂的溶解性。虽然可以实现各种释放曲线,但是在一个方面,第一活性剂从制剂的释放可以与相对的恒速发生。这种不变的释放率可以通过利用制剂内的相邻层来实现,所述相邻层在第一活性剂的大部分释放期间保持完整。这种制剂可维持相对不变的释放率,并且在某些方面,在大部分释放期间,第一层仅在外周边缘周围暴露。
【0052】通过排列特定表面形状的多个药物层,各种活性剂可从口服制剂以缓释方式释放,其依赖于层的相对定向。如前所述,这可以通过安排特定层覆盖另一层来完成,因此在摄入后最小化被覆盖层的水暴露。因此,具有不同释放曲线的多种活性剂可在同一药物制剂中提供。这可对意图是协力作用的那些药物组合特别有效,不论是否协同增强。
【0053】除第一层和相邻层的相对物理定向外,每种类型层的侵蚀率可有助于药物组合的释放曲线。例如,通过将相邻层配置为更缓慢地侵蚀,药物组合物提供更长的Tmax,因此延长第一活性剂的缓释。可选地,通过将相邻层配置为更迅速地侵蚀,药物组合物提供更短的Tmax,因此降低第一活性剂的缓释。类似地,可利用相邻层的侵蚀率以降低或延长第二活性剂和第一活性剂的释放。
【0054】可以选择第一层和相邻层的相对侵蚀率以提供具体的释放曲线。例如,在一个方面,第一层和相邻层的侵蚀率可以相同。在另一个方面,相邻层可以以比第一层高的速率侵蚀。在还另一个方面,相邻层可以以比第一层低的速率侵蚀。另外,可预期的是相邻层可以以彼此不同的速率侵蚀。例如,在一个方面,相邻层的每层可以以高于第一层侵蚀率的不同速率侵蚀。在另一个方面,相邻层的每层可以以低于第一层侵蚀率的不同速率侵蚀。在还另一个方面,相邻层的每层可以以不同速率侵蚀,一个高于第一层侵蚀率,一个低于第一层侵蚀率。在一个进一步的方面,一层相邻层可以以与第一层相同的速率侵蚀,一层相邻层可以以与第一层不同的速率侵蚀。
【0055】当各层水合时,经侵蚀和扩散药物释放通过各自水合的层发生。在水合层内水合程度和各自药物的溶解性影响药物释放。因此,第一和第二活性剂的释放率还可被每种活性剂的溶解性影响。活性剂如何适当地溶解于胃肠道水环境是决定缓释时间过程的一个因素。另外,第二活性剂的溶解性决定了第一层被阻碍的部分多快地暴露,因此在某种程度上决定两种活性剂释放的时间过程。
【0056】因此,各种因素,例如第一层和相邻层的相关空间关系、层的水合和侵蚀率、层的压缩水平和活性剂的溶解性,可决定第一和第二活性剂释放的持续时间。第一活性剂缓释的各种持续时间是可预期的。例如,在一个方面,药物组合物可提供第一活性剂释放至少4小时。在另一个方面,药物组合物可提供第一活性剂释放至少8小时。在还另一个方面,药物组合物可提供第一活性剂释放至少12小时。在一个进一步的方面,药物组合物可提供第一活性剂释放至少24小时。在一个还进一步的方面,药物组合物可提供第一活性剂释放至少36小时。
【0057】如已描述的,在本发明各种方面中,第二活性剂可以提供为缓释。同样地,宽范围的释放特性是可预期的。例如,在一个方面,药物组合物可提供第二活性剂释放至少3小时。在另一个方面,药物组合物可提供第二活性剂释放至少6小时。在还另一个方面,药物组合物可提供第二活性剂释放至少12小时。在一个进一步的方面,药物组合物可提供第二活性剂释放至少18小时。
【0058】如已描述的,本发明药物组合物的相邻层可用于物理上阻碍流体到达部分的第一层,从而控制第一活性剂可从其释放的表面积。相邻层可被选择以便在不同持续时间内侵蚀。因此,相邻层可以被设计以在摄入口服剂型后,影响第一活性剂在特定持续时间的缓释率,在此期间随着层侵蚀,相邻层可释放至少一种第二活性剂。相邻层的多种构造是可预期的,以释放至少一种第二活性剂并提供给对第一层足够的阻碍以影响从那里缓释第一活性剂。相邻层的侵蚀率可以是进一步改变,这通过在其中包含缓释材料或通过包含材料以允许相邻层更快速的侵蚀来实现。
【0059】本文公开的口服制剂和各种层可以由本领域普通技术人员已知的任何方法形成,如压缩、模制等,条件是制剂被构建以具有根据本发明各种方面的、带有相关表面形状的层。用于制备口服固体剂型的一般方法可在上文Remington的第45章中找到,其并入本文作为参考。
【0060】可预期的是多种活性剂可从根据本发明方面的缓释口服制剂递送。因此,制剂不限于具体种类,但可包括至少两种活性剂的任何组合,所述活性剂可被在延长的时间段递送。可预期的是活性剂组合可具有相关或不相关的作用。在某些情况下,活性剂组合的作用可以是协同增强。本领域普通技术人员已知的任何药物组合可以通过根据本发明方面的口服剂量制剂一起递送。药物主要种类的例子可包括而不限于镇痛剂、感冒和窦药物、心脏药物、血压药物、脂调节药物、神经化学物质调质(neurochemical modulator)——如5-羟色胺再摄取抑制剂、抗生素、抗病毒剂和可作为缓释制剂有利施用的任何其他药物。
【0061】另外,各种活性剂的组合可以一起配制以提供根据本发明方面的有益的药物组合物。这些组合的例子可包括而不限于多种镇痛剂、镇痛剂和抗炎剂、抗组胺剂和减充血剂、镇痛剂和抗组胺剂或减充血剂、镇痛剂和退热药、麻醉性镇痛剂和抗呕吐剂、肌肉松弛剂和GABA受体激动剂等等的组合。
【0062】可通过缓释递送给对象提供益处的一类活性剂,包括镇痛化合物。通常地,速释镇痛剂必须经常服用,并在睡眠期间倾向于治疗效果减少。由于降低给药频率和延长睡眠期,缓释镇痛剂可以使对象高度受益。同样地,至少两种镇痛剂的组合可根据本发明的方面施用,以提供延长的治疗上疼痛缓解。
【0063】在本发明的一个方面,口服制剂中的至少一种活性剂可包括阿片样物质激动剂。阿片样物质激动剂的例子可包括而不限于:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿扑吗啡、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、环丙甲吗喃醇、环丙诺啡、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetyl butyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、羟甲基吗啡喃、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、羟甲芬太尼、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、普罗法朵、丙哌利定、丙吡兰、达而丰、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、替利定和它们的盐或组合。各种阿片样物质激动剂可含有一个或多个不对称中心,因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构体形式。本发明还意图包括所有这些可能的形式,以及它们外消旋和拆分形式和它们的混合物。当于此所述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称的中心时,除非另有指明,其意图包括E和Z几何异构体。意图是本发明也包括所有互变异构体。
【0064】在一方面,口服制剂可包括至少一种阿片样物质激动剂,例如氢可酮。氢可酮也可以作为盐包括在制剂内。适合的药学上可接受的氢可酮盐包括重酒石酸二氢可待因酮、重酒石酸二氢可待因酮水合物、盐酸氢可酮(hydrocodone hydrochloride)、对甲苯磺酸氢可酮(hydrocodonep-toluenesulfonate)、磷酸氢可酮、氢可酮缩氨基硫脲、硫酸氢可酮、三氟乙酸氢可酮、氢可酮半五水合物、五氟丙酸氢可酮、氢可酮对硝基苯腙、氢可酮邻甲基肟、氢可酮缩氨基脲、氢溴酸氢可酮、粘酸氢可酮、油酸氢可酮、氢可酮磷酸氢盐(hydrocodone phosphate dibasic)、氢可酮磷酸二氢盐、氢可酮无机盐、氢可酮有机盐、醋酸氢可酮三水合物、二(七氟丁酸)氢可酮、二(甲基氨基甲酸)氢可酮、二(五氟丙酸)氢可酮、二(吡啶羧酸)氢可酮、二(三氟乙酸)氢可酮、盐酸氢可酮(hydrocodonechlorhydrate)和硫酸氢可酮五水合物。在一个具体方面,阿片样物质激动剂可以是重酒石酸二氢可待因酮。
【0065】使用任何缓释阿片样物质激动剂制剂可能出现一个潜在的问题是药物滥用。通过压碎或咀嚼意图用于缓释的口服制剂,可立即释放较高浓度的阿片样物质激动剂。为了排除这种活性,隔离的阿片样物质拮抗剂可以包括在制剂中。当这种片剂被压碎或咀嚼时,阿片样物质拮抗剂与阿片样物质激动剂一起释放,以竞争对象中的阿片样物质受体,从而降低激动剂的影响。阿片样物质拮抗剂的例子包括但不限于:纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、甲基纳曲酮、纳洛酮甲碘化物、烯丙吗啡、纳洛肼、nalide、纳美酮、纳布啡、烯丙吗啡二烟酸酯、纳曲吲哚(naltrindole)、纳曲吲哚异硫氰酸酯、naltriben、nor-binaltorphimine、b-funaltrexamine、BNTX、cyprodime等等。
