NO321117B1 - Granulat omfattende ammoniumsaltet av eprosartan og en krystalliseringsinhibitor, farmasoytisk preparat omfattende granulatet og fremgangsmater for fremstilling av granulatet og det farmasoytiske preparat. - Google Patents

Granulat omfattende ammoniumsaltet av eprosartan og en krystalliseringsinhibitor, farmasoytisk preparat omfattende granulatet og fremgangsmater for fremstilling av granulatet og det farmasoytiske preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO321117B1
NO321117B1 NO20010283A NO20010283A NO321117B1 NO 321117 B1 NO321117 B1 NO 321117B1 NO 20010283 A NO20010283 A NO 20010283A NO 20010283 A NO20010283 A NO 20010283A NO 321117 B1 NO321117 B1 NO 321117B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
eprosartan
granules
preparation
crystallization inhibitor
spray
Prior art date
Application number
NO20010283A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010283L (no
NO20010283D0 (no
Inventor
Manga R Gudipati
Gopadi M Venkatesh
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20010283D0 publication Critical patent/NO20010283D0/no
Publication of NO20010283L publication Critical patent/NO20010283L/no
Publication of NO321117B1 publication Critical patent/NO321117B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et granulat omfattende ammoniumsaltet av eprosartan og en krystalliseringsinhibitor, farmasøytisk preparat omfattende granulatet og fremgangsmåter for fremstilling av granulatet og det farmasøytiske preparat. Det farmasøytiske preparatet egner seg for behandling av visse sykdomstilstander hos pattedyr, spesielt mennesker. Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte hvor eprosartan eller eprosartanmesylat anvendes for fremstilling av orale faste doseformer (tablett- eller kapselpreparater) med umiddelbar og modifisert (både forlenget og målrettet) frigjøring. De farmasøytiske preparatene blokkerer angiotensin II- (All) reseptorer og egner seg for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt.
Forbindelsen (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre er kjent under navnet eprosartan og er gjenstand for U.S. patent nr. 5,185,351 ('351 patentet), bevilget 9. februar 1993. Dette patentet beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av den vannfrie form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre og dens metansulfonatsalt (eprosartanmesylat). I tillegg beskriver '351 patentet konvensjonelle teknikker for formulering av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre. Denne forbindelsen er angitt å være anvendelig for blokkering av angiotensin ll-reseptorer og å være anvendelig ved behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt.
Fordi den variable og gjennomsnittlige absolutte biotilgjengelighet av eprosartan er omtrent 13%, kan doser så høye som 800 mg pr. dag være nødvendig for en effektiv behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt. Dessuten, ettersom den kommersielle form av medikamentet er som dets mesylat, som blir dihydratisert i løpet av formuleringsprosessen, kan høydosetabletter (f .eks. veier 600 mg tabletter 1200,0 mg) være vanskelige å svelge. Det er derfor et behov for et preparat som forbedrer biotilgjengeligheten til eprosartan.
Det er overraskende funnet at eprosartan oppløst i ammoniumhydroksyd i nærvær av poly(vinylpyrrolidon) (PVP) ikke krystalliserer når det blir spraytørket eller spraygranulert ved anvendelse av en fluidisert sjiktgranulator. Medikamentsubstansen i dette spraytørkede eller fluidisert sjiktgranulerte materialet er overveiende i amorf form og er således betydelig mer oppløselig i vann, så vel som kroppsvæsker. Følgelig er preparatet inneholdende medikamentsubstansen overveiende i den amorfe form funnet å ha betydelig større biotilgjengelighet i forhold til tablettene i det nåværende kommersielle preparatet. Foreliggende oppfinnelse har også resultert i en betydelig reduksjon i tablettstørrelse og kan resultere i en betydelig økning i pasientvennlighet. Dette er spesielt viktig for formulering av eprosartan eller dets mesylatsalt for terapeutisk anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et granulat, kjennetegnet ved at det omfatter ammoniumsaltet av eprosartan og en krystalliseringsinhibitor. Denne form av eprosartan blir fremstilt ved oppløsning av eprosartan eller eprosartanmesylat i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer et farmasøytisk preparat som omfatter granulatet ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Foretrukket er preparatet ifølge oppfinnelsen i en fast doseform med modifisert frigjøring. Aktuelle sykdommer for behandling med det farmasøytiske preparat er for eksempel hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av granulatet ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at eprosartan eller eprosartanmesylat blir oppløst i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor og eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og deretter spraytørket eller granulert i en fluidisert sjikt-granulater. Foretrukket er krystalliseringsinhibitoren polyvinylpyrrolidon (PVP). I en annen foretrukket utførelse er tilsetningsmidlet mannitol. Disse spraytørkede/- fluidiserte sjiktgranuler blir blandet med ytterligere farmasøytisk akseptable midler for å produsere oral faste doseformer (kapsler og tabletter) med umiddelbar frigjøring eller modifisert (forlenget eller målrettet) frigjøring.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den omfatter: (i) oppløsning av eprosartan eller eprosartanmesylat i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor og eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler; (ii) spraytørking av løsningen ovenfor eller granulering av en blanding av farmasøytiske tilsetningsmidler og løsningen ovenfor fulgt av tørking i en fluidisert sjiktgranulator; og (iii) fylling i kapsler eller sammenpressing til tabletter av det tørkede granulat, etter ytterligere blanding med farmasøytiske tilsetningsmidler.
