CN102397262A - 阿莫西林缓释固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿莫西林缓释固体组合物及其制备方法，该组合物包括含有阿莫西林的速释单元，含有阿莫西林的第一个延迟释放单元和含有阿莫西林的第二个延迟释放单元，其特征在于：两个延迟释放单元各自为由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成的微丸或颗粒，其中，第一个延迟释放单元和第二个延迟释放单元的pH敏感包衣材料不相同，其中第一个延迟释放单元包衣材料pH敏感释放点pH≥5.0，第二个延迟释放单元包衣材料pH敏感释放点pH≥6.0。该组合物高可改善阿莫西林pH敏感包衣微丸压片后在释放初期的释放度。

Description

阿莫西林缓释固体药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及阿莫西林缓释固体组合物及其制备方法，该组合物包括含有阿莫西林的速释单元，含有阿莫西林的第一个延迟释放单元和含有阿莫西林的第二个延迟释放单元，其特征在于：两个延迟释放单元各自为由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成的微丸或颗粒，其中，第一个延迟释放单元和第二个延迟释放单元的pH敏感包衣材料不相同，其中第一个延迟释放单元包衣材料pH敏感释放点pH≥5.0，第二个延迟释放单元包衣材料pH敏感释放点pH≥6.0。

技术背景：

阿莫西林一日一次控释片，由MiddleBrook公司开发，商品名为MOXATAG，在2008年1月23日获FDA批准上市，用于治疗成人及12岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和(或)扁桃体炎(通常称为链球菌喉)，临床实验结果表明其相对于阿莫西林普通制剂以及普通的缓释制剂具有可以降低抗生素的用药量、减少用药次数、降低耐药性的产生、提高抗生素的抗菌效力、降低药物副作用的发生率、可以缩短治疗周期、改善老年患者和儿科患者给药方案。

阿莫西林的结构式：

化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。

US6544555、US6669948、US6723341一种阿莫一日一次阿莫西林缓释制剂，由速释部分和两种或两种以上的延迟释放部分构成，延迟释放为pH敏感触发型，即在微丸表面涂覆一层pH敏感衣膜，这几部分加入一定填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀压片或填充胶囊，各个不同的释放部分在不同的时间释放，获得不同的Cmax。

WO2008069806A1、CN101563466A、WO2007067770A2也公开了制备一种至少含有一种修饰释放的阿莫西林制剂，该制剂由速释部分和两种延迟释放部分构成，延迟释放为pH敏感触发型，即在微丸表面涂覆一层pH敏感衣膜，将这几部分加入一定填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀压片或填充胶囊，各个不同的释放部分在不同的时间释放，各个部分的Cmax不相同。

本发明人在研究阿莫西林缓释制剂的过程中发现，按照专利US6544555、US6669948、US6723341、WO2008069806A1、WO2007067770A2所述的处方工艺得到的阿莫西林控释片，体外实验结果表明该片剂崩解后呈现pH敏感包衣微丸彼此粘连，在延迟释放部分初期释放度较压片前明显偏低，这明显影响药物的起效时间和疗效。

本发明人在研究阿莫西林缓释制剂的过程中，发现微粒(片剂或微丸)用丙烯酸树脂包衣之后会因发粘而聚集，从而影响阿莫西林的释放度，在采用常规方法如采用疏水性物料如滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等直接混合或将其混悬在适当的溶剂中喷涂在片剂、微丸的表面上，仍不能有效的防止衣膜之间粘连，而意外发现采用亲水性包衣材料喷涂丙烯酸树脂pH敏感衣膜表面上，却能有效的防止衣膜之间粘连，从而解决阿莫西林控释片的延迟释放部分初期释放度较压片前明显偏低的问题。

本发明人在US6544555、US6669948、US6723341、WO2008069806A1(其中国专利公开号为CN101563466A)、WO2007067770A2的基础上，通过分别将亲水性的包衣材料喷涂在两种不同pH敏感包衣的衣膜之上，然后组合压片或直接填充胶囊，并进行亲水性包衣材料包衣前后体外释放度对比研究。最终实验结果表明将亲水性的包衣材料喷涂在两种不同pH敏感包衣的衣膜之上，然后组合压片或直接填充胶囊，当片剂或胶囊崩解之后，pH敏感包衣微丸彼此分离，在延迟释放部分初期释放度较未压片未见明显的差异，从而完成本发明。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种阿莫西林缓释固体药物组合物，该项组合物明显提高阿莫西林pH敏感包衣微丸压片后在释放初期的释放度。

为实现本发明的目的，提供了以下实施方案。

在一实施方案中，本发明的阿莫西林缓释固体药物组合物或阿莫西林缓释片，包括含有阿莫西林的速释单元，含有阿莫西林的第一延迟释放单元和含有阿莫西林的第二延迟释放单元，其特征在于：两个延迟释放单元各自为由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成的微丸或颗粒，其中，第一延迟释放单元和第二延迟释放单元的pH敏感包衣材料不相同，其中第一延迟释放单元包衣材料的pH敏感(释放)点pH≥5.0，第二延迟释放单元包衣材料的pH敏感(释放)点pH≥6.0。