【0066】镇痛活性剂还可包括非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatory drug,NSAID)化合物。NSAID是在施用后在对象中可产生镇痛、退热和抗炎作用的药物。许多NSAID作为环氧合酶的非选择性抑制剂,抑制环氧合酶1(cyclooxygenase-1,COX-1)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2),并且因此通过花生四烯酸生化途径发挥作用。可用的NSAID的例子可包括而不限于乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮基布洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨洛芬、酮咯酸、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸,尼氟灭酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康或伊索昔康等等。这些非甾体抗炎药还包括环氧合酶抑制剂,例如塞来考昔(SC-58635)、DUP-697、氟舒胺(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基-2萘乙酸(6-MNA)、(MK-966)、萘丁美酮(6-MNA的药物前体)、尼美舒利、NS-398、SC-5766、SC-58215和T-614为金刚烷胺(1-氨基金刚合金(aminoadamantine))和美金刚(3,5-二甲氨基金刚烷酮(3,5-dimethylaminoadamantone)),它们的混合物以及其药学上可接受的盐。
【0067】可用的镇痛剂还可包括特异性COX-2抑制剂。应注意的是可以有某些被分类为NSAID和COX-2抑制剂的化合物,原因在于许多NSAID对环氧合酶-2酶的抑制作用。同样地,化合物分类至具体种类不应视为以任何方式进行限制。COX-2抑制剂的非限定性实例可包括:伐地考昔塞来考昔(SC-586351;)、DUP-697、氟舒胺(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基-2萘乙酸(6-MNA)、MK-966萘丁美酮(6-MNA的药物前体)、尼美舒利、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614;等等。环氧合酶-3(cyclooxygenase-3,COX-3)抑制剂,例如对乙酰氨基酚,也已在本领域内报道,并且是包括在本发明缓释剂型中的可用的化合物。
【0068】N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂也可包括在本发明的缓释制剂中,以提供治疗上疼痛缓解。非限定性实例可包括右啡烷、右美沙芬、氯胺酮、金刚烷胺、美金刚、依利罗地、艾芬地尔、地佐环平、瑞马西胺、拉莫三嗪(iamotrigine)、利鲁唑、阿替加奈、苯环利定、氟吡丁、celfotel、非尔氨酯、精胺、亚精胺、左依莫帕米、APV和它们药学上的可接受的盐、酯、代谢前体、或组合。
1.【0069】γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)激动剂也可包括在本发明的缓释制剂中,以提供各种治疗效果,如抗焦虑效果,抗惊厥效果等等。GABA激动剂的例子可包括而不限于:除虫菌素——例如多拉克丁、司拉克丁和伊维菌素、巴比妥酸盐、荷包牡丹碱(bicucullines)、苯二氮巴氯芬、大麻醇(cannibinoids)、卡马西平(carbamazepines)、环吡咯酮(cyclopryrrolone)衍生物——例如右佐匹克隆和佐匹克隆、乙醇、加巴喷丁、gabazine、γ-羟基丁酸酯(gamma-hydroxybutyrate,GHB)、咪唑并吡啶——例如扎来普隆和唑吡坦、蝇蕈醇、苯妥英、苦味毒、氟柳双胺、异丙酚、侧柏酮、丙戊酸酯和它们药学上的可接受的盐、酯、代谢前体或组合。
【0070】口服施用的镇痛活性剂的量可根据几个不同的参数测定。在一方面,施用的镇痛剂的量可以是足以获得治疗效果的量。获得治疗效果所需的量依赖于许多因素而可能变化,所述因素包括所选择的具体镇痛活性剂的活性或药效、以及对象间在药物耐受和综合代谢问题方面的生理变化。镇痛活性剂的具体组合还可影响每种施用的量,原因在于药物之间的支持或协同效应。在一方面,行为变化可提供治疗效果的一些量度。同样地,在本领域普通技术人员的知识范畴内并且考虑本公开,可充分地确定对给定对象治疗有效的镇痛活性剂剂量。
【0071】在本发明的一个具体方面,提供药物制剂,其具有含有氢可酮的缓释第一层、两个含有对乙酰氨基酚的缓释相邻层和含有氢可酮的速释外层。在一方面,速释外层可以是基本上围绕药物片剂的速释外部包衣。摄入后,这种制剂可提供速释氢可酮,用于迅速缓解疼痛,并且提供对乙酰氨基酚的延长释放,然后氢可酮的延长释放,以更长期的缓解疼痛。更具体地,摄入后,制剂的外部包衣开始速释氢可酮以提供快速缓解对象的疼痛。随着外部包衣侵蚀掉,含有对乙酰氨基酚的相邻层和一部分含有氢可酮的第一层被暴露。这种暴露之后,对乙酰氨基酚从相邻层释放,并且一部分氢可酮从第一层的暴露部分释放。从第一层释放的氢可酮的量可与该层被暴露的表面积的量成比例。随着相邻层膨胀并降解,第一层另外的表面积被暴露于水液体,从而增加从那里释放的氢可酮的量。
【0072】各种剂量的氢可酮可以用于根据本发明方面的口服制剂。例如,在一个方面,氢可酮可以以从约1mg至约40mg的量存在。在另一个方面,氢可酮可以以从约2mg至约25mg的量存在。在还另一个方面,氢可酮可以以从约5mg至约20mg的量存在。类似地,各种剂量的对乙酰氨基酚可以用于根据本发明方面的口服制剂。例如,在一个方面,对乙酰氨基酚可以以从约50mg至约1500mg的量存在。在另一个方面,对乙酰氨基酚可以以从约100mg至约700mg的量存在。在还另一个方面,对乙酰氨基酚可以以从约200mg至约500mg的量存在。
【0073】多种药学上可接受的载体可用于根据本发明方面的第一层和相邻层。具体的载体可以根据侵蚀率、与活性剂的相容性或任何其他可用标准选择。载体的例子可包括而不限于:乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、高岭土、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、树胶、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氯化钠、磷酸钙、甘露醇、山梨醇、肌醇、滑石、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基烷基纤维素等等,以及它们的组合。
【0074】各种可膨胀和/或可侵蚀聚合物是可预期的包含在相邻层和第一层内。可选择具体的聚合物或聚合物的组合,以便获得特定的膨胀和/或侵蚀率。这种聚合物的非限定性实例可包括:聚交酯、聚乙交酯、交酯-乙交酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己酸内酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚乙酰、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚对二氧环己酮(polydioxanones)、聚亚烷基烷基化物、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、生物可降解的聚氨酯、它们的水凝胶、掺合物和共聚物。另外的非限定性实例还可包括高分子量、水溶性聚合物,如聚环氧乙烷(polyethylene oxide),和纤维素聚合物衍生物,包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素,以及非纤维素制品,如:麦芽糊精、聚乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、藻酸盐、明胶、天然树胶包括瓜耳胶,这些聚合物的轻度交联形式、淀粉、淀粉接枝共聚物等等。
【0075】本发明的缓释制剂可另外包括多种药学上可接受的赋形剂。对于给定制剂的具体赋形剂的选择可取决于使用的活性剂、制剂各层的物理形式、缓释作用的时间过程和其他因素。赋形剂的非限定性实例可包括葡萄糖、乳糖、天然糖——如蔗糖、葡萄糖或玉米甜味剂、山梨醇、天然和合成树胶——如金合欢胶、黄芪胶、藻酸钠和阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉——如淀粉糊、玉米淀粉或马铃薯淀粉、三硅酸镁、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸一氢钙、结晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡、甘油和盐溶液(salinesolution)等等。