Kort beskrivelse av figurene
De vannfrie former av eprosartan og eprosartanmesylat viser en enkel termisk hendelse, en smelte-endoterm ved henholdsvis ca. 269°C og 252°C.
Intet særlig vekttap før smelting er observert i dens TGA (termogravimetrisk analyse), hvilket indikerer at ingen av disse forbindelser inneholder betydelige mengder av overflateadsorbert vann og/eller gjenværende løsningsmidler. Pulverrøntgendiffraksjons- (XRD) mønstere for den vannfrie form av eprosartan, eprosartanmesylat, spraytørket eprosartan og spraytørket eprosartanmesylat er presentert i Figur 1. Pulverrøntgendiffraksjonsmønster for eprosartan oppviser karakteristiske diffraksjonslinjer svarende til 20-verdier på 8,15, 9,74,14,20,16,09, 17,09,19,99, 20,71, 21,81, 22,38, 24,49, 26,84 og 31,39 grader, mens XRD for eprosartanmesylat oppviser karakteristiske diffraksjonslinjer svarende til 20-verdier på 7,15, 13,90, 14,35, 18,30, 18,90, 20,10, 20,45, 21,00, 22,20, 24,35, 28,95 og 34,20 grader. De spraytørkede preparater inneholdende granuler av eprosartan eller eprosartanmesylat oppløst i ammoniumhydroksyd i nærvær av PVP [Povidon (K-15/18)] viser en halo, hvilket indikerer at preparatene inneholder medikamentsubstansen i overveiende amorf form. pH-oppløselighetsprofiler av medikament-substansene og formuleringer av dem er presentert i Figur 2. Det er klart fra disse profiler at preparatene inneholdende de spraytørkede granuleringer av eprosartan eller eprosartanmesylat viser betydelig høyere solubiliteter og raskere oppløsning i vann, så vel som i gastrointestinale væsker, enn deres krystallinske motparter. De relative biotilgjengelighetsdata for hunder for det spraytørkede eprosartan-preparat indikerer at gjennomsnittlig AUC(o-i2) og Cmaks verdier øket henholdsvis 36% og 115%, sammenlignet med de kommersielle eprosartanmesylat-granuler.
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre (eprosartan) er kjent å eksistere i en vannfri form. Den
kommersielle form av eprosartan er som dens metansulfonsyresalt og den har den følgende struktur:
Eprosartan og eprosartanmesylat er beskrevet i U.S. patent nr. 5,185,351. Referanse gjøres til nevnte patent for den fullstendige beskrivelsen, idet hele beskrivelsen er inntatt her ved referanse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny granulatform av eprosartan, som er den amorfe ammoniumsaltform av eprosartan. Denne form av eprosartan blir fremstilt ved oppløsning av eprosartan eller eprosartanmesylat i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor. Fortrinnsvis er krystalliseringsinhibitoren anvendt i denne prosessen polyvinylpyrrolidon (PVP).
Hensiktsmessig blir eprosartan eller eprosartanmesylat granulert overveiende i amorf form ved oppløsning av medikamentsubstansen i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor, så som PVP og eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og deretter spraytørking av nevnte løsning eller granulering av nevnte løsning i en fluidisert sjiktgranulator.