本发明所述的第一延迟释放单元的包衣材料pH敏感释放点pH≥5.0，是指包衣材料在pH≥5.0的环境下开始溶解从而释放出药物，即对应药物在十二指肠开始释放；第二延迟释放单元的包衣材料的pH敏感释放点pH≥6.0，是指包衣材料在pH≥6.0的环境下开始溶解从而释放出药物，即对应药物在小肠下段开始释放。

本发明所述的“单元”可以理解为微丸或颗粒或片，如速释单元可以理解为速释微丸或颗粒，延迟释放单元为延迟释放包衣微丸或颗粒。

在上述实施方案中，本发明的阿莫西林缓释固体药物组合物或其片剂，其亲水性的包衣材料为低分子量羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、单甘脂、二甘脂、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、高分子量聚乙二醇、甘露醇、乳糖、壳聚糖、海藻酸钠、丙烯酸树脂、欧巴代或它们的任意混合物，优选低分子量羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

本发明阿莫西林缓释固体组合物或其片剂，所说的延迟释放单元，其丸芯表面外层亲水性包衣材料采用隔离包衣使丸芯或颗粒增重0.1～10％，优选为0.5～2％。

本发明阿莫西林缓释固体药物组合物或其片剂，其中所述的速释单元为本领域熟知的技术，如在CN101563466A US6544555、US6669948、US6723341中也有介绍，可以引入本发明参考。速释单元即为阿莫西林的速释微丸或颗粒，含有阿莫西林和适合的药用辅料，适合的药用辅料也为本领域熟知的，如填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或者它们的任意混合物；粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉浆中的一种或者它们的任意混合物；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或者它们的任意混合物。

本发明阿莫西林缓释固体药物组合物或其片剂，所述的第一延迟释放单元和第二延迟释放单元，其中，所述的延迟释放单元为阿莫西林延迟释放微丸或颗粒，两个单元各自为不同时间释放的微丸或颗粒，各自以不同pH敏感包衣材料控制，实质上第一延迟释放单元包衣材料的pH敏感释放点pH≥5.0，第二个延迟释放单元包衣材料的pH敏感释放点pH≥6.0。这两种释放模式采用相应的pH敏感包衣材料控制，pH敏感包衣材料的选择也是本领熟知的技术，如在US6544555、US6669948、US6723341、WO2008069806A1(其中国专利公开号为CN101563466A)、WO2007067770A2中均有公开，可以列入本发明参考，依照这些现有技术可以得到本发明所说的不同pH敏感包衣颗粒或微丸。

本发明阿莫西林缓释固体药物组合物或其片剂，所说的第一延迟释放单元包衣材料pH敏感释放点pH≥5.0，第二个延迟释放单元包衣材料pH敏感释放点pH≥6.0，其pH敏感包衣材料选自HP-55、HP-55S、Eudrgit L100-55、Eudrgit L30D-55和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的一种或者混合使用，优选为Eudrgit L30D-55；所说的第二延迟释放也为pH敏感触发型包衣颗粒或微丸，使阿莫西林在小肠的下端释放，其pH敏感包衣材料选自Eudrgit L100、EudrgitS100和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的一种或者混合使用，优选为Eudrgit S100。

本发明阿莫西林缓释固体药物组合物或其片剂，其中，所述的延迟释放单元，其丸芯或颗粒也是本领域良知的技术，包含阿莫西林和适合的辅料。CN101563466可以引入参考，适合的药用辅料也为本领域熟知的，如填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或者它们的任意混合物；粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉浆中的一种或者它们的任意混合物；润滑剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、单甘油酸钠、去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油单油酸酯、单丁酸甘油酯、一种非离子性的表面活性剂如泊洛沙姆系的表面活性剂，或者任何具有表面活性性能的其他物质中的一种或者它们的任意混合物。

本发明阿莫西林缓释固体药物组合物或其片剂，所述的延迟释放单元，在丸芯或颗粒的pH敏感材料包衣表面，涂一层亲水性的包衣材料，得到本发明所述的第一延迟释放单元和第二延迟释放单元，其亲水性的包衣材料选自低分子量羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、单甘脂、二甘脂、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、高分子量聚乙二醇、甘露醇、乳糖、壳聚糖、海藻酸钠、丙烯酸树脂、欧巴代或它们的任意混合物，优选低分子量羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。其用量为使颗粒或微丸增重0.1～10％，优选为0.5～2％。

本发明阿莫西林缓释固体药物组合物或其片剂，所说阿莫西林的剂量为一日一次给药剂量，其剂量也为本领域熟知，CN101563466A可引入参考。所述组合物或其片剂包含200～2500mg阿莫西林，优选为775mg。阿莫西林在各单元的配比为：速释单元占整个剂量的20～70％，优选40～60％，第一延迟释放单元占整个剂量的10～70％，优选20～40％，第二延迟释放占整个剂量的10～70％，优选20～40％。