【0076】本发明缓释制剂还可包括至少一种防粘剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或已知用于药物制备的其它成分。
【0077】防粘剂可包括在片剂制造过程中防止固体剂量制剂成分粘附到冲头或模具的物质。这种化合物——通过举例的方式——包括但不限于:硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、甘油山萮酸酯、PEG、氢化植物油、矿物油、硬脂酸等等。
【0078】粘合剂可包括赋形剂,其进一步促成活性剂从制剂中的可控-释放性质。粘合剂可包括用于在固体剂量制剂中引起粉末颗粒粘附的物质。这种化合物——通过举例的方式——包括但不限于:金合欢胶、黄芪胶、藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可压缩糖(例如NuTab)、葡萄糖、玉米甜味剂、乙基纤维素、明胶、白蛋白、胶原蛋白、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯山梨聚糖酯、聚环氧乙烯、聚乙二醇、蜡、泊洛沙姆(如F68、F127)、聚维酮(povidone)、离子交换树脂——如基于交联丙烯酸酯和苯乙烯的离子交换树脂和预糊化淀粉,以及本领域已知的其他材料。
【0079】崩解剂包括用于固体剂型以促进固体块破裂至更小的颗粒的化合物,所述颗粒可更容易分散或溶解。示例性的崩解剂可包括而不限于:淀粉——如玉米淀粉、马铃薯淀粉、它们的预糊化和改性淀粉、甜味剂、粘土如膨润土、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、藻酸、藻酸钠、纤维素聚丙烯酸钾(cellulose polyacrilin potassium)、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、树胶、琼脂、瓜尔豆、刺槐豆、刺梧桐、黄原胶、果胶、黄芪胶、琼脂、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮,它们的组合和本领域已知的其他材料。
【0080】助流剂是用于固体剂量制剂以促进固体块的流动性的试剂。例如,这些化合物可包括而不限于:胶态二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、胶体硅、三代磷酸钙、硅水凝胶、它们的组合和本领域已知的其他材料。
【0081】润滑剂包括用于固体剂量制剂以在压缩过程中降低摩擦的物质。这些化合物——通过举例的方式——包括但不限于:油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石、矿物油、硬脂酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、它们的组合和本领域已知的其他材料。
【0082】本发明缓释制剂还可包括至少一种酸化剂、碱化剂、抗氧化剂、缓冲剂或其它已知用于药物制备的成分。
【0083】酸化剂可包括用于为产品稳定性提供酸性介质的化合物。这些化合物包括但不限于:乙酸、氨基酸、柠檬酸、富马酸和其它α羟基酸、盐酸、抗坏血酸、硝酸、磷酸等。
【0084】碱化剂可包括用于为产品稳定性提供碱性介质的化合物。这种化合物包括但不限于:氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三(羟乙基)胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine)等。
【0085】抗氧化剂可包括如此试剂,其可抑制氧化并且从而用于阻止制备物通过氧化过程变质。这些化合物包括但不限于:抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸(hypophophorousacid)、一硫代甘油、棓酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸钠、焦亚硫酸钠等等。
【0086】缓冲剂可包括用于在稀释时缓冲pH变化的化合物。这些化合物可包括但不限于偏磷酸钾、磷酸钾、一碱价乙酸钠(monobasic sodiumacetate)、无水和脱水柠檬酸钠。
【0087】根据本发明某些方面的缓释剂型可进一步包括各种包衣。这些包衣可发挥许多功能,其包括但不限于:保护口服剂型免于环境从而提高稳定性,掩盖不舒服的味道和气味,提高摄入的方便性,提供产品同一性,便于制造过程中的操作,提高机械完整性以降低损害,以提供施用附加活性剂,和/或进一步调节缓释制剂的释放。如图2所示,药物制剂20可包括包衣22,以提供上述特性的任一项。制剂的包衣可用任何已知方法完成,其包括但不限于:糖包衣、聚合物膜包衣、微包封、压缩包衣等等。各种技术和包衣材料是本领域已知的。例如,可用作肠溶包衣的材料可包括但不限于:乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素等等以及它们的组合。蜡、紫胶、玉米醇溶蛋白、乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、硅氧烷弹性体等的混合物可用于获得各种缓释包衣。常用的包衣可在Remington的The Science and Practice of Pharmacy 20 ed.(2000),Chapter 46中找到,其并入作为参考。
【0088】包衣可以主要是保护性的,并由此提供药物在储存过程中延长的贮存期限。另外,包衣可含有与第一活性剂或至少一种第二活性剂相同或不同的活性剂。在一方面,包衣22中含有的活性剂可以与第一层12中含有的第一活性剂相同。这样,在摄入口服制剂后,第一活性剂可开始从包衣速释,并且随着两个相邻层分解,提供从第一层的延长释放或缓释。另外,包含在包衣内的活性剂,与包含在第一层和相邻层中的活性剂相比,可以发挥相同或不同的治疗效果。例如,含有缓释阿片样物质激动剂的制剂可在速释包衣中包括相同或不同的附加阿片样物质激动剂,用以提供快速Cmax血清水平,以用于在阿片样物质激动剂从第一层的释放前缓解疼痛。
【0089】在另一个方面,包衣22可以是延迟释放包衣。同样地,开始侵蚀相邻层可以由于在摄入后包衣22分解而延迟,从而进一步控制第一和第二活性剂的释放特性。另外,控释包衣还可仅应用于相邻层外表面的一部分。这种包衣可使药物组合物主要从边缘侵蚀,因此提供潜在释放曲线的另外的可变性。应注意的是延迟释放包衣还可包含活性剂,其可与第一活性剂和至少一种第二活性剂相同或不同。
【0090】不同于包衣的速释层也可被包括在本发明的药物制剂内。如图3所示,例如,药物片剂30可包括含有第一活性剂的第一层32,其中所述第一层32被相邻层34围绕,可阻止流体进入第一层32的一部分。在这种情况下,相邻层34是单一结构,其在三边围绕第一层32。如已描述的,相邻层34可含有至少一种第二活性剂,当该层侵蚀时进行释放。速释层36可包括在药物片剂30内,用以提供第三活性剂的速释。第三活性剂可以与第一活性剂或第二活性剂相同或不同。在这个具体的构造中,第二活性剂的释放不依赖于速释层36的速释性质。
实施例
【0091】提供重酒石酸二氢可待因酮和对乙酰氨基酚制剂的如下实施例以促进更清楚地理解本发明的某些实施方式,并且绝不意图限定于其上。
实施例1
【0092】如下是10/500mg重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚片剂的实施例制剂。如下示例性的每一部分被单独配制,并被压制成具有图1所示构造的单个三层片剂。片剂包括置于两个延长释放对乙酰氨基酚层之间的一个延长释放氢可酮层。
表1:氢可酮延长释放层
%每剂量单位1 | %每单位2 | 成分 | mg/剂量单位 |
1.03 | 5.00 | 重酒石酸二氢可待因酮,USP | 10.00 |
1.70 | 8.25 | 乙基纤维素水分散体,NF | 16.50 |
8.26 | 40.00 | 乙基纤维素,NF | 80.00 |
7.48 | 36.25 | 巴西棕榈蜡,NF | 72.50 |
2.06 | 10.00 | 二水硫酸钙,NF | 20.00 |
0.10 | 0.50 | 硬脂酸镁,NF | 1.00 |
100.00 | 平均重量 | 200.00 |
1.每种成分以最终剂型的总平均重量的百分数(%)存在。
2.每种成分以每种中间物的总平均重量的百分数(%)存在。
表2:对乙酰氨基酚延长释放层