Fortrinnsvis blir et bioforsterket preparat av eprosartan eller eprosartanmesylat fremstilt ved: (i) oppløsning av eprosartan eller eprosartanmesylat i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor og eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler; (ii) spraytørking av løsningen ovenfor eller granulering av en blanding av farmasøytiske tilsetningsmidler og løsningen ovenfor fulgt av tørking i en fluidisert sjiktgranulator; og (iii) fylling i kapsler eller sammenpressing til tabletter av det tørkede granulat, etter ytterligere blanding med farmasøytiske tilsetningsmidler.
Preparat som tilveiebringes kan produseres som en oral fast doseform (kapsel eller tablett) med umiddelbar frigjøring eller modifisert (forlenget eller målrettet) frigjøring.
Som anvendt her betyr amorf et fast stoff som ikke har noen reell eller tilsynelatende krystallinsk form. Med betegnelsen "overveiende i amorf form" menes at medikamentsubstansen for det meste (mer enn 50%) er i amorf form. Fortrinnsvis er medikamentsubstansen til stede i mer enn 70% amorf form. Mest foretrukket er medikamentsubstansen til stede i mer enn 80% amorf form.
Som anvendt her betyr betegnelsen "krystalliseringsinhibitor" et middel som forhindrer at et fast stoff får en krystallinsk form.
Som anvendt her menes med forsinket frigjøring, hvilket som helst preparat som gir langsom frigjøring av medikament over en forlenget tidsperiode. I preparatene med forsinket frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse blir en porsjon av eprosartan i preparatet gjort tilgjengelig som en grunnlagsdose og resten blir frigjort ved forlenget frigjøringen. Et eksempel på et forsinket frigjøringsystem er et matrikspreparat.
Med målrettet frigjøring menes hvilket som helst preparat som har et enterisk belegg eller et forsinket frigjøringsbelegg hvor tidsstyrt frigjøring blir oppnådd med et barrierebelegg.
Som anvendt her betyr granulat et fast stoff inneholdende medikamentsubstansen blandet med farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler.
Eprosartan er et amfifilt molekyl inneholdende to sure (allylisk karboksylsyre og fenylisk karboksylsyre) og én basisk (imidazol) funksjonelle grupper. Ved lavere pH (under 2) vil imidazolnitrogenet være protonert (form ii). Ettersom pH øker vil den allyliske karboksylsyregruppen deprotoneres (form iii). Beregnet pKa for den allyliske karboksylgruppen er 2,9. Ettersom pH øker videre vil den fenyliske karboksylsyregruppen deprotoneres (form iv) fulgt av deprotonering av den protonerte imidazol-gruppe (form v). Beregnet pKa for den fenyliske karboksylsyregruppeer 5,9 og den for imidazolgruppen er 6,8. I henhold til pH-fordelings absorpsjonsteori, vil bare de uioniserte typer (form ii) eller de ionenøytrale typer (form iii) absorberes ved passiv diffusjon. Humane kliniske undersøkelser indikerer at (E)-oc-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre eller dens monometansulfonat-(mesylat) salt er sikker og godt tolerert, selv opptil doser på 800 mg pr. dag. Tiden for maksimum konsentrasjon er mellom 1 til 2,5 timer i fastet tilstand og 2,5-4 timer i matet tilstand. (E)-oc-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat viser lav og variabel biotilgjengelighet med en gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet på omtrent 13%. Fordi den variable og gjennomsnittlige absolutte biotilgjengelighet av eprosartan er omtrent 13%, kan doser så høye som 800 mg pr. dag være nødvendig for en effektiv behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt. I tillegg kan, ettersom den kommersielle form av medikamentet er som dens mesylat, som blir dihydratisert i løpet av formuleringsprosessen, høydose-tabletter (f.eks. veier 600 mg tabletter 1200,0 mg) være vanskelige å svelge.
