CN101612144A - 含对乙酰氨基酚和曲马多的缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一个含对乙酰氨基酚和曲马多或其盐的缓释制剂。制剂组成包含速释和缓释两个部分。速释部分的含药质量百分数为总药物制剂量的约16－75％，缓释部分的含药质量百分数为总药物制剂量的约25－84％。制剂中包含至少一种凝胶聚合物，其质量百分含量为制剂总量的约6－50％。药物释放采用美国药典溶出度测定法II桨法，在转速为50－100rpm之间，人工模拟肠液中测定。在第一小时内，药物制剂中对乙酰氨基酚和曲马多的释放大约为25％－60％，并在最先12小时或24小时内的释放不低于约80％。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请是2003年9月20号提交的申请号为美国专利10/664451的延续部分.该美国专利(申请号10/664451)于2002年9月21号申请注册，并要求获得申请号为60/412/499的美国临时专利申请的优先权。上述两篇申请被引用而合并到本文中，并被作为本申请内容的一部分。
联邦政府资助的研究或发展
不适用
技术领域
本发明涉及含曲马多和对乙酰氨基酚的缓释制剂。特别的是本发明涉及相关的制剂处方以及制剂体外溶出指标以及体内性能与其所致功效。所涉及的发明与为患者提供改良给药方案及更良好的患者依从性息息相关。
发明背景
将对乙酰氨基酚和磷酸可待因(含可待因的
)，二氢可待因酮重酒石酸盐(
)和羟可酮(
)等合用，作为缓解中度至重度疼痛的镇痛药，是一种非常普遍的使用方式。对乙酰氨基酚与可待因或者氢可酮合用，可待因或氢可酮可发挥中枢性镇痛效果，对乙酰氨基酚可发挥外周性镇痛效果。虽然阿片类药物作为镇痛剂治疗重度疼痛具有多年的使用历史，但是具有不良副作用，因此不可持续性给药或者高剂量给药。 此类副作用的问题在众多的文献资料中均有记载(J.Jaffe and W.Martin in chapter 15，″ThePhannacological Basis of Therapeutics，″editors L.Goodman and A.Gilman，5th Edition，245，1975)，所收载的文献资料表明吗啡及其同系物如可待因，氢可酮和羟可酮等为阿片类受体激动剂药物，具有呼吸抑制、便秘、耐受和滥用倾向等副作用。
一些非阿片类药物如对乙酰氨基酚(APAP)和阿司匹林被作为阿片类的替代药物，作为镇痛剂使用。APAP和阿司匹林一样，不存在阿片类药物的耐受、成瘾、毒性等副作用。但是APAP和阿司匹林仅能用于缓解中度疼痛。如果要缓解剧烈疼痛，还是要使用阿片类镇痛药，具体文献参见Woodbury，D.and Fingl，E.in″The Phannacological Basis ofTherapeutics，″5th Ed.；Goodman，L.and Gilman，A.，Chapter 15，pages 325(1975).
为了降低阿片类药物的副作用，将阿片类药物与其他一些非阿片类药物联合使用作为镇痛药，可以减少阿片类药物的必须使用剂量而达到相同的镇痛效果。据称，有的联合用药的方式(或复方制剂)具有协同镇痛效果，例如，A.Takemori，Annals New York Acad.Sci.，281，262(1976)的资料显示，阿片类药物与其他镇痛药物的联用在镇痛效果具有次叠加(抑制)，叠加，超叠加的联合效果。据R.Taber et aI.，J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969)的资料显示，吗啡与另一个阿片类药物美沙酮合用，具有叠加效果。美国专利4571400显示，阿片类镇痛药双氢可待因和非阿片类镇痛药布洛芬以某种特定比例联合使用时具有超叠加的效果。据文献A.Pircio et aI.，Arch.lnt.Pharmacodyn.，235，116(1978)报道，将阿片类镇痛药布托啡诺和非阿片类镇痛药APAP在1∶125的比例时具有超叠加效果，而在1∶10的比例时却不存在显著的超叠加效果。
美国专利5336691发明一种含曲马多和对乙酰氨基酚的复方速释片的组合以及使用的方法。据专利描述，成人的常规使用剂量为每4-6小时服用1片或2片(
)。这个复方制剂在治疗疼痛和条件性咳嗽上具有药理价值，同时这个复方制剂也可以减少阿片类药物的副作用，如滥用、耐受、便秘、呼吸抑制。
缓释制剂的优点在众多资料文献中均有收载。降低药物使用剂量和提高患者依从性是缓释制剂的两个主要目标。据报道，以多微粒系统方式制备的阿片类药物口服固体缓释制剂，不但生物利用度佳且可提供有效阿片类镇痛药物血药浓度至少24小时左右(见美国专利6,294,195)。美国专利6126969发明了一种将包衣的和未包衣的两种对乙酰氨基酚颗粒制备成缓释片剂的方法，发明中将两种颗粒压成一个片剂，片剂中包含了速释和缓释两部分。