本发明阿莫西林缓释固体药物组合物可以为片剂形式，将本发明的三个释药单元以一定比例混合压片，当片剂崩解之后，立即释放颗粒的速释单元作为第一部分，首先释放出阿莫西林，释放后接着第一延迟释放单元释放阿莫西林，第二延迟释放单元在第一延迟释放单元释放完后或释放后不久开始释放阿莫西林。

在具体实施例方案中，本发明的阿莫西林缓释片剂，有速释单元和两个延迟释放单元组成，其中阿莫西林在各部分的配比为：速释部分占整个剂量的40～60％，第一延迟释放单元占整个剂量的20～40％，第二个延迟释放单元占整个剂量的20～40％，两个延迟释放单元由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成，其中，两个延迟释放单元的pH敏感包衣材料各不相同，即第一延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit L30D-55，第二延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit S100；外层亲水性包衣增重为0.5～2％。

本发明的阿莫西林缓释片，其两个延迟释放单元在压片前后的释放度无明显差异，而且相当稳定，保证产品的有效血药浓度，提高疗效。

本发明的阿莫西林缓释固体药物组合物可以为胶囊形式，将本发明的三个释药单元以一定比例混合填充胶囊，速释单元的立即释放颗粒作为第一部分，首先释放出阿莫西林，释放后接着第一延迟释放单元释放阿莫西林，第二延迟释放单元在第一延迟释放单元释放完后或释放后不久开始释放阿莫西林。

在具体实施方案中，本发明的阿莫西林缓释胶囊，有速释单元和两个延迟释放单元组成，其中阿莫西林在各部分的配比为：速释部分占整个剂量的40～60％，第一延迟释放单元占整个剂量的20～40％，第二个延迟释放单元占整个剂量的20～40％，两个延迟释放单元由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成，其中，两个延迟释放单元的pH敏感包衣材料各不相同，即第一延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit L30D-55，第二延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit S100；外层亲水性包衣材料为羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，增重为0.5～2％。将该制剂加速放置六月后，测定其释放度，并与零月比较其释放行为的差异。

众所周知，具有β-内酰胺环的抗生素容易遭受β-内酰胺酶的破坏而导致抗生素失活，而β-内酰胺酶抑制剂能更容易的和β-内酰胺酶结合从而使具有β-内酰胺环的抗生素发挥治疗作用，目前上市的如奥格门汀β-内酰胺酶抑制剂通常为速释制剂，如CN1382040A所诉，一定剂量的阿莫西林和一定剂量的棒酸钾联用。因此，本发明的阿莫西林缓释固体组合物或片剂同样适合阿莫西林与β-内酰胺酶抑制剂的复方。

本发明提供的阿莫西林缓释固体组合物或片剂它进一步包含选自克拉维酸钾、舒巴坦或其酯和他唑巴坦的β-内酰胺酶抑制剂，优选克拉维酸钾或舒巴坦匹酯，阿莫西林与选自克拉维酸钾、舒巴坦或其酯和他唑巴坦的β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶1～20∶1。

本发明提供的阿莫西林缓释固体药物组合物或片剂，还进一步包含克拉维酸钾β-内酰胺酶抑制剂，其中，阿莫西林和克拉维酸钾的重量比为2∶1～20∶1、优选14∶1～16∶1，克拉维酸钾采用与阿莫西林缓释固体组合物速释部分一致的释药形式，也可以采用与阿莫西林缓释固体组合物的阿莫西林一致的释药形式。其方案包括，阿莫西林和克拉维酸钾混合后与阿莫西林一起分配于三个单元中，或者只克拉维酸钾仅存在阿莫西林速释单元，或克拉维酸钾单独存一个独立的单元，即第四单元，与阿莫西林的三个释放单元置入片剂或胶囊中，形成阿莫西林缓释片剂和胶囊。

在具体实施方案中，本发明的阿莫西林缓释片剂，有速释部分和两个延迟释放部分组成，速释部分含有阿莫西林和克拉维酸钾两个活性成分，两者的比例为2∶1～20∶1，两个延迟释放单元由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成，其中，第一个延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit L30D-55，第二个延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit S100，外层亲水性包衣增重为0.5～2％。该阿莫西林缓释片剂崩解之后，β-内酰胺抑制剂与速释部分阿莫西林迅速溶出，微丸之间彼此分离，变换介质的pH分别至pH6.0和pH7.8时，阿莫西林能迅速溶出，达到脉冲释放的效果。

在另一具体实施方案中，所说的本发明的阿莫西林缓释片剂，有速释部分和两个延迟释放部分组成，其中每个部分均含有阿莫西林和克拉维酸钾，克拉维酸钾在各个部分的比例分布同阿莫西林，两者的比例为2∶1～20∶1，两个延迟释放单元由含有阿莫西林和克拉维酸钾的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成，其中，第一个延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit L30D-55，第二个延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit S100，外层亲水性包衣增重为0.5～2％。该阿莫西林缓释片剂崩解之后，微丸之间彼此分离，变换介质的pH分别至pH6.0和pH7.8时，阿莫西林、克拉维酸钾能迅速溶出，达到脉冲释放的效果，克拉维酸钾与阿莫西林呈现一致的释药行为。