Det er funnet at biotilgjengeligheten av det spraytørkede materiale inneholdende den frie basen eller mesylatsaltet i amorf form er 2-3 ganger høyere på grunn av dens betydelig høyere oppløselighet og raskere oppløsning sammenlignet med den tilsvarende krystallinske frie base eller mesylatsalt. Følgelig er tabletter med mindre styrke nødvendig for effektiv behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt, hvilket resulterer i lavere omkostninger og således, betydelig forbedret pasientvennlighet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det funnet at stabile bioforsterkede
tablettpreparater inneholdende (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre eller dens mesylatsalt i amorf form blir produsert ved oppløsning av den frie basen eller mesylatsaltet i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor, så som PVP og spraytørking eller granulering i en fluidisert sjiktgranulator. Det spraytørkede eller fluidiserte sjiktgranulerte materiale blir blandet med farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler omfattende bindemidler, fortynningsmidler, smøremidler og desintegreringsmidler og fylt i kapsler eller presset til tabletter for umiddelbar frigjøring eller fremstilt i matriksbaserte eller filmbelagte doseformer (kuler, pellet eller tabletter) ment for modifisert eller målrettet frigjøring. Hvilken som helst kombinasjon av farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler, f.eks. fortynningsmidler, fyllmidler, bindemidler og desintegreringsmidler, i ønskede forhold kan anvendes med spraytørket eller fluidisert sjiktgranulert medikamentsubstans og umiddelbare eller modifiserte frigjøringsdoseformer ifølge foreliggende oppfinnelse. Bærere eller tilsetningsmidler vanlig anvendt innen farmasøytisk industri er godt beskrevet i litteraturen [referanse til Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade og P. J. Weller (Ed.), American Pharmaceutical Association (1994)]. Farmasøytisk akseptable krystalliseringsinhibitorer omfatter poly(vinylpyrrolidon) og urinstoff. Fyllmidler og fortynningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: laktose (vandig så vet som vannfri), stivelse [umodifisert (maisstivelse) eller modifisert (for eksempel Starch 1500 tilgjengelig fra Colorcon)], mannitol, sorbitol, cellulose, uorganiske sulfater og fosfater. Desintegreringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: natriumstivelse-glykolat, natrium-carmellose og kryssbundet polyvinylpyrrolidon og bindemidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: gelatin, maisstivelse, modifisert stivelse (Starch 1551, pregelatinert stivelse), hydroksypropylmetyl-cellulose (HPMC), hydroksypropyl-cellulose (HPC), natriumkarboksymetyl-cellulose, alginsyre, akasie og aminosyrer så som glycin, L-arginin, etc. Eksempler på tilsetningsmidler egnet for modifisert frigjøringsanvendelser omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: HPMC med høy molekylvekt, polymetakrylat-polymerer kjent som Eudragit, polyetylenoksyd, Polyox® (Union Carbide Corporation), modifisert etylcellulose, Surelease® (Colorcon), kryssbundede akrylsyrepolymerer, Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) og voksaktige materialer, så som glycerylbehenat (Compritol®), glycerylpalmito-stearat (Precirol®) og Gelucires® [alle fra Gattefosse s.a., France] og karnaubavoks.
Fortrinnsvis er de farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler anvendt som krystalliseringsinhibitorer og svellemidler under spraytørkingen/granulerings-prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse, laktose, mannitol, Povidone (PVP), sukrose, natriumstivelseglykolat og mikrokrystallinsk cellulose som kan innføres i stabile orale faste doseformer av eprosartan ved blanding med ytterligere tilsetningsmidler i ønskede forhold. Mer foretrukket er tilsetningsmidlene anvendt som krystalliseringsinhibitor og svellemidler under spraytørking/granulerings-prosessen mannitol/laktose, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose, natriumstivelseglykolat og Povidone (PVP). Mest foretrukket er tilsetningsmidlene anvendt som krystalliseringsinhibitor og svellemidler under spraytørking/- granuleringsprosessen laktose/mannitol, mikrokrystallinsk cellulose og Povidone.
Fortrinnsvis er krystalliseringsinhibitor og svellemidler anvendt ved spraytørking/granuleringsprosessen til stede i 2-80% på en vekt til vekt basis. Mest foretrukket kan krystalliseringsinhibitor og svellemiddel (midler) være til stede i så lite som 5-50% på en vekt til vekt basis for å produsere spraytørkede materialer/granulater.
Fremgangsmåten for fremstilling av de faste doseformer i henhold til foreliggende oppfinnelse kan utføres ved anvendelse av en kombinasjon av en blander/rører, en spraytørker eller en fluidisert sjiktgranulator, en "cummunuting mill", sikteutstyr, en pulverblander, en kapselfyllingsmaskin eller en tabletterings-maskin. Eventuelt kan det spraytørkede materialet behandles ved å anvende en rotogranulator for å produsere sfæriske granuler som kan polymerfilmbelegges for å gi modifisert frigjørings-egenskaper. Tabletter av spraytørkede/fluidiserte sjiktgranuler kan eventuelt polymerfilm-belegges for å gi forsinkede, forlengede eller målrettede frigjørings-doseformer.