美国专利4,850,522发明了一种对乙酰氨基酚缓释片或片层以及其相应的制备方法。该发明使用聚维酮的水溶液或者醇-水混合溶液作为颗粒制备液来形成湿颗粒。湿颗粒的制备方法是将对乙酰氨基酚、羟乙基纤维素以及稀释剂如微晶纤维素混合以形成颗粒。湿颗粒经干燥、整粒后和崩解剂，如预胶化淀粉，、稀释剂、润滑剂(如硬脂酸镁和助流剂如二氧化硅)混合，然后将这些混合颗粒压制成片。片剂经服用后，缓慢释放出对乙酰氨基酚。
现有技术中可知，缓控释放阿片类镇痛剂如吗啡、氢吗啡酮或其盐可通过制备成一种合适的骨架型制剂来实现。如，美国专利4990341中描述了氢吗啡酮的制剂处方以及其在体外的溶出速率。溶出速率的测定方法采用美国药典方法，用900mL pH1.6或7.2的缓冲液为溶出介质，在37℃及转速100rpm下用桨法测定。氢吗啡酮的累积溶出率以质量百分数计，1小时为12.5％到42.5％，2小时的累积溶出率以质量百分数计，为25％到55％，4小时的累积溶出率以质量百分数计，为45％到75％，6小时的累积溶出率以质量百分数计，为55％到85％。
在现今药品市场上可用于镇痛的缓释制剂皆为单方制剂，如羟可酮和对乙酰氨基酚
上述内容以及关于本发明的其他方面的讨论将参考下列的附图以及相应的指标作说明。
发明内容
本发明涉及含对乙酰氨基酚和曲马多的复方缓释制剂(处方)、体外溶出以及体内性能与其所致功效。特别的，本发明提供了一个适用于一天1次或者2次给药，内含对乙酰氨基酚和曲马多联合发挥治疗作用的药物制剂。单剂量服用本制剂后可以达到至少8-12小时或者16-24小时的镇痛效果。尤其优先与突出的是，本发明提供可以在大约1.5小时左右释放有效量的曲马多和对乙酰氨基酚以发挥镇痛效果，同时在随后的药物缓释过程中，持续释放有效量的对乙酰氨基酚和曲马多以持续发挥药物的镇痛效果。此维持有效镇痛效果的药物释放至少可以维持8-12小时或者16-24小时。
附图说明
图1：试验制剂T1、T2以及参比制剂其对乙酰氨基酚体内平均血浓(ng/mL)时间(小时)曲线图，具体说即健康志愿者单剂量口服试验制剂T1、T2和Ultracet速释片后对乙酰氨基酚的平均血浓曲线；
图2：试验制剂T1、T2以及参比制剂其曲马多体内平均血浓(ng/mL)时间(小时)的曲线图，具体说即健康志愿者单剂量口服试验制剂T1、T2和Ultracet速释片后曲马多的平均血浓曲线；
图3：试验制剂T1、T2以及参比制剂其曲马多代谢产物M1体内平均血浓(ng/mL)时间(小时)曲线图，具体说即健康志愿者单剂量口服试验制剂T1、T2和Ultracet速释片后曲马多活性代谢产物M1的平均血浓曲线。
具体实施方式
关于本发明的具体化的形象的描述可以采用多种形式进行表达。在本文中采用图表的方式进行表达，并在本节中加以说明与详细描述。在观看与阅读本发明时，必须充分理解到本文中有关本发明的描述和披露是基于本发明的基本原理的一些例证阐述。本发明包含但不仅限于这些特别例证以及一些形象化的描述。
本发明主要涉及含对乙酰氨基酚和曲马多的两种主体缓释制剂，其一为提供一天服用2次或维持12小时释放的缓释制剂，其二为提供一天服用1次或维持24小时释放的缓释制剂。
本发明提供了一种由缓释制剂来控制疼痛的方法。12小时的缓释制剂在开始1小时内释放药物总量的约25％至约60％，并在12小时之内释放药物总量的约80％以上。
24小时的缓释制剂在开始1小时内释放药物总量的约25％至约60％，并在24小时之内释放药物总量的约80％以上。药物释放量的检测是通过将制剂放置在肠液中，用美国药典溶出法II(桨法)，在转速介于50和100rpm的条件下完成的。
在本发明的优选制剂中，制剂处方可用于提供一个药物储存体系以控制对乙酰氨基酚和曲马多的释放。这样的存储以及释放体系同时也可以适用于其他各种药物或活性化合物，包括水溶性的、水微溶性的以及水不溶性的药物。因此，本发明不可被认为仅限于应用在一些有着精确制剂成分以及/或者在控制条件下释放的一些具药物特性或其他活性成分。
在本发明的优选实施例中，制剂的形式可以是胶囊或片剂。本发明中的控释制剂分别包含了一个速释部分和缓释部分。在一个优选的实施例中，速释部分含药物总量(对乙酰氨基酚和曲马多或其盐)的约16％至约75％，缓释部分含对乙酰氨基酚和曲马多或其盐占药物总量约25％至约84％。缓释部分中包含至少一个凝胶聚合物。在本发明的优选实例中，凝胶聚合物的粘度范围从约60厘泊至约7,000,000厘泊。一个更加合适的范围是从约100厘泊至约100,000厘泊。粘度的测定条件是25℃条件下将样品配置成质量百分数为2％的溶液，用Brookfield LV粘度计测定。一个合适的凝胶聚合物包括多聚物材料，优选的是由取代或非取代的丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙酸烯、甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸和单体乙基丙烯酸酯衍生的均聚物、共聚物或三聚物。更具体的说，合适的凝胶聚合物包括如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚羧乙烯或羧甲基纤维素盐。
缓释部分也可以选择性采用肠溶包衣。肠溶包衣材料可以从丙烯酸、甲基丙烯酸、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、虫胶等材料中选择。