本发明提供的阿莫西林缓释固体药物组合物或片剂，其中，还进一步包含β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦匹酯，其中，阿莫西林和舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为1∶1～10∶1，舒巴坦匹酯采用与阿莫西林缓释固体组合物速释部分一致的释药形式，也可以采用与阿莫西林缓释固体组合物的阿莫西林一致的释药形式。其方案包括，阿莫西林和舒巴坦匹酯混合后与阿莫西林一起分配于三个单元中，或者只舒巴坦匹酯仅存在阿莫西林速释单元，或舒巴坦匹酯单独存一个独立的单元，即第四单元，与阿莫西林的三个释放单元置入片剂或胶囊中，形成阿莫西林缓释片剂和胶囊。

在具体实施方案中，本发明的阿莫西林缓释片剂，有速释部分和两个延迟释放部分组成，速释部分的活性成分由阿莫西林和舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)组成，两者的重量比例为1∶1，两个延迟释放单元由含有阿莫西林与舒巴坦匹酯(重量比1∶1)的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成，其中，第一个延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit L30D-55，第二个延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit S100，外层亲水性包衣增重为0.5～2％。该阿莫西林缓释片剂崩解之后，微丸之间彼此分离，变换介质的pH分别至pH6.0和pH7.8时，阿莫西林、舒巴坦能迅速溶出，达到脉冲释放的效果，舒巴坦与阿莫西林呈现一致的释药行为。

在另一具体实施方案中，本发明的阿莫西林缓释片剂，有速释部分和两个延迟释放部分组成，速释部分的活性成分由阿莫西林和舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)组成，两者的比例为1∶1，两个延迟释放单元由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成，其中，第一延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit L30D-55，第二延迟释放单元的pH敏感包衣材料是Eudrgit S100，外层亲水性包衣增重为0.5～2％。该阿莫西林缓释片剂崩解之后，β-内酰胺抑制剂与速释部分阿莫西林迅速溶出，微丸之间彼此分离，变换介质的pH分别至pH6.0和pH7.8时，阿莫西林能迅速溶出，达到脉冲释放的效果。

本发明的另一目的还提供了阿莫西林缓释固体药物组合物或片剂的制备方法，该方法包括以下过程：

1、速释单元的制备：

1)将阿莫西林、填充剂和崩解剂混合，得均匀的粉末；

2)将适量的粘合剂加入1)步骤混合均匀的粉末中，制粒，在一定温度下干燥至水分符合要求，得到速释颗粒或微丸；

2、延迟释放单元：

1)将阿莫西林(或可加入克拉维酸钾)、填充剂混合均匀，形成混合物；

2)制备一定浓度的粘合剂溶液；

3)将润滑剂溶于适量的无水乙醇中，充分分散于步骤1)的混合物中；

4)缓慢加入适量的粘合剂制备软材，以适当的速率挤出、滚圆，烘干，筛分，得颗粒或微丸；

5)将上步的颗粒或微丸分成两部分(这两部分也可按前述方法分别制粒而得)，分别用不同的pH敏感包衣材料(一部分用pH敏感释放点pH≥5.0的包衣材料，另一部分用pH敏感释放点pH≥6.0的包衣材料)对丸芯进行包衣制备得到不同pH敏感点释放的包衣微丸或颗粒；

6)用亲水性的包衣材料涂在上步的pH敏感包衣微丸或颗粒的表面，分别得到第一延迟释放微丸或颗粒(或称为第一延迟释放单元)，第二延迟释放微丸或颗粒(或称为第二延迟释放单元)。

3、组合压片或装胶囊：

将上述制得的速释颗粒或微丸与分别得到第一延迟释放微丸或颗粒，第二延迟释放微丸或颗粒，以及填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，选择一定型号的冲模压片，得阿莫西林缓释片，或填充入胶囊得到阿莫西林缓释胶囊。

4、任选地，外观包衣：

将上步的阿莫西林缓释片用非功能性的包衣材料包衣，如欧巴代03B60724。

本发明的方法，所说的不同种pH敏感包衣材料是指第一个延迟释放单元包衣材料的pH敏感释放点pH≥5.0，第二个延迟释放单元包衣材料的pH敏感释放点pH≥6.0，优选的，pH敏感释放点pH≥5.0的包衣材料为Eudrgit L30D-55，pH敏感释放点pH≥6.0的包衣材料为Eudrgit S100，用不同pH敏感包衣材料包衣得到的颗粒或微丸，再亲水性的包衣材料包衣得到的颗粒或微丸分别定义为第一延迟释放单元或第二延迟释放单元。优选的亲水性的包衣材料为低分子量羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮或高分子量的聚乙二醇，亲水性包衣材料包衣增重优选为0.5～2％。