Således tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre eller dens mesylatsalt hovedsakelig i amorf form. Det farmasøytiske preparatet blir tilpasset for oral administrering. Preparatet blir presentert som et enhetsdose farmasøytisk preparat inneholdende fra ca. 50 mg til ca. 1,0 g (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre eller dens salt, fortrinnsvis fra ca. 100 til ca. 400 mg. Et slikt preparat blir normalt tatt fra 1 til 4 ganger daglig, fortrinnsvis fra 1 til 2 ganger daglig. De foretrukne enhetsdose-former omfatter tabletter eller kapsler. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres ved konvensjonelle blandingsmetoder så som blanding, fylling og sammenpressing. Egnede farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse omfatter fortynningsmidler, fyllmidler, bindemidler og desintegreringsmidler.
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-
- - tiofenpropionsyre kan administreres sammen med andre farmasøytisk aktive
forbindelser, for eksempel i fysisk kombinasjon eller ved sekvensiell administrering. Hensiktsmessig blir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og den andre aktive forbindelsen formulert i et farmasøytisk preparat. Således angår foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater omfattende (E)-oc-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre, en farmasøytisk akseptabel bærer og en andre farmasøytisk aktiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av et diuretikum, en kalsiumkanalblokker, en 3-
adrenoceptor-blokker, en renininhibitor og en angiotensinomdannende enzym-inhibitor. Eksempler på forbindelser som kan inkluderes i farmasøytiske preparater i kombinasjon med (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre er diuretika, spesielt et tiazid-diuretikum, så som hydroklortiazid eller et "loop" diuretikum, så som furosemid, kalsiumkanal-blokkere, spesielt dihydropyridin-antagonister, så som nifedipin, B-adrenoceptor-blokkere, så som propranolol, renininhibitorer, så som enalkinen og angiotensinomdannende enzym-inhibitorer, så som kaptopril eller enalapril. Fortrinnsvis
inneholder det farmasøytiske preparatet 200-400 mg (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)-metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofen-propionsyre i kombinasjon med 6,25-25 mg hydroklortiazid.
Ingen uakseptable toksikologiske effekter er forventet når (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre blir administrert.
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre er anvendelig for behandling av sykdommer hvor blokkade av
angiotensin ll-reseptoren ville være fordelaktig. Fortrinnsvis blir denne forbindelsen anvendt alene eller i kombinasjon med nevnte andre farmasøytisk aktive forbindelser ved behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt. I tillegg er (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre verdifull ved behandling av venstre ventrikulær hypertrofi-regresjon, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, macula-degenerasjon, hemorragisk slag, primær og sekundær forebygging av infarkt, forebygging av aterom-progresjon og regresjon av aterom, forebygging av restinose etter angioplasti eller bypass- kirurgi, forbedring av kognitiv funksjon, angina, glaukom og CNS-lidelser, så som angst.
De følgende eksempler er illustrerende for foreliggende oppfinnelse.
I Eksemplene 1-8 nedenfor betyr betegnelsen "indre granuler" det spraytørkede/fluidiserte sjiktgranulat oppnådd ved oppløsning av eprosartan eller dens salt, poly(vinylpyrrolidon) og eventuelt mannitol i ammoniumhydroksyd og spraytørking ved anvendelse av konvensjonelt spraytørkingsutstyr eller påsprøyting på svellemidler i en fluidisert sjiktgranulator.
Eksempler
Kapselpreparater
Eksempel 1
80 deler Eprosartan og 2,0 deler PVP (K-15/18) oppløses i ammoniumhydroksyd i en røreblander. Løsningen blir spraytørket ved anvendelse av en Yamato spraytørker. 60 deler av det spraytørkede materialet (indre granuler) blir blandet med 39 deler spraytørket mannitol og 1 del magnesiumstearat og fylt i harde gelatinkapsler ved anvendelse av en kapselfyllingsmaskin for å produsere eprosartankapsler med 100 mg styrke som raskt oppløses når de testes for oppløsning ved anvendelse av USP Apparatus 1 i simulert intestinal væske (pH=7,6).
Eksempel 2
61,3 deler Eprosartanmesylat, 23,0 deler PVP (K-15/18) og 15,7 deler mannitol oppløses i ammoniumhydroksyd og løsningen blir spraytørket ved anvendelse av en Yamato spraytørker. Det spraytørkede granulat blir fylt i harde gelatinkapsler ved anvendelse av en Minicap 50 kapselfyllingsmaskin.