活性药物成分对乙酰氨基酚和曲马多或其盐在整个片剂中的优选用量范围为片剂总重的约40％至约85％。凝胶聚合物在整个片剂中的使用量的优选范围是片剂总重的约6％至约50％。肠溶性包衣材料的用量优选范围占整个片剂重量的约5％至约40％。
本发明中的制剂形式包括片剂和胶囊，片剂或胶囊的组成可以是微丸、颗粒、粉末，2-12个迷你片中的一种或几种结合的形式。
接下来所提供的一些实例仅仅是为了可以更加详细的对本发明进行示例，本发明包含但不仅仅局限于这些示例。
实施例1.对乙酰氨基酚和曲马多的缓释制剂的制备
表1.每片分别含对乙酰氨基酚和曲马多的速释片和缓释片的成分组成
| 成分 | 速释(mg) | 缓释(mg) | |
| 1 | 对乙酰氨基酚 | 200.0 | 300.0 |
| 2 | 盐酸曲马多 | 20.0 | 30.0 |
| 3 | 微晶纤维素 | 50.4 | 8.8 |
| 4 | 聚维酮K-90 | 19.2 | 17.6 |
| 5 | 淀粉 | 19.2 | - |
| 6 | 交联羧甲基纤维素钠 | 4.8 | - |
| 7 | 海藻酸钠(Keltone LV) | - | 35.2 |
| 8 | 羟丙甲纤维素(Methocel K4M) | - | 39.6 |
| 9 | 微粉硅胶 | 3.2 | 4.4 |
| 10 | 硬脂酸镁 | 3.2 | 4.4 |
| 合计 | 320.0 | 440.0 |
速释部分的制备：按上述列表，称取辅料1-6，在高速剪切式搅拌混合制粒机中制成均匀的混合物，加水搅拌制粒、干燥。干燥后的颗粒整粒后加入表中的9、10辅料混合均匀，而后将上述这些润滑可流动的颗粒用压片机压制成每片重为160mg的迷你片剂。上述制备过程按照医药工业中常规的步骤进行。
缓释部分的制备：将上述列表中的辅料1-3、7、8，用高速剪切搅拌混合制粒机制成均匀的混合物，加水搅拌制粒、在干燥机中干燥。干燥后的颗粒整粒后在V型混合器中加入列表中的辅料9混合约3至5分钟，然后加入列表中的辅料10另外再混合约2分钟。然后将混合后得到的流动颗粒压制成每片重为220mg的迷你片剂。上述制备过程按照医药工业中常规的步骤进行。
最后将2片迷你速释片和3片迷你缓释片灌装在一个胶囊中。
实施例2.含对乙酰氨基酚和曲马多的缓释制剂的制备
表2.每片分别含对乙酰氨基酚和曲马多的速释片和缓释片的成分组成
| 成分 | 速释(mg) | 缓释(mg) | |
| 1 | 对乙酰氨基酚 | 250.0 | 250.0 |
| 2 | 盐酸曲马多 | 25.0 | 25.0 |
| 3 | 微晶纤维素 | 36.4 | 37.8 |
| 4 | 聚维酮K-90 | 18.0 | 13.8 |
| 5 | 淀粉 | 18.0 | - |
| 6 | 交联羧甲基纤维素钠 | 5.4 | - |
| 7 | 海藻酸钠(Keltone LV) | - | 36.8 |
| 8 | 羟丙甲纤维素(Methocel K4M) | - | 41.4mg |
| 9 | 微粉硅胶 | 3.6 | 4.6 |
| 10 | 硬脂酸镁 | 3.6 | 4.6 |
| 11 | 甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D) | - | 30.0 |
| 12 | 滑石粉 | - | 11.4 |
| 13 | 柠檬酸三乙酯 | - | 4.6 |
| 14 | 纯水 | - | (80) |
| 合计 | 360.0 | 460.0 |
速释部分的制备：将上述列表中的辅料1-6，在高速混合剪切式制粒机中制成均匀的混合物，加水或其他合适的制粒溶液搅拌制粒，置湿颗粒于烘箱60℃干燥1小时。干燥后的颗粒整粒后在V型混合器中加入列表中的辅料9并混合约3至5分钟，再加入辅料10另外再混合2分钟。随后将这些混合后得到的流动颗粒用压片机压制成每片重为180mg的片剂。上述制备过程按照医药工业中常规的步骤进行。
缓释部分的制备：将上述列表中的辅料1-4、7和8，用试验型高速剪切搅拌混合制粒机制成均匀的混合物，加水或其他合适的制粒溶液搅拌制粒，随后置湿颗粒于烘箱60℃干燥1小时。干燥后的颗粒整粒后在V型混合器中加入列表中的辅料9混合约3至5分钟，而后继续加入列表中的辅料10另外再混合约2分钟。随后将混合后得到的流动性颗粒压制成单片重为207mg的迷你片。片剂用表中的辅料11-14进行包衣，包衣增重约13mg。上述制备过程按照医药工业中常规的步骤进行。
最后将2片迷你速释片和2片迷你缓释片灌装在一个胶囊中。
实施例3和4，含曲马多和对乙酰氨基酚的缓释制剂的制备
表3.含对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的缓释片单片成分组成
| 成份 | 例3(mg) | 例4(mg) | |
| 1 | 对乙酰氨基酚(微粉化) | 325.0 | 390.0 |
| 2 | 盐酸曲马多 | 37.5 | 45.0 |
| 3 | 微晶纤维素 | 22.5 | 44.0 |