在组合压片或装胶囊步骤中，速释颗粒、第一延迟释放颗粒和第二延迟释放颗粒的重量比以阿莫西林在各部分的重量比计。

本发明的包衣增重量是以被包物的重量为基准。

本发明所述的方法，所说的填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂均为常规辅料，也为本领域熟知的技术，适合的药用辅料也为本领域熟知的，如填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或者它们的任意混合物；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或者它们的任意混合物。

本发明的组合物或片的释放度的测定依次在0.05MpH2.0、pH6.0和pH7.8磷酸盐缓冲液中进行，采取加液调节pH。

本发明参照中国药典2005版释放度测定法2法浆法，释放条件见实施例。

亲水性包衣材料将pH敏感包衣微丸隔离包衣前后体外释放度对比研究。

阿莫西林颗粒经丙烯酸树脂包衣之后，在储存的过程中会发粘而聚集，影响药物的释放度，尤其是这些产品大量储存时，采用常规的方法是采用疏水性辅料如滑石粉、微粉硅胶等不能有效的起到隔离防粘作用；另一方面，将几个部分混合灌装胶囊，pH敏感衣膜在储存的过程中变得发粘而聚集，导致药物释放变慢，而本发明的阿莫西林缓释制剂有效的解决了颗粒之间的粘连问题，提高药物释放度。

本发明通过采用亲水性包衣材料如低分子量羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、单甘脂、二甘脂、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、高分子量聚乙二醇、甘露醇、乳糖、壳聚糖、海藻酸钠、丙烯酸树脂、欧巴代或它们的任意混合物对pH敏感包衣微丸进行隔离包衣，然后分别进行组合压片或装入胶囊，并进行亲水性包衣材料包衣前后体外释放度对比研究。

本发明的阿莫西林缓释片，对比研究隔离包衣前后阿莫西林缓释片释放度差异，结果表明隔离包衣前后其释放度无明显的差异，并且压片前后其释放度无明显的差异。

本发明的阿莫西林缓释胶囊，对比研究隔离包衣前后阿莫西林缓释胶囊释放度差异，结果表明隔离包衣后该胶囊加速放置六月后其释放度与零月相比无明显的差异，但是，没有进行隔离包衣，加速放置六月后释放度与隔离包衣相比，第一延迟释放部分15min、30min时及第二延迟释放部分15min时明显降低，表明隔离包衣可以有效加快pH敏感包衣部分在释放初期的释放度，提高制剂的稳定性。

说明书附图：

附图1：实施例1压片前后体外释放度曲线；

附图2：实施例2压片前后体外释放度曲线；

附图3：实施例1、3、5、6隔离包衣前后体外释放度曲线；

附图4：实施例2、3、5、6隔离包衣前后体外释放度曲线；

附图5：实施例3不同pH敏感包衣增重微丸隔离包衣压片前后体外释放度曲线；

附图6：实施例4隔离包衣前后填充胶囊加速放置六月与0月阿莫西林体外释放度曲线；

附图7：实施例10较低pH敏感包衣增重微丸不同隔离包衣增重体外释放度曲线；

附图8：实施例10较高pH敏感包衣增重微丸不同隔离包衣增重体外释放度曲线；

附图9：实施例18隔离包衣前后填充胶囊加速放置六月与0月阿莫西林体外释放度曲线。

具体实施例：

下述实施例用于进一步解释本发明，是并不表示本发明仅限于以下实施例。

实施例1(对比实施例)：

(每片含阿莫西林775mg，在各部分的分布比为速释部分∶第一延迟释放部分∶第二延迟释放部分＝48∶26∶26)

1、速释部分：

速释处方：

制备工艺：

1)将阿莫西林、MCC、交联聚维酮(XL-10)混合均匀；

2)配制4％的HPMC(E5)粘合剂；

3)缓慢加入粘合剂制备软材，过30目筛制备颗粒，于55℃烘干，过20目筛整粒.

2、延迟释放部分：

微丸丸芯处方：

制备工艺：

1)配制4％的羟丙基甲基纤维素粘合剂；

2)将处方量的阿莫西林、微晶纤维素混合均匀；

3)将聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚乙二醇400溶于适量的无水乙醇中，缓慢加入湿法制粒机中搅拌制粒，后将适量的粘合剂加入湿法制粒机中，搅拌制粒；