Tablettpreparater med umiddelbar frigjøring
Eksempler 3 oa 4
61,3 deler Eprosartanmesylat og 20,0 deler PVP (K-15/18) oppløses i ammoniumhydroksyd og løsningen blir sprøytet på en blanding av 10,7 deler mannitol, 6 deler mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH102) og 2 deler kryssbundet
PVP (Crospovidon) i en fluidisert sjiktgranulator. Det tørkede granulat blir malt for
. _å produsere, granuler.som. passerer gjennom en.sikt med_#30_mejsh..eller passende størrelse. Komprimerte blandinger med bestanddeler som listet opp i Formuleringer 1 og 2 blir fremstilt ved blanding og pressing til 300 mg tabletter med en hardhet i området 7-10 kP ved anvendelse av en tablettpresse. Tabletter med formulering 1 og 2 frigjør raskt medikamentet når de blir testet for oppløsning i simulert gastrisk væske ved anvendelse av USP Apparatus 1 {"baskets" ved 100 rpm).
Tablettpreparater med modifisert frigjøring
Eksempler 5 oa 6
Ved anvendelse av det indre granulat produsert som angitt i Eksempler 3 og 4, blir komprimerte blandinger med bestanddeler som vist i Formlering 3 og 4 fremstilt ved blanding og pressing til 300 mg tabletter med hardhet i området 7-10 kP ved anvendelse av en tablettpresse.
Tabletter med formulering 3 og 4 bruker mer enn én time til å frigjøre 90% av medikamentet når de på samme måte blir testet for oppløsning ved anvendelse av USP Apparatus 1 ("baskets" ved 100 rpm) i henholdsvis simulterte gastriske og intestinale væsker.
Hvis oppløsningshastigheten for medikamentsubstansen fra doseformen etter oral administrering er betydelig raskere enn absorpsjonshastigheten, hvilket er meget sannsynlig i tilfellet med formuleringer 2 til 6, kan omfanget av biotilgjengelighet være betydelig forbedret sammenlignet med den til kapselpreparatet i Eksempel 1.
Eksempler 7 oa 8
61,3 deler Eprosartanmesylat og 20,0 deler PVP (K-15/18) oppløses i ammoniumhydroksyd og løsningen blir sprøytet på en blanding av 10,7 deler mannitol, 6 deler mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) og 2 deler kryssbundet PVP (Crospovidon) i en fluidisert sjiktgranulator. Det tørkede granulat blir malt for å produsere granuler som passerer gjennom en sikt med #30 mesh eller passende størrelse. Komprimerte blandinger med bestanddeler som vist i Formulering 5 og 6 blir fremstilt ved blanding og pressing til 300 mg tabletter med hardhet i området 7-10 kP ved anvendelse av en tablettpresse.
Tabletter med formulering 5 og 6 blir belagt med et vandig preparat av polyvinylacetatftalat til en vekt på ca.. 8%.
Filmbeleaaina:
Tabletter med formulering 1 til 4 kan eventuelt gis en vandig filmbelegging.
Generelt blir disse tabletter først belagt med en polymer-løsning for å danne en klar film og deretter belagt med en vandig polymer-løsning/suspensjon for å danne en opak, hvit eller farget film. Denne filmbelegging har ikke noen effekt på desintegreringen av tabletten og medikament-oppløsningen blir således ikke påvirket. I motsetning kan tabletter med formuleringer 5 og 6 først belegges med en vandig polymerløsning for å danne en klar film (ofte betegnet forseglingsbelegg) og deretter med en vandig løsning/suspensjon av en enterisk polymer så som Eudragit L30D, hydroksypropyl-metylcelluloseacetatftalat (HPMCP) eller celluloseacetat- ftalat (CAP). Vektøkningene etter forseglingsbelegg og enterisk belegg er henholdsvis ca. 2-6% og 4-12% (mest foretrukket 3-4% og 6-8%). Tablettene med modifisert frigjøring som er således produsert frigjør <20% medikament i maven etter oral administrering og frigjør medikamentet raskt ved høyere pH, avhengig av den anvendte polymeren (for f.eks. ved en pH >4,0 for PVAP, >5,0 for HPMCP og 5,5 for Eudragit), selv om medikamentoppløseligheten ved disse initierende pH-verdier er neglisjerbare. Vannet suget opp i tablettene oppløser arginin og skaper et høyt pH-miljø hvor eprosartan oppløses. Denne høye pH oppløser også filmbelegget og frigjør medikamentsubstansen til omgivelsen.