| 4 | 聚维酮K-30 | 20.0 | 24.0 |
| 5 | 羟丙甲纤维素(Methocel K100LV) | 40.0 | 40.0 |
| 6 | 羟丙甲纤维素(Methocel K4M) | 45.0 | 45.0 |
| 7 | 微粉硅胶 | 5.0 | 6.0 |
| 8 | 硬脂酸镁 | 5.0 | 6.0 |
| 9 | 甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D) | 32.5 | - |
| 10 | 滑石粉 | 12.2 | - |
| 11 | 柠檬酸三乙酯 | 5.3 | - |
| 12 | 纯水 | (81) | |
| 13 | 对乙酰氨基酚(微粉化) | 325.0 | 260.0 |
| 14 | 盐酸曲马多 | 37.5 | 30.0 |
| 15 | 羟丙甲纤维素(Methocel E5) | 17.5 | 10.0 |
| 合计 | 930.0 | 900.0 |
实施例3：
将上述列表中的辅料1-6按照一定的剂量在高速剪切式搅拌制粒机中制成均匀的混合物，加水搅拌制粒，然后置湿颗粒于60℃烘箱干燥约1小时。干燥后的颗粒整粒后加入辅料7在V型混合机中混合约3至5分钟，然后加入辅料8另外再混合约2分钟。随后将混合后得到的流动性颗粒用压片机压成每片500mg的片剂。将辅料9-12配置成包衣液对片剂进行包衣，包衣增重约50mg或约10％增重。将辅料13-15配置成一个混悬液，在进行过肠溶包衣的片剂表面继续加载活性含药层，最终成品可以采用常规的薄膜包衣的方法使得片剂表面变得更加光洁或者在片剂表面包上各种各样的颜色。
实施例4：
按照实施例3的步骤制备成流动性颗粒并且用压片机压成每片600mg的单片。压制成的片剂用辅料13-15配置成的混悬液加载包衣成一个含药速释层。最终的片剂可以采用常规的薄膜包衣的方法使得片剂表面变得更加光洁或者在片剂表面包上各种各样的颜色。片剂溶出度的测定采用美国药典溶出度测定仪II(桨法)在转速50rpm的条件下测定，开始1小时采用人工模拟胃液测定，第2小时以及之后的时间采用人工模拟肠液进行测定。上述发明中的优选实施例所制得的制剂的药物释放结果如下：
表4.药物制剂溶出百分率
表5.药物制剂溶出百分率
实施例5.制备含曲马多和对乙酰氨基酚的缓释制剂
表6.分别含对乙酰氨基酚和曲马多的速释片和缓释片的单片成分组成
| 成份 | 速释(mg) | 缓释(mg) | |
| 1 | 对乙酰氨基酚 | 273.0 | 377.0 |
| 2 | 盐酸曲马多 | 16.5 | 58.5 |
| 3 | 微晶纤维素 | 20.95 | 45.5 |
| 4 | 羟丙甲纤维素(Methocel K4M) | - | 110.0 |
| 5 | 羟丙基纤维素(HPC)EXF(Klucel EXF) | 13.05 | 23.0 |
| 6 | 交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na) | 5.5 | - |
| 7 | 羟丙甲纤维素E-6(HPMC-E6) | 6.0 | - |
| 8 | 硬脂酸镁 | 4.0 | 8.0 |
| 合计 | 339.0 | 622.0 |
速释部分制备：按照上述列表称取辅料1-3，6的一部分，以及辅料7，在高速剪切式搅拌制粒机中混合均匀，加水或其他合适的制粒液体搅拌制粒，随后将湿颗粒过筛，并放置60℃烘箱干燥约1小时。干燥后的颗粒整粒后加入辅料5以及剩余的辅料6在V型混合机中混合约3至5分钟，然后加入辅料8另外再混合约2分钟。将混合后的流动性颗粒作为下一步压片过程备用。
缓释部分的制备：按照上述列表称取辅料1-4，在试验型高速剪切式搅拌制粒机中混合均匀，加水搅拌制粒，湿颗粒过筛后60℃烘箱干燥约1小时。干燥后的颗粒整粒后加入辅料5在V型混合机中混合约3至5分钟，然后加入辅料8另外再混合约2分钟。将混合后的流动性颗粒作为下一步压片过程备用。
制粒结束后，用多层式压片机压制成每片含速释部分339mg及缓释部分622mg，总片重为961mg的片剂。以上的制备过程系按照常规的医药工业上的制备方法进行。
双层片的溶出速率采用美国药典溶出度测定法II桨法测定，在桨速为75rpm，以人工模拟肠液为溶出介质中进行。溶出度结果见表9。
实施例6.制备含对乙酰氨基酚和曲马多的缓释制剂
表7.分别含对乙酰氨基酚和曲马多的速释片和缓释片的单个片剂的成分组成
| 成份 | 速释(mg) | 缓释(mg) | |
| 1 | 对乙酰氨基酚 | 227.5 | 422.5 |
| 2 | 盐酸曲马多 | 12.0 | 63.0 |
| 3 | 微晶纤维素 | 13.7 | 63.2 |
| 4 | 羟丙甲纤维素(Methocel K100LV) | - | 36.3 |
| 5 | 羟丙甲纤维素(Methocel K4M) | - | 46.0 |
| 6 | 羟丙纤维素(HPC)EXF(Klucel EXF) | 10.0 | 21.0 |
| 7 | 交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na) | 5.8 | - |