4)以适当的速率挤出制备条状物，再以适当的速率滚圆制备微丸；

5)于55℃烘干，筛分，收集微丸供包衣用。

第一个延迟释放部分微丸的包衣处方：

包衣液制备：

1)将适量水缓慢加入Eudragit L30D-55中，至少搅拌10min；

2)将处方量柠檬酸三乙酯和滑石粉加入剩余量的水中，均质分散10min；

3)将该混悬液缓慢的加入Eudragit L30D-55中，至少搅拌60min；

4)用60目筛过滤配制的包衣液；

5)持续搅拌直至完成包衣过程

采用底喷包衣工艺进行包衣操作，包衣前先将前述制得的延迟释放部分的微丸丸芯预热3min，进行包衣，包衣完成后，微丸干燥10min。

第二延迟释放部分微丸包衣处方：

包衣液的制备：

A溶液的配制：

1)将Eudragit S100分次加入60％水中，分散均匀，搅拌10min；

2)将氨水缓慢的加入Eudragit S100混悬液中，时间5～10min，加入完毕后搅拌1h；

3)缓慢的将处方量的TEC滴加到上述溶液中，搅拌2h；

4)将所得的乳状分散液经80目筛过滤。

B溶液的配制：

1)将处方量滑石粉加入剩余水中，高速剪切混匀10min；

2)将均质的滑石粉混悬液缓慢的加入A溶液中，搅拌30min；

3)将所得的乳状分散液经80目筛过滤，得包衣液；

4)在包衣的过程中保持搅拌。

采用底喷包衣工艺进行包衣操作，包衣前先将微丸预热3min，进行包衣，包衣完成后，微丸干燥10min。

pH敏感包衣工艺参数：

其中两个延迟释放的包衣增重为15％。

3、压片：

本发明阿莫西林缓释片每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释部分∶第一延迟释放部分∶第二延迟释放部分＝48∶26∶26。

根据速释部分、第一延迟释放部分和第二延迟释放部分阿莫西林的含量及其在各部分的分布比计算三个释药单元的重量，除此以外，还需加入占片重7％的微晶纤维素作为压片填充剂，占片重3％的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，占片重1％的硬脂酸镁作为润滑剂，占片重1％的二氧化硅作为助流剂。

混合方法：将第一个延迟释放部分和第二个延迟释放部分置于多维混合机中，混合2min，然后加入速释单元和微晶纤维素混合2min，最后加入硬脂酸镁和微粉硅胶混合1min，取出，测定中间体含量，计算片重，采用旋转式压片机压片。

4、外观包衣

采用欧巴代03B60724进行上述工艺制备的素片外观包衣，包衣增重控制在2～4％。

实施例2(对比实施例)

速释、微丸丸芯、两种延迟释放pH敏感包衣处方工艺参照实施例1，但是两种延迟释放pH敏感包衣增重为30％，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释部分∶第一延迟释放部分∶第二延迟释放部分＝48∶26∶26。

实施例3

采用4％羟丙基甲基纤维素的85％醇溶液分别对实施例1、实施例2的两种延迟释放微丸进行隔离包衣，包衣增重为0.5～2％，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释部分∶第一延迟释放部分∶第二延迟释放部分＝48∶26∶26。

实施例4

除采用4％聚乙烯吡咯烷酮的85％醇溶液分别对实施例1、实施例2的两种延迟释放微丸进行隔离包衣，包衣增重为0.5～2％，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂为胶囊，每粒含阿莫西林200mg，且在各部分的分布比为速释部分∶第一延迟释放部分∶第二延迟释放部分＝48∶26∶26。

将该制剂加速放置六月后，测定其释放度，并与零月比较其释放行为的差异。

实施例5

除采用4％单甘脂85％乙醇溶液分别对实施例1、实施例2的两种延迟释放微丸进行隔离包衣，包衣增重为0.5～2％，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林1000mg，且在各部分的分布比为速释部分∶第一延迟释放部分∶第二延迟释放部分＝48∶26∶26。

实施例6

除采用4％聚乙二醇6000水溶液分别对实施例1、实施例2的两种延迟释放微丸进行隔离包衣，包衣增重为0.5～2％，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林2500mg，且在各部分的分布比为速释部分∶第一延迟释放部分∶第二延迟释放部分＝48∶26∶26。

实施例7

除采用10％欧巴代(胃溶型)水溶液分别对实施例1、实施例2的两种延迟释放微丸进行隔离包衣，包衣增重为0.5～2％，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝20∶70∶10。

实施例8

除采用4％甘露醇水溶液分别对实施例1、实施例2的两种延迟释放微丸进行隔离包衣，包衣增重为0.5～2％，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝20∶10∶70。

实施例9

除采用4％交联羧甲基纤维素钠混悬液分别对实施例1、实施例2的两种延迟释放微丸进行隔离包衣，包衣增重为0.5～2％，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝70∶10∶20。

实施例10

除采用4％羟丙基甲基纤维素的85％醇溶液分别对实施例1、实施例2的两种延迟释放微丸进行隔离包衣，其中包衣增重分别为0.1～0.5％、0.5～2％、2～10％，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝48∶26∶26。

实施例11

除速释部分中加入与阿莫西林比例为2∶1的克拉维酸钾以及亲水性包衣材料选自羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝48∶26∶26。

实施例12

除速释部分中加入与阿莫西林比例为5∶1的克拉维酸钾以及亲水性包衣材料选自甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂为胶囊，每粒含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝60∶20∶20。

实施例13

除速释部分中加入与阿莫西林比例为16∶1的克拉维酸钾以及亲水性包衣材料选自羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝40∶40∶20。

实施例14

除速释部分中加入与阿莫西林比例为20∶1的克拉维酸钾以及亲水性包衣材料选自甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂为胶囊，每粒含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝40∶20∶40。

实施例15

本实施例克拉维酸钾采用与阿莫西林一致的释药形式，除速释部分和两种延迟释放部分中加入与阿莫西林比例为2∶1的克拉维酸钾以及亲水性包衣材料选自聚乙二醇和单甘脂组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝48∶26∶26。

实施例16

本实施例克拉维酸钾采用与阿莫西林一致的释药形式，除速释部分和两种延迟释放部分中加入与阿莫西林比例为5∶1的克拉维酸钾以及亲水性包衣材料选自聚乙二醇和羟丙基甲基纤维素组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂为胶囊，每粒含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝60∶20∶20。

实施例17

本实施例克拉维酸钾采用与阿莫西林一致的释药形式，除速释部分和两种延迟释放部分中加入与阿莫西林比例为16∶1的克拉维酸钾以及亲水性包衣材料选自聚乙二醇和单甘脂组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝40∶40∶20。

实施例18

本实施例克拉维酸钾采用与阿莫西林一致的释药形式，除速释部分和两种延迟释放部分中加入与阿莫西林比例为20∶1的克拉维酸钾以及亲水性包衣材料选自聚乙二醇和羟丙基甲基纤维素组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂为胶囊，每粒含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝40∶20∶40。

实施例19

本实施例舒巴坦匹酯采用与阿莫西林一致的释药形式，除速释部分和两种延迟释放部分中加入与阿莫西林比例为1∶1的舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)以及亲水性包衣材料选自聚乙二醇和单甘脂组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝48∶26∶26。

实施例20

本实施例舒巴坦匹酯采用与阿莫西林速释部分一致的释药形式，除速释部分中加入与阿莫西林比例为1∶1的舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)以及亲水性包衣材料选自羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮组合物外，其余实验内容参照实施例1，其中该制剂每片含阿莫西林775mg，且在各部分的分布比为速释∶第一个延迟释放∶第二个延迟释放＝48∶26∶26。

实施例21

体外释放度测定：

本发明参照中国药典2005版释放度测定法2法浆法测定所述的释放条件：

取出的溶出液用0.45μm的微孔滤膜过滤后，采用分光光度法测定其中阿莫西林的含量，并计算各个时间点阿莫西林的释放度及相对标准偏差(RSD)。

实施例1压片前后体外释放度结果：

实施例2压片前后体外释放度结果：

实施例3压片前后体外释放度结果：

实施例4胶囊加速放置六月前后体外释放度结果：

实施例5压片前后体外释放度结果：

实施例6压片前后体外释放度结果：

实施例7压片前后体外释放度结果：

实施例8压片前后体外释放度结果：

实施例9压片前后体外释放度结果：

实施例10不同隔离包衣增重体外释放度结果：

实施例1和实施例2的实验结果表明未进行隔离包衣的pH敏感包衣微丸压片前后在pH6.0和pH7.8磷酸盐缓冲液中初始释放度有明显的差异；实施例3、5、6、7、8、9实验结果表明，用不同的亲水性包衣材料进行pH敏感包衣微丸隔离包衣前后其释放度无明显的差异，并且压片前后其释放度无明显的差异；实施例4的实验结果表明，隔离包衣后该胶囊加速放置六月后其释放度与零月相比无明显的差异，但是，没有进行隔离包衣，加速放置六月后释放度与隔离包衣相比，第一个延迟释放部分15min、30min时及第二个延迟释放部分15min时明显降低，表明隔离包衣可以有效加快pH敏感包衣部分在释放初期的释放度，提高制剂的稳定性。

实施例1和实施例10的实验结果表明隔离包衣增重0.1～0.5％与0.5～2％相比，前者只有部分隔离效果，后者隔离效果显著，但是随着隔离包衣增重的加大，由于包衣膜溶解时间延长，导致释放度偏慢，同时基于成本的考虑，故本研究限定隔离包衣增重为0.5～2％之间是十分必要的。

实施例11体外释放度结果：

实施例12胶囊加速放置六月与零月阿莫西林体外释放度结果：

实施例12胶囊加速放置六月与零月克拉维酸钾体外释放度结果：

实施例13体外释放度结果：

实施例14胶囊加速放置六月与零月阿莫西林体外释放度结果：

实施例14胶囊加速放置六月与零月克拉维酸钾体外释放度结果：

实施例15体外释放度结果：

实施例16胶囊加速放置六月与零月阿莫西林体外释放度结果：

实施例16胶囊加速放置六月与零月克拉维酸钾体外释放度结果：

实施例17体外释放度结果：

实施例18胶囊加速放置六月与零月阿莫西林体外释放度结果：

实施例18胶囊加速放置六月与零月克拉维酸钾体外释放度结果：

实施例19阿莫西林、舒巴坦体外释放度结果

实施例20阿莫西林、舒巴坦体外释放度结果

实施例11、13、15、17、20的实验结果表明当片剂崩解之后，β-内酰胺抑制剂与速释部分阿莫西林迅速溶出，微丸之间彼此分离，变换介质的pH分别至pH6.0和pH7.8时，阿莫西林能迅速溶出，达到脉冲释放的效果。实施例12、14、16、18的实验结果表明，隔离包衣后该胶囊加速放置六月后其释放度与零月相比无明显的差异，但是，没有进行隔离包衣，加速放置六月后释放度与隔离包衣相比，第一个延迟释放部分15min、30min时及第二个延迟释放部分15min时明显降低，表明隔离包衣可以有效加快pH敏感包衣部分在释放初期的释放度，提高制剂的稳定性。

实施例15、16、17、18、19的实验结果表明β-内酰胺抑制剂与阿莫西林呈现相同的释药行为，结合β-内酰胺酶抑制剂的作用原理，由此推断在体内过程中一方面阿莫西林不易被β-内酰胺酶破坏，发挥更好的抗菌效果，另一方面更有利于β-内酰胺酶抑制剂在更低的浓度发挥作用，产生更少的副作用。

Claims (12)

1.一种阿莫西林缓释固体药物组合物，包括含有阿莫西林的速释单元，含有阿莫西林的第一延迟释放单元和含有阿莫西林的第二延迟释放单元，其特征在于：两个延迟释放单元由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成，其中，第一个延迟释放单元的包衣材料的pH敏感释放点pH≥5.0，第二个延迟释放单元包衣材料的pH敏感释放点pH≥6.0。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所说的亲水性包衣材料为低分子量羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、单甘脂、二甘脂、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、高分子量聚乙二醇、甘露醇、乳糖、壳聚糖、海藻酸钠、丙烯酸树脂、欧巴代或它们的任意混合物。

3.根据权利要求2所述的组合物，所说的亲水性包衣材料为低分子量羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、单甘脂、二甘脂、交联羧甲基纤维素钠、高分子量聚乙二醇、甘露醇或欧巴代，优选低分子量羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的组合物，所说的两个延迟释放单元丸芯外层亲水性包衣材料隔离包衣增重为0.1～10％，优选0.5～2％。

5.根据权利要求1-4任一所述的组合物，它进一步包含选自克拉维酸钾、舒巴坦匹酯和他唑巴坦的β-内酰胺酶抑制剂。

6.根据权利要求5所述的组合物，β-内酰胺酶抑制剂的释药形式为速释，或者是与阿莫西林一致的释药形式，阿莫西林与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶1～20∶1。

7.根据权利要求1-6任一所述的组合物，其制剂形式是片剂或胶囊。

8.一种制备权利要求1所述的阿莫西林缓释固体组合物制剂的方法，该方法包括以下过程：

1)制备速释单元：

a)将阿莫西林、填充剂和崩解剂混合，形成均匀的粉末；

b)将适量的粘合剂加入a)步骤混合均匀的粉末中，制粒，在一定温度下干燥至水分符合要求，得到速释颗粒或微丸；

2)制备延迟释放单元：

a)将阿莫西林(可加入克拉维酸钾)、填充剂混合均匀，形成混合物；

b)制备一定浓度的粘合剂溶液；

c)将润滑剂溶于适量的无水乙醇中，充分分散于步骤a)的混合物中；

d)步骤b)的粘合剂溶液缓慢加入上步的混合物中制备软材，以适当的速率挤出、滚圆，烘干，筛分，得到颗粒或微丸； 

e)分别用不同的pH敏感包衣材料对上述步骤制备的丸芯进行内层包衣制备不同pH敏感点释放的包衣微丸或颗粒；

f)用亲水性的包衣材料对e)步骤的不同pH敏感包衣微丸或颗粒进行包衣，分别得到第一延迟释放颗粒或微丸和第二延迟释放颗粒或微丸。

3)压片或装囊：

将速释颗粒或微丸、第一延迟释放颗粒或微丸、第二延迟释放颗粒或微丸与含有填充剂、崩解剂和润滑剂的辅料混合均匀，压片，得阿莫西林缓释片，任选的，在阿莫西林片表面包衣，或者将速释颗粒或微丸与延迟释放颗粒或微丸混合均匀装入胶囊中得到阿莫阿莫西林缓释胶囊。

9.根据权利要求8所述的方法，在步骤3)的压片过程中，所说的辅料还包括助流剂。

10.根据权利要求8所述的方法，所说的不同种pH敏感包衣材料是指第一延迟释放单元包衣材料的pH敏感释放点pH≥5.0，第二延迟释放单元包衣材料的pH敏感释放点pH≥6.0。

11.根据权利要求8所述的方法，所说的亲水性的包衣材料为低分子量羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、单甘脂、二甘脂、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、高分子量聚乙二醇、甘露醇、乳糖、壳聚糖、海藻酸钠、丙烯酸树脂、欧巴代或它们的任意混合物。

12.根据权利要求11所述的方法，所说的包衣材料为低分子量羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、单甘脂、二甘脂、交联羧甲基纤维素钠、高分子量聚乙二醇、甘露醇或欧巴代，优选低分子量羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。 

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