Claims (7)

1. Granulat, karakterisert ved at det omfatter ammoniumsaltet av eprosartan og en krystalliseringsinhibitor.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter granulatet ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av granulatet ifølge krav 1, karakterisert ved at eprosartan eller eprosartanmesylat blir oppløst i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor og eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og deretter spraytørket eller granulert i en fluidisert sjiktgranulator.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at krystalliseringsinhibitoren er poly(vinylpyrrolidon) (PVP).
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at tilsetningsmidlet er mannitol.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av preparatet ifølge krav 2, karakterisert ved at den omfatter: (i) oppløsning av eprosartan eller eprosartanmesylat i ammoniumhydroksyd i nærvær av en krystalliseringsinhibitor og eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler; (ii) spraytørking av løsningen ovenfor eller granulering av en blanding av farmasøytiske tilsetningsmidler og løsningen ovenfor fulgt av tørking i en fluidisert sjiktgranulator; og (iii) fylling i kapsler eller sammenpressing til tabletter av det tørkede granulat, etter ytterligere blanding med farmasøytiske tilsetningsmidler.
7. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det er i en fast doseform med modifisert frigjøring.
NO20010283A 1998-07-20 2001-01-17 Granulat omfattende ammoniumsaltet av eprosartan og en krystalliseringsinhibitor, farmasoytisk preparat omfattende granulatet og fremgangsmater for fremstilling av granulatet og det farmasoytiske preparat. NO321117B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9341898P 1998-07-20 1998-07-20
PCT/US1999/012396 WO2000004862A2 (en) 1998-07-20 1999-07-20 Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010283D0 NO20010283D0 (no) 2001-01-17
NO20010283L NO20010283L (no) 2001-01-19
NO321117B1 true NO321117B1 (no) 2006-03-20

Family

ID=22238820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010283A NO321117B1 (no) 1998-07-20 2001-01-17 Granulat omfattende ammoniumsaltet av eprosartan og en krystalliseringsinhibitor, farmasoytisk preparat omfattende granulatet og fremgangsmater for fremstilling av granulatet og det farmasoytiske preparat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6517871B1 (no)
EP (1) EP1098634A4 (no)
JP (1) JP4575594B2 (no)
KR (1) KR100634953B1 (no)
CN (1) CN1198591C (no)
AU (1) AU763309B2 (no)
BR (1) BR9912145A (no)
CA (1) CA2338256C (no)
HU (1) HUP0103000A3 (no)
IL (2) IL140905A0 (no)
NO (1) NO321117B1 (no)
NZ (1) NZ509378A (no)
PL (1) PL193673B1 (no)
TR (1) TR200100172T2 (no)
WO (1) WO2000004862A2 (no)
ZA (1) ZA200100473B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US20020168393A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Ryota Sugimoto Implantable medical material and implantable medical device
US7462232B2 (en) 2002-05-14 2008-12-09 Fmc Corporation Microcrystalline cellulose compositions
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
WO2004039352A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of losartan potassium
CA2513729A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
US20050220881A1 (en) * 2003-10-10 2005-10-06 Bvm Holding Co. Pharmaceutical composition
ATE554752T1 (de) 2004-02-06 2012-05-15 Pharmatel R & D Pty Ltd As Trustee For The Pharmatel R & D Trust Verwendung von aminosalicylaten beim reizdarmsyndrom mit durchfall als vorherrschendem symptom
DE502004002443D1 (de) * 2004-04-15 2007-02-08 Helm Ag Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Valsartan-Adsorbaten
US20080306029A1 (en) * 2004-05-28 2008-12-11 Salix Pharmaceuticals, Inc. Prevention, Treatment, and Amelioration of Radiation Induced Enteritis
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
US20060160871A1 (en) * 2004-12-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising losartan
US7452872B2 (en) 2005-08-24 2008-11-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
US8921344B2 (en) * 2006-11-03 2014-12-30 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
CN103948609A (zh) * 2005-08-24 2014-07-30 萨利克斯药品公司 巴柳氮制剂及其生产和应用
US7879382B2 (en) 2005-09-30 2011-02-01 Fmc Corporation Stabilizers and compositions and products comprising same
US20080014263A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof
JP2010502698A (ja) * 2006-09-05 2010-01-28 アストラゼネカ アクチボラグ カンデサルタンシレキセチルを含む医薬組成物
DE602007011792D1 (de) 2006-10-27 2011-02-17 Fmc Corp Gemeinsam aufbereitete mikrokristalline cellulose und zuckeralkohol als hilfsstoff für tablettenformulierungen
CN101528201B (zh) * 2006-10-27 2016-03-23 Fmc有限公司 作为片剂配料赋形剂的共处理的微晶纤维素和糖醇
WO2009013760A2 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
EP2295431A3 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Limited Substantially pure eprosartan free base
AU2009235426A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Granulation of active pharmaceutical ingredients
EP2153822A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Granulation of active pharmaceutical ingredients
AR072477A1 (es) * 2008-07-11 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Formulacion farmaceutica de eprosartan. uso.