| 8 | 羟丙甲纤维素E-6(HPMC E-6) | 6.0 | - |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 | 8.0 |
| 合计 | 278.0 | 660.0 |
速释部分制备：按照表7，称取列表中的辅料1-3，8以及7中的一部分，在高速剪切式搅拌制粒混合机中混合均匀，获得均匀的混合物，加水或其他合适的制粒液体搅拌制粒，将所得湿颗粒用一合适的筛子过筛，然后在烘箱中60℃干燥约1小时。干燥颗粒整粒后在混合前过筛并转至V型混合机中，加入辅料6以及辅料7的剩余部分混合约3至5分钟，外加辅料9另外再混合2分钟。混合后得到的流动性颗粒作为之后的压片备用。
缓释部分制备：按照表7，称取列表中的辅料1-5，在高速剪切式搅拌制粒混合机中混合均匀，获得混合均匀的混合物，加水搅拌制粒，将所得湿颗粒用一合适的筛子过筛，然后在烘箱中60℃干燥约1小时。干燥颗粒整粒后在混合前过筛并转至V型混合机中，加入辅料6混合约3至5分钟，外加辅料9另外再混合约2分钟。混合后得到的流动颗粒作为之后的压片备用。
制粒后，将制得的速释和缓释颗粒在多层压片机中压制成每片含速释颗粒278mg，缓释颗粒660mg，总片重为938mg的双层片。上述的操作过程按照医药工业中常规的制备工艺进行。
双层片的溶出速率采用美国药典溶出度测定法II桨法测定，在桨速为75rpm，人工模拟肠液为溶出介质的条件下进行。溶出度结果见表9。
实施例7.制备含对乙酰氨基酚和曲马多的缓释制剂
表8.分别含对乙酰氨基酚和曲马多的速释片和缓释片的单个片剂成分组成
| 成份 | 速释(mg) | 缓释(mg) | |
| 1 | 对乙酰氨基酚 | 195.0 | 455.0 |
| 2 | 盐酸曲马多 | 18.75 | 56.25 |
| 3 | 微晶纤维素 | 10.0 | - |
| 4 | 羟丙甲纤维素(Methocel K4M) | - | 115.0 |
| 5 | 优特奇(甲基丙烯酸共聚物)(Eudragit L100-55) | - | 35.5 |
| 6 | 交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)) | 5.0 | - |
| 7 | 羟丙甲纤维素E-6(HPMC E-6) | 5.5 | - |
| 8 | 硬脂酸镁 | 2.0 | 12.0 |
| 合计 | 236.25 | 673.75 |
速释部分制备：按照表8，称取列表中的辅料1-3，6和7，在高速剪切式搅拌制粒混合机中混合均匀，获得混合均匀的混合物，加水或其他合适的制粒液体搅拌制粒，将所得湿颗粒用一合适的筛子过筛，而后置湿颗粒在烘箱中60℃干燥约1小时。干燥颗粒整粒后在混合前过筛。过筛后将颗粒置于V型混合机中，加入辅料8混合约2分钟，混合后得到的流动性颗粒作为之后的压片备用。
缓释部分制备：称取列表中的辅料1、2和4，在高速剪切式搅拌制粒混合机中混合均匀，获得混合均匀的混合物，将混合物放入含辅料5的65％/35％(w/w)的乙醇/水预溶解的制粒溶液中造粒。将所得湿颗粒用一合适的筛子过筛，而后将湿颗粒放在烘箱中60℃干燥约1小时。干燥颗粒整粒后在混合前过筛，然后转置于V型混合机中，加入辅料8混合约2分钟，混合后得到的流动性颗粒作为之后的压片备用。
制粒后，将制得的速释和缓释颗粒在多层压片机中压制成每片含速释颗粒236.25mg，缓释颗粒含673.75mg，总片重910mg的双层片。上述的操作过程按照医药工业中常规的制备工艺进行。
双层片的溶出速率采用美国药典溶出度测定法II桨法测定，桨速75rpm，在人工模拟肠液中进行。溶出速率结果见表10。
表9.药物制剂溶出百分率
表10.药物制剂溶出百分率
实施例8.人体内生物利用度研究
以市售速释制剂产品(
片)作为参比制剂，将按照实施例5和实施例6制备的片剂进行人体内生物利用度研究。本研究采用开放随机三交叉试验设计，共有9名健康志愿者登记入册，最后有8名健康志愿者完成了试验，每两次服用药物之间的洗净期至少为7天。在试验期间，所有受试者禁食过夜，每一组的受试者依次接受三种给药方案中的一种进行试验。
给药方案A：缓释释放剂型，缓释制剂T1(例5)每片含盐酸曲马多75mg，对乙酰氨基酚650mg，T90的释放时间约12小时
给药方案B：缓释释放剂型，缓释制剂T2(例6)每片含盐酸曲马多75mg，对乙酰氨基酚650mg，T90的释放时间约10小时
给药方案C：参比制剂
速释片，每片含盐酸曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg，2次给药，给药间隔时间为6小时
接受给药方案A和B的受试者的药动学血样品采集时间为服药后0，0.25，0.5，0.75，1，1.5，1.75，2，2.5，3，4，5，6，8，10，12，16，24，36和48小时。接受给药方案C的受试者的药动学血样品采集时间为服药后0，0.25，0.5，0.75，1，1.5，1.75，2，2.5，3，4，5，6.25，6.5，6.75，7，7.5，8，9，10，11，12，16，24，36和48小时。
对乙酰氨基酚、曲马多以及曲马多活性代谢产物M1的血药浓度测定系采用经过验证的LC/MS/MS方法。对乙酰氨基酚、曲马多和M1的药动学参数值(PK参数值)采用非隔室动力学理论方法进行评估。所有采用电脑软件计算所得的PK参数见表11。所有试验组的对乙酰氨基酚、曲马多、M1的血浓-时间曲线分别见图1至图3。
如图1-3以及表11结果所示，志愿者服用两种试验制剂中的任意一种片剂，对乙酰氨基酚(图1)、曲马多(图2)和它的活性代谢物M1(图3)的血药浓度快速上升，在口服药1.5小时后，血浓接近或高于服用参比制剂的血浓，预示着任一试验制剂均可以提供一个快速起效的镇痛效果。紧接着源于双层片中速释层内对乙酰氨基酚和曲马多的释放而快速达到的起始血浓，结果显示，对乙酰氨基酚、曲马多以及曲马多活性代谢产物M1均显示延长的达峰时间以及血药浓度，并维持其血浓接近或高于参比制剂血浓至少8-12小时，因此将提供有效的治疗效果(表12和表13)。两种试验制剂中对乙酰氨基酚、曲马多和M1的体内药物总量与给药2次，其给药间隔为6小时的参比制剂相近。参比制剂以及两种试验制剂其重要的药动学参数结果见表11-14。
表11.健康志愿者单剂量口服缓释制剂(试验制剂T1、T2)，参比制剂(速释制剂，首次服用)在达峰时间(Tmax)时其对乙酰氨基酚(APAP)，曲马多(TMD)以及曲马多代谢产物M1的血药浓度(Mean±SD，n＝8)
| Cmax(ng/mL)给药方案AT1 | Cmax(ng/mL)给药方案BT2 | Cmax(ng/mL)给药方案C速释参比制剂 | |
| APAP | 2553.1±968.6 | 2605±964.8 | 2809.8±467.5 |
| TMD | 57.6±13.4 | 78.0±23.7 | 76.6±15.5 |
| M1 | 20.2±6.8 | 20.6±7.1 | 19.0±5.9 |
表12.健康志愿者单剂量口服缓释制剂(试验制剂T1、T2)，参比制剂(速释制剂，首次服用)其对乙酰氨基酚(APAP)，曲马多(TMD)以及曲马多代谢产物M1的达峰时间(Tmax)(Mean±SD，n＝8)
| Tmax(hr)给药方案AT1 | Tmax(hr)给药方案BT2 | Tmax(hr)给药方案C速释参比制剂 | |
| APAP | 1.59±0.73 | 1.84±1.13 | 0.97±0.53 |
| TMD | 5.25±1.28 | 5.38±0.74 | 1.38±0.73 |
| M1 | 5.50±1.07 | 6.38±2.33 | 2.47±1.70 |
表13.健康志愿者单剂量口服缓释制剂(试验制剂T1、T2)12小时以及参比制剂(速释制剂)6小时其对乙酰氨基酚(APAP)，曲马多(TMD)以及曲马多代谢产物M1的血药浓度(Mean±SD，n＝8)
| C12h(ng/mL)给药方案AT1 | C12h(ng/mL)给药方案BT2 | C6h(ng/mL)给药方案C速释参比制剂 | |
| APAP | 584.0±236.3 | 549.0±142.7 | 784.4±223.4 |
| TMD | 57.8±20.3 | 67.4±17.8 | 49.7±10.4 |
| M1 | 18.3±5.1 | 21.4±8.0 | 15.1±4.8 |
表14.健康志愿者单剂量口服缓释制剂(试验制剂T1、T2)，参比制剂(速释制剂)其对乙酰氨基酚(APAP)，曲马多(TMD)以及曲马多代谢产物M1的药物总量(Mean±SD，n＝8)
| AUC0∝∞(ng*h/mL)给药方案AT1 | AUC0∝∞(ng*h/mL)给药方案BT2 | AUC0∝∞(ng*h/mL)给药方案C速释参比制剂 | |
| APAPF(％)* | 27764±743694±15 | 27705±422395±14 | 29492±5178 |
| TMDF(％)* | 1761±681101±15 | 1892±435112±19 | 1766±626 |
| M1F(％)* | 518±120109±16 | 531±168109±21 | 484±129 |
*试验制剂相较于参比制剂的相对生物利用度
实施例9.含对乙酰氨基酚和曲马多缓释制剂样品的预制备
表15.分别含对乙酰氨基酚和曲马多的速释片和缓释片的单个片剂成分组成
| 成份 | 速释(mg) | 缓释(mg) | |
| 1 | 对乙酰氨基酚 | 273.0 | 377.0 |
| 2 | 盐酸曲马多 | 13.5 | 61.5 |
| 3 | 微晶纤维素 | 12.0 | 24.5 |
| 4 | 羟丙甲纤维素(Methocel K100LV) | - | 60.0 |
| 5 | 羟丙甲纤维素(Methocel K4M) | - | 200.0 |
| 6 | 羟丙基纤维素(HPC)EXF(Klucel EXF) | 10.0 | 23.0 |
| 7 | 交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)) | 5.5 | - |
| 8 | 羟丙甲纤维素E-6(HPMC E-6) | 6.0 | - |
| 9 | 硬脂酸镁 | 4.0 | 8.0 |
| 合计 | 324.0 | 754.0 |
速释部分制备：按照表15中的剂量称取列表中的辅料1-3，7的一部分和8，在高速剪切式搅拌制粒混合机中混合均匀，获得混合均匀的混合物，加水或其他合适的制粒溶液搅拌制粒，将所得湿颗粒用一合适的筛子过筛，置湿颗粒于烘箱中60℃干燥约1小时，干燥颗粒整粒后在混合前过筛。将干颗粒转至V型混合机中，加入辅料6和辅料7的剩余部分混合约5分钟，然后再与辅料9混合约2分钟。混合后得到的流动性颗粒作为之后的压片备用。
缓释部分制备：按照表15中的剂量，称取辅料1-5，在高速剪切式搅拌制粒混合机中混合均匀，获得混合均匀的混合物，加水或其他合适的制粒溶液搅拌制粒，将所得湿颗粒用一合适的筛子过筛，而后置湿颗粒于烘箱中60℃干燥约1小时，干燥颗粒整粒后在混合前过筛。将干颗粒转至V型混合机中，加入辅料6混合约5分钟，然后再加辅料9混合约2分钟。混合后得到的流动性颗粒作为之后的压片备用。
制粒后，将制得的速释和缓释颗粒在多层压片机中压制成每片含速释颗粒324mg，缓释颗粒含754mg，总片重1078mg的双层片。上述整个操作过程按照医药工业中常规的制备工艺进行操作。
按照上述方法制备的制剂的设计目的是在24小时内，每个剂量单元释放650mg的对乙酰氨基酚和75mg曲马多，患者每次服用2个剂量单元，大约可以维持16-24小时的治疗效果。
实施例10.含对乙酰氨基酚和曲马多缓释制剂样品的预制备
表16.分别含对乙酰氨基酚和曲马多的速释片和缓释片的单个片剂成分组成
| 成份 | 速释(mg) | 缓释(mg) | |
| 1 | 对乙酰氨基酚 | 195.0 | 455.0 |
| 2 | 盐酸曲马多 | 22.5 | 52.5 |
| 3 | 微晶纤维素 | 22.6 | 14.5 |
| 4 | 羟丙甲纤维素(Methocel K4M) | - | 180.0 |
| 5 | 优特奇(甲基丙烯酸共聚物)(Eudragit L100-55) | - | 60.0 |
| 6 | 交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na) | 5.6 | - |
| 7 | 羟丙甲纤维素E-6(HPMC E-6) | 6.0 | - |
| 8 | 羟丙基纤维素(HPC)EXF(Klucel EXF) | 10.0 | 23.0 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.3 | 8.0 |
| 合计 | 265.0 | 793.0 |
速释部分制备：按照表16中的剂量，称取列表中的辅料1-3，6和7，在高速剪切式搅拌制粒混合机中混合均匀，获得混合均匀的混合物，加水或其他合适的制粒剂搅拌制粒，将所得湿颗粒用一合适的筛子过筛，而后放置湿颗粒在烘箱中60℃干燥约1小时。干燥颗粒整粒后在混合前过筛，后转放在V型混合机中，加入辅料8混合约5分钟，然后再与辅料9混合约2分钟。混合后得到的流动性颗粒作为之后的压片备用。
缓释部分制备：按照表16中的剂量，将辅料1-4置于高速剪切式搅拌制粒混合机中混合均匀，获得混合均匀的混合物。然后将混合物用预先配置的制粒剂，系由辅料5溶解在65％乙醇溶液中(乙醇/水＝W/W＝65％/35％)配置而成，制成颗粒。将所得湿颗粒用一合适的筛子过筛，在烘箱中60℃干燥约1小时。干燥颗粒整粒后在混合前过筛，然后将干颗粒转置在V型混合机中，加入辅料8混合约5分钟，再加辅料9混合约2分钟。混合后得到的流动颗粒作为之后的压片备用。
制粒后，将制得的速释和缓释颗粒在多层压片机中压制成每片含速释颗粒265mg，缓释颗粒793mg，总片重1058mg的双层片。上述整个操作过程按照医药工业中常规的制备工艺进行操作。
按照上述方法制备的制剂的设计目的是在24小时内，每个剂量单元释放650mg的对乙酰氨基酚和75mg曲马多，患者每次服用2个剂量单元，大约可以维持16-24小时的治疗效果。
综上所述，我们可以观察到在没有偏离本发明的基本精神以及范围的众多修改以及变化都可有效地包含在本发明中。同时也必须理解本发明并不仅仅局限于文中所描述的一些特殊实例以及实验设置，包括在此实例以及描述的基础上所做的预测或推倒。当然所有的这些变化与修改均包含在权利要求范围的内，并都将包含在随后附件中的权利要求书中。
Claims (11)
1.含100-1000mg对乙酰氨基酚和15-150mg曲马多或其盐的复方缓释药物制剂，其成份包含
a)速释部分：包含总有效药物量16～75％对乙酰氨基酚和曲马多，制剂形式可从微丸、小丸、颗粒，迷你片或片剂中任选；
b)缓释部分组成：
1.包含总有效药物量25～84％对乙酰氨基酚和曲马多，制剂形式可从微丸、小丸、颗粒和迷你片或片剂中任选；
2.在整个药物制剂中，至少含一种胶凝聚合物，其含量占制剂质量百分数为6％-50％；
c)药物制剂在第一小时内，其对乙酰氨基酚和曲马多的释放为25％至60％，并在开始的24小时内其对乙酰氨基酚和曲马多的释放不低于80％。药物释放采用美国药典溶出度测定法II桨法，在转速为50-100rpm之间，人工模拟肠液中测定。
2.根据权利要求1中所说的药物制剂，其特征在于在第一小时内，药物制剂中对乙酰氨基酚和曲马多的释放为25％至60％，并在12小时内其对乙酰氨基酚和曲马多的释放不低于80％。药物释放采用美国药典溶出度测定法II桨法，在转速为50-100rpm之间，人工模拟肠液中测定。
3.根据权利要求1中所说的制剂，其中所述的凝胶聚合物可以是但不限于取代或非取代的丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙酸烯、甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸和单体乙基丙烯酸酯衍生的均聚物、共聚物或三聚物以及衍生物。
4.根据权利要求1中所说的制剂，其中所述的凝胶聚合物的粘度范围从60厘泊至7,000,000厘泊，粘度的测定采用Brookfield LV粘度计在25℃条件下将材料配置成质量百分含量为2％的溶液进行测定。
5.根据权利要求1中所说的制剂，其中所述的速释部分的肠溶包衣材料可以是但不限于丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素或虫胶。
6.根据权利要求1中所说的制剂，其形式可以是片剂或者胶囊。
7.含100-1000mg对乙酰氨基酚和15-150mg曲马多或其盐的复方缓释制剂，由以下成分组成
a)缓释部分
1、含总有效剂量25％-84％的对乙酰氨基酚和曲马多；
2、至少包含一种凝胶聚合物，其质量百分数为制剂总量的6％-50％；
b)速释部分含总有效剂量的16％-75％的药物，以外层加载或压片结合的方式与缓释部分结合成型；以及
c)药物制剂在第一小时内，其对乙酰氨基酚和曲马多的释放为25％至60％，并在24小时内其对乙酰氨基酚和曲马多的释放不低于80％。药物释放速率采用美国药典溶出度测定法II桨法，在转速为50-100rpm之间，人工模拟肠液中测定。
8.根据权利要求7中所说的制剂，其特征在于在第一小时内，药物制剂中对乙酰氨基酚和曲马多的释放为25％-60％，并在开始12小时内其对乙酰氨基酚和曲马多的释放不低于80％，释放速率采用美国药典溶出度测定法II桨法，在转速为50-100rpm之间，人工模拟肠液中测定。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述的凝胶聚合物可以是但不限于取代或非取代的丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙酸烯、甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸和单体乙基丙烯酸酯的均聚物、共聚物或三聚物以及衍生物。
10.根据权利要求8中所说的制剂，其中所述的凝胶聚合物的粘度范围从60厘泊至7,000,000厘泊，粘度的测定采用Brookfield LV粘度计在25℃条件下将样品配置成质量百分含量为2％的溶液进行测定。
11.含对乙酰氨基酚和曲马多的缓释制剂，当给予患者单剂量服用，其所产生的血浓曲线包含
至少在2小时内达到一快速起效血浓水平，随后曲马多和对乙酰氨基酚的血浓水平保持在有效治疗浓度之上的时间至少为8-12小时或16-24小时；
曲马多的达峰浓度(Cmax)为0.4ng/mL/mg至4.0ng/mL/mg，以及曲马多的生物利用量(AUC)为8ng*hr/mL/mg至50ng*hr/mL/mg；
曲马多活性代谢产物M1的达峰浓度Cmax为0.15ng/mL/mg至0.9ng/mL/mg，以及曲马多活性代谢产物的生物利用量(AUC)为2.5ng*hr/mL/mg至12ng*hr/mL/mg；
对乙酰氨基酚的达峰浓度Cmax为2.0ng/mL/mg至8.0ng/mL/mg，以及对乙酰氨基酚的生物利用量(AUC)为20ng*hr/mL/mg至80ng*hr/mL/mg。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101987092A (zh) * | 2010-09-27 | 2011-03-23 | 苏州世林医药技术发展有限公司 | 含有镇痛剂的新型药学组成物 |
| CN108024995A (zh) * | 2015-07-14 | 2018-05-11 | 株式会社柳英制药 | 包含塞来昔布及曲马多的药剂学组合物 |
| CN109562075A (zh) * | 2016-07-05 | 2019-04-02 | 葛兰素史克消费保健（美国）控股有限责任公司 | 包含快速释放外包衣的口服剂型 |
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- 2009-01-09 CN CN200910001498A patent/CN101612144A/zh active Pending
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