1.每种成分以最终剂型的总平均重量的百分数(%)存在。
2.每种成分以每种中间物的总平均重量的百分数(%)存在。
实施例2
【0093】如下是具有图2所示构造的15/500mg重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚延长释放片剂的实施例制剂。用在表3中示例性的速释重酒石酸二氢可待因酮包衣对实施例1的10/500mg重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚延长释放片剂进行包衣。
表3:氢可酮速释包衣
1.每种成分以最终剂型的总平均重量的百分数(%)存在。
2.每种成分以每种中间物的总平均重量的百分数(%)存在。
实施例3
【0094】如下是用于构建实施例1和2中示例性片剂的制造方法的实施例。
【0095】如图4所示,10mg的延长释放氢可酮掺合物如下制备:在混合器中使用乙基纤维素水分散体使重酒石酸二氢可待因酮颗粒化。将乙基纤维素加入到混合器中的颗粒中。产生的湿颗粒在干燥器中干燥、磨碎并与巴西棕榈蜡和硫酸钙掺合。产生的掺合物使用硬脂酸镁润滑。
【0096】在一个单独的掺合过程中,APAP的延长释放的500mg掺合物按下制备:APAP、硫酸钙以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物在混合器中混合。使用混合器,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液颗粒化混合物。将湿颗粒在干燥器中干燥、用二氧化硅磨碎并与巴西棕榈蜡掺合。产生的掺合物使用硬脂酸镁润滑。
【0097】产生的掺合物使用压制机压缩成如下三层片剂:底层用大约420mg APAP掺合物填充,中间层用大约200mg重酒石酸二氢可待因酮掺合物填充,并且顶层用大约291mg APAP掺合物填充。已经发现顶层和底层每层中的APAP数量之间的可见差别可以改进片状制剂的压缩性。
实施例4
【0099】如下是实施例2的15/500mg重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚片剂的溶解曲线(溶出度曲线,dissolution profile)的实施例。该实施例还包括在存在醇的情况下片剂的溶解曲线。
【0100】用USP装置1(900ml)使用实施例2的15/500mg重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚片剂以100rpm在三种不同介质中进行溶解。介质1是具有0%EtOH的0.1N HCl溶液。介质2是具有5%EtOH的0.1N HCl溶液。介质3是具有40%EtOH的0.1N HCl溶液。如图5可见,在醇存在的情况下,药物片剂溶解曲线有很小的变化。不意图束缚于具体理论,在醇存在的情况下,缺乏重酒石酸二氢可待因酮加速释放可归因于对乙酰氨基酚层限制重酒石酸二氢可待因酮延长释放层和溶解介质之间的接触。在介质1、2和3的每种中APAP溶解曲线显示于图6中。
实施例5
【0101】将实施例2的15/500mg重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚延长释放片剂和对照施用于15个健康男性和女性对象进行公开标签、单剂量、双向交叉研究。在治疗之间,其具有最少七天清除期,每个对象接受每种治疗一次。治疗1包括至少10小时过夜禁食,随后在给药30分钟内,消耗标准化高脂肪早餐。一片实施例2的药物组合物的片剂,也就是15/500氢可酮/对乙酰氨基酚延长释放片剂,在开始进餐30分钟后,用240ml水施用。治疗2包括至少10小时过夜禁食,随后用240ml水施用一片实施例2的片剂。治疗3包括至少10小时过夜禁食,随后施用一片10/500片剂。
表4:实施例2的药物动力学数据的总结。
实施例6
【0103】表5显示重酒石酸二氢可待因酮/APAP制剂,其被制造以具有如图3所示的构造。
表5:7.5/243.75mg氢可酮/对乙酰氨基酚片剂,测试产物A。
【0104】表6显示重酒石酸二氢可待因酮/APAP制剂,其被制造以具有如图1所示的构造。
表6:7.5/243.75mg氢可酮/对乙酰氨基酚片剂,测试产物B。
实施例7
【0105】在禁食条件下对17个健康男性对象进行随机、单剂量、四向交叉研究。在研究的第1、8、15和22天禁食过夜后,对象以1分钟间隔顺序服用:或1)表5的测试产物A中两种片剂的单口服剂量;2)表6的测试产物B中两种片剂的单口服剂量;3)表7的参考产物C中一种片剂的口服剂量,每四个小时给药一次,总共3次剂量;或4)表7的参考产物D中一种片剂的单口服剂量。
表7:参考产物
【0106】在每次治疗后至24小时从每个对象收集一系列血液样品。使用高效液相色谱质谱方法分析样品的氢可酮和对乙酰氨基酚浓度。表8提供了用于研究的氢可酮药物动力学数据的几何平均值。
表8:氢可酮药物动力学数据
治疗方法 | Cmax(ng/mL) | AUC0-8 1 | AUC0-12 1 | AUC0-24 1 | AUCinf 1 |
测试产物A | 19.38 | 109.69 | 150.41 | 202.46 | 222.82 |
%比率:产物A/参考C | 106.19 | 128.26 | 105.89 | 97.4 | 100.97 |
测试产物B | 16.48 | 88.92 | 128.29 | 184.21 | 215.22 |
%比率:产物B/参考C | 90.3 | 103.98 | 90.31 | 88.62 | 97.52 |
参考产物C | 18.25 | 85.52 | 142.05 | 207.87 | 220.69 |
1.以ng·hr/mL为单位的AUC测量
【0107】图9显示了测试产物A、测试产物B和参考产物C的平均血浆氢可酮浓度图。注意测试产物A和测试产物B显示单峰,其代表单施用剂量具有比图上单峰表示的参考产物C单剂量显著更长的时间过程。注意对于测试产物A,Tmax是在至少大于3小时,而对于测试产物B,Tmax是在至少大于4小时。
表9提供了用于研究的对乙酰氨基酚药物动力学数据。
表9:对乙酰氨基酚药物动力学数据
治疗 | Cmax(ng/mL) | AUC0-8 1 | AUC0-12 1 | AUC0-24 1 | AUCinf 1 |
测试产物A | 2375.02 | 12333.97 | 15.902.79 | 20867.03 | 24474.33 |
%比率:产物A/参考D | 36.56 | 45.31 | 51.00 | 59.80 | 68.35 |
测试产物B | 4155.93 | 16809.10 | 20130.45 | 23874.42 | 25307.08 |
%比率:产物B/参考D | 63.97 | 61.75 | 64.56 | 68.42 | 70.67 |
参考产物D | 6496.31 | 27221.46 | 31180.84 | 34892.43 | 35807.95 |
1.以ng·hr/mL为单位的AUC测量
【0108】图10显示了测试产物A、测试产物B和参考产物D的平均血浆对乙酰氨基酚浓度图。
【0109】可以理解,上面描述的组合物和应用方式仅仅说明了本发明优选的实施方式。在不背离本发明的精神和范围的情况下,本领域的技术人员可以对其进行许多修改和可选的调整,所附权利要求书意图包括这样的修改和调整。因此,虽然本发明在上面已结合目前被认为是本发明最实用和优选的实施方式进行了具体且详细的描述,但对于本领域普通技术人员而言显而易见的是,可以进行许多修改,其包括但不限于在大小、材料、形状、形式、功能和操作方法的改变;装配和用途,而不背离本文陈述的原则和概念。
Claims (53)
1.一种缓释口服剂量药物片剂,其包括:
第一层,其包括第一活性剂,所述第一层被置于两个相邻的控释层之间,至少一个所述的相邻层包括至少一种第二活性剂,所述两个相邻层覆盖部分的所述第一层。
2.根据权利要求1所述的片剂,其中部分的所述两个相邻层被连接成单连续层。
3.根据权利要求1所述的片剂,其中所述两个相邻层围绕第一层的外周边缘基本上覆盖整个第一层。
4.根据权利要求1所述的片剂,其中所述第一活性剂是阿片样物质激动剂。
5.根据权利要求1所述的片剂,其中所述阿片样物质激动剂选自:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿扑吗啡、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、环丙甲吗喃醇、环丙诺啡、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetylbutyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、羟甲基吗啡喃、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、羟甲芬太尼、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、普罗法朵、丙哌利定、丙吡兰、达而丰、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、替利定和它们的盐、异构体以及组合。
6.根据权利要求5所述的片剂,其中所述阿片样物质激动剂是氢可酮。
7.根据权利要求1所述的片剂,其中所述第二活性剂是一种非麻醉性镇痛剂。
8.根据权利要求7所述的片剂,其中所述非麻醉性镇痛剂选自对乙酰氨基酚、阿司匹林、非甾体抗炎药、环氧化酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、肌肉松弛剂、GABA受体激动剂以及它们的组合。
9.根据权利要求1所述的片剂,其中所述第一活性剂是氢可酮,所述第二活性剂是对乙酰氨基酚。
10.根据权利要求1所述的片剂,进一步包括具有第三活性剂的速释层。
11.根据权利要求10所述的片剂,其中所述第三活性剂与所述第一活性剂和所述第二活性剂中任一种是相同的。
12.根据权利要求10所述的片剂,其中所述第一活性剂是氢可酮,所述第二活性剂是对乙酰氨基酚,所述第三活性剂是氢可酮。
13.根据权利要求10所述的片剂,其中所述速释层是基本上包围所述药物片剂的速释包衣。
14.根据权利要求1所述的片剂,其中所述两个相邻层是可侵蚀层。
15.根据权利要求1所述的片剂,其中所述两个相邻层是可膨胀层。
16.根据权利要求1所述的片剂,其中所述两个相邻层的每层含有相同的第二活性剂。
17.一种用于施用给对象的缓释口服剂量药物片剂,其包括:
第一层,其包括在一段持续的时间内释放的第一活性剂;和
至少两个相邻层,其包括至少一种以控制方式释放的第二活性剂,所述至少两个相邻层被配置以调节流体进入部分的所述第一层,从而控制所述第一活性剂在一段持续的时间内从所述第一层释放。
18.根据权利要求17所述的片剂,其中所述至少两个相邻层被配置为只暴露所述第一层的外周边缘,所述第一活性剂从所述外周边缘释放。
19.根据权利要求18所述的片剂,其中所述至少两个相邻层被配置以使所述第一层的外周边缘提供所述第一活性剂的恒定释放。
20.根据权利要求17所述的片剂,其中所述第一活性剂是氢可酮,所述第二活性剂是对乙酰氨基酚。
21.根据权利要求20所述的片剂,其中所述第一层和所述至少两个相邻层的构造提供的Tmax氢可酮血清浓度发生在将所述片剂施用给所述对象后约3小时或更长时间。
22.根据权利要求20所述的片剂,其中所述第一层和所述至少两个相邻层的构造提供的Tmax氢可酮血清浓度发生在将所述片剂施用给所述对象后约3小时至约8小时。
23.根据权利要求20所述的片剂,其中所述第一层和所述至少两个相邻层的构造提供的Tmax氢可酮血清浓度发生在将所述片剂施用给所述对象后约4小时至约8小时。
24.根据权利要求20所述的片剂,其中所述第一层和所述至少两个相邻层的构造提供的Tmax氢可酮血清浓度发生在将所述片剂施用给所述对象后约4小时至约6小时。
25.根据权利要求20所述的片剂,其中调节流体进入的量,以足以使所述第一活性剂的释放率在约1小时后为约30%至约45%,约2小时后为约43%至约75%,约4小时后为约80%至约100%。
26.根据权利要求20所述的片剂,其中调节流体进入的量,以足以使所述第一活性剂的释放率在约1小时后为约37%至约44%,约2小时后为约60%至约73%,约4小时后为约85%至约97%。
27.根据权利要求20所述的片剂,其中调节流体进入的量,以足以使所述第一活性剂的释放率在约1小时后为约39%至约42%,约2小时后为约65%至约70%,约4小时后为约87%至约94%。
28.一种控制从施用于对象的口服剂量片剂释放药物的方法,其包括:
通过将第一层置于两个相邻的含有至少一种第二活性剂的控释层之间,调节片剂中含有第一活性剂的层暴露于所述对象的胃肠液。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述第一层置于所述两个相邻控释层之间,以使只有所述第一层的外围边缘暴露。
30.根据权利要求29所述的方法,其中随着所述两个相邻层侵蚀或膨胀,所述第一活性剂以恒速从所述外周边缘释放。
31.根据权利要求28所述的方法,其中部分的所述第一活性剂在所述两个相邻层大量侵蚀或膨胀之前释放。
32.根据权利要求28所述的方法,进一步包括允许所述两个相邻层侵蚀或膨胀以将所述第一层另外的表面积暴露于所述对象的胃肠道环境。
33.根据权利要求28所述的方法,进一步包括从所述口服剂量片剂递送速释第三活性剂。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述第三活性剂与所述第一活性剂和所述第二活性剂中任一种是相同的。
35.当药物制剂暴露于醇时,限制活性剂从所述药物制剂中加速释放的方法,其包括:
通过将第一层置于与至少一个调节所述第一层暴露于醇的相邻层接触,调节流体进入含有所述活性剂的所述第一层的一部分。
36.根据权利要求35所述的方法,其中调节流体进入进一步包括:
将所述第一层置于两个相邻层之间,所述相邻层控制流体进入所述第一层的大部分表面积。
37.根据权利要求35所述的方法,其中所述至少一个相邻层含有至少一种第二活性剂。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述至少一种第二活性剂是非麻醉性镇痛剂。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述非麻醉性镇痛剂选自:对乙酰氨基酚、阿司匹林、非甾体抗炎药、环氧化酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、肌肉松弛剂、GABA受体激动剂以及它们的组合。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述非麻醉性镇痛剂是对乙酰氨基酚。
41.根据权利要求37所述的方法,其中所述第一活性剂是氢可酮,所述第二活性剂是对乙酰氨基酚。
42.根据权利要求35所述的方法,其中所述第一活性剂是阿片样物质激动剂。
43.根据权利要求42所述的方法,其中所述阿片样物质激动剂选自:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿扑吗啡、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、环丙甲吗喃醇、环丙诺啡、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetylbutyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、羟甲基吗啡喃、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、羟甲芬太尼、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、普罗法朵、丙哌利定、丙吡兰、达而丰、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、替利定和它们的盐、异构体以及组合。
44.根据权利要求42所述的方法,其中所述阿片样物质激动剂是氢可酮。
45.一种药物片剂,其限制醇诱导的活性剂加速释放,其包括:
第一层,包括第一活性剂,所述第一层置于两个相邻层之间,所述两个相邻层的至少一层包括至少一种第二活性剂,所述两个相邻层覆盖部分的所述第一层,以使在含有醇的环境中,醇进入所述第一层由所述两个相邻层调节。
46.一种药物片剂,其限制醇诱导的活性剂加速释放,其包括:
第一层,包括第一活性剂,所述第一层置于两个相邻层之间,所述两个相邻层的至少一层包括至少一种第二活性剂,所述两个相邻层覆盖部分的所述第一层,以使所述片剂提供所述第一活性剂进入体外溶液的释放率在约1小时后为约30%至约50%,约2小时后为约45%至约75%,约4小时后为约80%至约100%,所述体外溶液包括上至40%的乙醇。
47.根据权利要求46所述的药物片剂,其中所述体外溶液包括约5%的乙醇。
48.根据权利要求46所述的药物片剂,其中所述体外溶液包括约40%的乙醇。
49.根据权利要求45所述的药物片剂,其中所述两个相邻层覆盖部分的所述第一层,以使所述片剂提供第一活性剂进入体外溶液的释放率在约1小时后为约37%至约48%,约2小时后为约65%至约75%,约4小时后为约90%至约100%,所述体外溶液包括约5%的乙醇。
50.根据权利要求45所述的药物片剂,其中所述两个相邻层覆盖部分的所述第一层,以使所述片剂提供第一活性剂进入体外溶液的释放率在约1小时后为约40%至约46%,约2小时后为约68%至约73%,约4小时后为约90%至约98%,所述体外溶液包括约5%乙醇。
51.一种缓释口服剂量药物片剂,其包括:
第一层,其包括第一活性剂,所述第一层置于两个相邻层之间,所述两个相邻层的至少一层包括至少一种第二活性剂,所述两个相邻层覆盖部分的所述第一层,以控制所述第一活性剂的释放,以使约1小时后释放约30%至约45%,约2小时后释放约43%至约75%,约4小时后释放约80%至约100%。
52.根据权利要求51所述的药物片剂,其中所述两个相邻层覆盖部分的所述第一层,控制所述第一活性剂释放入体外溶液的释放率在约1小时后为约37%至约44%,约2小时后为约60%至约73%,和约4小时后为约85%至约97%。
53.根据权利要求51所述的药物片剂,其中所述两个相邻层覆盖部分的所述第一层,控制所述第一活性剂的释放率在约1小时后为约39%至约42%,约2小时后为约65%至约70%,和约4小时后为约87%至约94%。
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Cited By (3)
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WO2007149438A2 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
BRPI0811319A2 (pt) | 2007-05-25 | 2015-02-10 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento |
AU2008258596B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-02-14 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
CA2690829A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
US20090131466A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-05-21 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical Compositions |
AU2014250614B2 (en) * | 2007-09-04 | 2016-11-10 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer |
US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
US9011965B2 (en) * | 2008-02-29 | 2015-04-21 | Smith & Nephew, Inc. | Gradient coating for biomedical applications |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
AU2009223061B2 (en) * | 2008-03-11 | 2014-10-09 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
WO2009117130A2 (en) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Extended release forumulation containing a wax |
PT2276473T (pt) | 2008-04-18 | 2016-12-15 | Intec Pharma Ltd | Entrega de fármacos gastro-retentiva para carbidopa/levodopa |
WO2009146537A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Pharmascience Inc. | Multilayer control-release drug delivery system |
CN102300463B (zh) * | 2008-12-04 | 2015-03-25 | 英特药业有限公司 | 扎来普隆(zaleplon)胃滞留药物传递系统 |
EP2393484A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
AU2010265213B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-08-23 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
CN102596252A (zh) * | 2009-08-31 | 2012-07-18 | 蒂宝制药公司 | 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物 |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
WO2012003968A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
EA032906B1 (ru) | 2010-12-22 | 2019-08-30 | Пэдью Фарма Л.П. | Твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением и способы ее получения и применения |
US9532952B2 (en) * | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
WO2012103411A2 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin composition and related methods |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US9730885B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-15 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
TWI566786B (zh) | 2012-09-03 | 2017-01-21 | 第一三共股份有限公司 | 含有氫化嗎啡酮鹽酸鹽之經口用徐放性醫藥組成物 |
US9517208B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Abuse-deterrent dosage forms |
MX362435B (es) * | 2013-08-02 | 2019-01-17 | Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V | Novedoso sistema farmaceutico de entrega bifasica para el tratamiento del dolor y la inflamacion. |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
CN103948557A (zh) * | 2014-04-08 | 2014-07-30 | 闻晓光 | 一种新型控释片 |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CN104188930B (zh) * | 2014-08-25 | 2017-01-25 | 泰州越洋医药开发有限公司 | 一种阿西美辛三层控释片及其制备方法 |
WO2016064873A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CN115521217A (zh) * | 2014-11-04 | 2022-12-27 | 阿莫萨治疗公司 | 神经衰减性氯胺酮和去甲氯胺酮化合物、其衍生物和方法 |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11590094B2 (en) * | 2017-09-28 | 2023-02-28 | Nevakar Injectables Inc. | Fixed dose combination formulations for treating pain |
US10980831B2 (en) | 2018-03-23 | 2021-04-20 | Fertin Pharma A/S | Solid pharmaceutical tablet |
US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
WO2019245975A1 (en) * | 2018-06-17 | 2019-12-26 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
GB201819978D0 (en) * | 2018-12-11 | 2019-01-23 | Univ Strathclyde | Oral thin films |
JP2022522270A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-15 | フラメル アイルランド リミテッド | 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ-ヒドロキシ酪酸塩組成物 |
CN111122802A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-08 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法 |
CN116261451A (zh) | 2020-07-24 | 2023-06-13 | 凯瑞康宁生物工程有限公司 | γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学 |
CA3194665A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Jia-Ning Xiang | Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative |
CN117098533A (zh) | 2021-03-19 | 2023-11-21 | 凯瑞康宁公司 | γ-羟基丁酸衍生物的组合释放型制剂的药物动力学 |
WO2023107990A1 (en) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Nutramax Laboratories, Inc. | Supplemental coating and related method |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB972128A (en) * | 1960-01-21 | 1964-10-07 | Wellcome Found | Pellets for supplying biologically active substances to ruminants and the manufacture of such pellets |
JPS584720A (ja) | 1981-06-26 | 1983-01-11 | ザ・アツプジヨン・カンパニ− | 鎮痛用医薬組成物 |
US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
US5032406A (en) | 1989-02-21 | 1991-07-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Dual-action tablet |
IT1237904B (it) * | 1989-12-14 | 1993-06-18 | Ubaldo Conte | Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive |
US5164398A (en) * | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5160742A (en) | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
IT1265240B1 (it) * | 1993-11-30 | 1996-10-31 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare |
GB9407386D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
US20020006438A1 (en) | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
US5827537A (en) * | 1995-05-04 | 1998-10-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical thermal infusion process |
US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
US6361794B1 (en) * | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
US6087386A (en) * | 1996-06-24 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Composition of enalapril and losartan |
BE1011045A3 (fr) | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US6277384B1 (en) * | 1997-12-22 | 2001-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6787157B1 (en) * | 1998-03-10 | 2004-09-07 | Abbott Laboratories | Multiphase active ingredient-containing formulations |
US6387410B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-05-14 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
US6706283B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
MXPA01008903A (es) | 1999-03-01 | 2003-07-21 | Johnson & Jonhson | Composicion que comprende un material de tramadol y un farmaco inhibidor de cox-2 selectivo. |
PT1255547E (pt) | 2000-02-08 | 2008-11-24 | Euro Celtique Sa | Composições de libertação controlada contendo agonistas e antagonistas opióides |
CN100518827C (zh) * | 2000-10-30 | 2009-07-29 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
DE60236850D1 (de) * | 2001-02-15 | 2010-08-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen |
US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030050620A1 (en) | 2001-09-07 | 2003-03-13 | Isa Odidi | Combinatorial type controlled release drug delivery device |
US20030092724A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
CA2464653C (en) * | 2001-10-29 | 2011-10-18 | Therics, Inc. | System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing |
EP2172192A1 (en) * | 2001-12-24 | 2010-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder of granular material, and process and tooling for producing it |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
US8268352B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
US7985422B2 (en) * | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
US6663892B1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-12-16 | L. Perrigo Company | Multiple portion tablet |
AU2003272601B2 (en) | 2002-09-20 | 2009-05-07 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
DK1551372T3 (en) * | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
US20040115265A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-17 | Loutfy Benkerrour | Multilayered tablet containing pravastatin and aspirin and method |
EP1572164A2 (en) * | 2002-12-18 | 2005-09-14 | Pain Therapeutics, Inc. | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats |
US20050158382A1 (en) | 2003-09-26 | 2005-07-21 | Evangeline Cruz | Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
EP1708684A2 (en) | 2003-09-26 | 2006-10-11 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
WO2005042101A1 (en) | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Composition and dosage form for sustained effect of levodopa |
TW200533391A (en) | 2004-03-25 | 2005-10-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Gastric retention drug delivery system |
WO2006022996A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-03-02 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Dosage form containing multiple drugs |
WO2007149438A2 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
-
2006
- 2006-07-19 US US11/458,651 patent/US8765178B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-19 NZ NZ590674A patent/NZ590674A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-19 WO PCT/US2007/016498 patent/WO2008011169A2/en active Application Filing
- 2007-07-19 CA CA2657913A patent/CA2657913C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-19 JP JP2009520861A patent/JP5202522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-19 EP EP07836171.4A patent/EP2043647A4/en not_active Withdrawn
- 2007-07-19 MX MX2009000730A patent/MX2009000730A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-19 BR BRPI0714304-4A patent/BRPI0714304A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-19 TR TR2009/00437T patent/TR200900437T1/xx unknown
- 2007-07-19 AU AU2007275557A patent/AU2007275557A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-19 CN CN2011103201672A patent/CN102512397A/zh active Pending
- 2007-07-19 CN CN2007800346173A patent/CN101553230B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-19 RU RU2009105373/15A patent/RU2463049C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-19 NZ NZ574325A patent/NZ574325A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-30 CO CO09008715A patent/CO6150130A2/es unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101987092A (zh) * | 2010-09-27 | 2011-03-23 | 苏州世林医药技术发展有限公司 | 含有镇痛剂的新型药学组成物 |
CN110869007A (zh) * | 2017-06-23 | 2020-03-06 | 太阳医药高级研究有限公司 | 防滥用的口服固体剂型 |
CN110869007B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-10-14 | 太阳医药高级研究有限公司 | 防滥用的口服固体剂型 |
CN109248153A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-01-22 | 正大制药(青岛)有限公司 | 一种盐酸环苯扎林缓释制剂 |
CN109248153B (zh) * | 2018-11-26 | 2021-07-13 | 正大制药(青岛)有限公司 | 一种盐酸环苯扎林缓释制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ574325A (en) | 2011-11-25 |
WO2008011169A2 (en) | 2008-01-24 |
US8765178B2 (en) | 2014-07-01 |
JP5202522B2 (ja) | 2013-06-05 |
US20080020039A1 (en) | 2008-01-24 |
CA2657913C (en) | 2015-09-22 |
BRPI0714304A2 (pt) | 2013-04-09 |
NZ590674A (en) | 2012-02-24 |
JP2009543875A (ja) | 2009-12-10 |
TR200900437T1 (tr) | 2009-05-21 |
CN102512397A (zh) | 2012-06-27 |
RU2463049C2 (ru) | 2012-10-10 |
MX2009000730A (es) | 2009-03-20 |
CO6150130A2 (es) | 2010-04-20 |
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