JP2011136908A (ja) * 2009-12-25 2011-07-14 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法
US20130149346A1 (en) * 2010-03-08 2013-06-13 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
BR112014007366B1 (pt) 2011-10-05 2020-09-15 Dupont Nutrition Usa, Inc Processo para fabricar uma composição estabilizadora compreendendo extrusão em duas etapas, composição estabilizadora de celulose microcristalina e produto alimentício comestível e suspensão industrial compreendendo a mesma
BR112014007880B1 (pt) 2011-10-05 2020-07-14 Dupont Nutrition Usa, Inc Composição estab ilizante de celulose microcristalina co-atritada e carboximetilcelulose, método de preparação, e usos
US9828493B2 (en) 2011-12-09 2017-11-28 Fmc Corporation Co-attrited stabilizer composition having superior gel strength
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
US20180344646A1 (en) * 2015-11-25 2018-12-06 Patheon Development Services Inc. Amorphous dispersion granules and oral dosage forms
CN107456445A (zh) * 2016-06-06 2017-12-12 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 依普利酮口服固体制剂及其制备方法
KR20200043618A (ko) * 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
ES2130170T3 (es) * 1990-12-14 1999-07-01 Smithkline Beecham Corp Composiciones bloqueantes del receptor de la angiotensina ii.
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
FR2746013B1 (fr) * 1996-03-18 1998-05-29 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus
DK0889880T3 (da) * 1996-03-29 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Eprosartan-dihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt formulering
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
AR011126A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
DE19741635A1 (de) * 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
JP4880118B2 (ja) * 1997-11-17 2012-02-22 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.

Also Published As

Publication number Publication date
PL193673B1 (pl) 2007-03-30
NO20010283L (no) 2001-01-19
AU763309B2 (en) 2003-07-17
EP1098634A2 (en) 2001-05-16
CN1198591C (zh) 2005-04-27
NZ509378A (en) 2003-04-29
KR100634953B1 (ko) 2006-10-17
KR20010071990A (ko) 2001-07-31
WO2000004862A2 (en) 2000-02-03
CN1315853A (zh) 2001-10-03
EP1098634A4 (en) 2006-10-25
CA2338256C (en) 2008-09-23
IL140905A0 (en) 2002-02-10
ZA200100473B (en) 2002-09-23
WO2000004862A3 (en) 2000-05-04
NO20010283D0 (no) 2001-01-17
HUP0103000A2 (hu) 2002-05-29
JP4575594B2 (ja) 2010-11-04
IL140905A (en) 2013-06-27
CA2338256A1 (en) 2000-02-03
BR9912145A (pt) 2001-09-25
HUP0103000A3 (en) 2002-08-28
TR200100172T2 (tr) 2001-05-21
US6517871B1 (en) 2003-02-11
AU5080799A (en) 2000-02-14
PL346863A1 (en) 2002-03-11
JP2002521315A (ja) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321117B1 (no) Granulat omfattende ammoniumsaltet av eprosartan og en krystalliseringsinhibitor, farmasoytisk preparat omfattende granulatet og fremgangsmater for fremstilling av granulatet og det farmasoytiske preparat.
US6558699B2 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
WO2001035958A1 (en) Carvedilol methanesulfonate
CA2801020A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
JP4880118B2 (ja) 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法
JP6302802B2 (ja) カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
KR20160021095A (ko) 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물
JP4463975B2 (ja) エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
CZ2001227A3 (cs) Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě
CZ20001802A3 (cs) Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy
MXPA00004791A (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
JP2014177445A (ja) テルミサルタン含有造粒物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees