CN103877053B - 基于三维打印的多功能复合药片制备方法及产品 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于三维打印的多功能复合药片制备方法，包括：（1）收集对同一疾病具有协同治疗作用的一个或多个药物，记载每个药物的相关信息；（2）根据得到的药物的信息，确定复合药片的结构，利用三维软件得到三维打印机的加工代码；（3）针对每一种药物，确定水凝胶体系，分别配置该药物的水凝胶溶液；（4）将水凝胶溶液分别注入三维打印机的对应的喷头内，进行三维打印，打印完成后，形状固定，得到多功能复合药片。本发明还公开了一种上述方法制备得到的药片。本发明的药片基于三维打印机制造，生产效率高，操作简单方便，能生产不同形状，不同结构，不同载药量和多种药物组合的药片，柔性化程度高，满足个性化定制。

Description

基于三维打印的多功能复合药片制备方法及产品

技术领域

本发明属于药物设计技术领域，具体是涉及一种基于三维打印的多功能复合药片制备方法及产品。

背景技术

人活着，或多或少会生病，如感冒，咳嗽，发炎等症状，尤其是对于那些身体素质弱的人，比如小孩，这时需要去医院看医生，病轻的只需要配点药，病重的则需要打点滴。其中最常见的就是配药，很多人不愿意打点滴带来的疼痛感，而且有的人没那么多时间呆在医院打点滴，甚至很多时候只是一些小病，看病的人只是做个预防或服药即可。但往往一生病，医生就会开几种不同的药给病人服用，每种药都具有自己独特的疗效，但令病人感到麻烦的就是，由于药不同，吃的方式也不同，比如有的药一次2粒，有的药一次1粒；有的药一天3次，有的药一天2次；有时需要好几种药一起吃，就需要拿出很多药盒子，分别取需要的数目，这显得很麻烦，经常有病人在配药时多问几次医生具体药该怎么服用，生怕回去后服错，或者叫医生在药盒上写清楚怎么服用，而且有些病人有忘记服药的习惯，或者人一忙，就忘记服药了。因此，要是有一种药，能够把几种常见的药都组合到一起，而且剂量控制好，同时载药量高，可能好几天吃一粒，这就大大地方便了服药者，而且也节省了制造成本。

药物控制释放系统由药物和载体两部分组成，通过改变载体基材的类型、组成方式等，可调节药物在载体材料中的扩散速率和载体材料的降解溶蚀行为，从而达到理想的药物控制释放效果。药物控制释放已在医学、生物学、农业、环保等领域得到了广泛应用，尤其是在医学和农业上解决了传统给药系统存在的一些问题，如受体药物浓度忽高忽低易产生毒副作用、药物半衰期短、生物利用度低（给药次数多）等，从而使药物在体内维持有效的浓度。经过半个多世纪的努力，药物控制释放无论是方法上还是剂型上都得到了很大的发展。高分子药物控制释放体系，就是利用天然或合成的高分子化合物作为药物载体或介质，制成一定的剂型，然后置于释放的环境中，控制药物在人体中的释放速度，使药物按设计的剂量，在要求的时间范围内，以一定的速度，通过扩散或其他途径在体内缓慢释放到特定的环境中，从而达到治疗疾病的目的。

传统的给药方式，当人口服药片后，使人体内的药物浓度迅速上升到最大值，然后由于排泄、代谢及降解作用，又迅速降低，使药物浓度只能维持在较短的时间内，药物浓度很难控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间，血液或体内组织中的药物浓度上下波动较大，通常超过药物最高耐受剂量或低于最低有效剂量，使得药物的利用率低。

对于现在流行的三维打印机，如挤压式三维打印机，通过喷头将溶液喷射到基底上形成半固体结构，通过由点到线，由线到面顺序凝固，完成一个层面的绘图作业，然后升降台在垂直方向移动一个层片的高度，再固化另一个层面，这样层层叠加构成一个三维实体。整个过程由三维打印机自动完成，加工效率高，更重要的是能够实现个性化定制，制造不同形状的结构，而且对于不同的三维结构，只需要事先在CAD软件中导入相应的三维模型，然后就能制造，操作简单方便，柔性化程度高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种基于三维打印的新型多功能复合药片的制备方法，该方法简单，方便，生产效率高，能制造不同形状和结构的药片，而且柔性化程度高。

本发明要解决的另一个技术问题是针对现有的药片功能单一，药片一次服用数量不统一，药片中药物释放过快等问题，提供一种基于三维打印的新型多功能复合药片，其具备多种疗效，药片中药物释放可控等优点。

一种基于三维打印的多功能复合药片制备方法，包括以下步骤：

（1）收集对同一疾病具有协同治疗作用的一个或多个药物，记载每个药物的相关信息，包括：每个药物一次服用的剂量、对于同一种药物的服药间隔时间、24小时的服用次数、以及不同药物服药时间的先后顺序；

（2）根据得到的药物的信息，确定复合药片的结构，利用CAD软件设计复合药片的三维结构模型，利用切片软件对该三维结构模型进行切片处理，得到三维打印机的加工代码；

（3）针对每一种药物，根据该药在24小时内服用量，确定水凝胶体系，根据每个药物一次服用的剂量分别配置该药物的水凝胶溶液；

（4）将步骤（3）得到的水凝胶溶液分别注入三维打印机的对应的喷头内，根据步骤（2）中的加工代码进行三维打印，打印完成后，形状固定，制备得到多功能复合药片。

作为优选，步骤（1）中，所述水凝胶层中装载的治疗药物可以是几种常见的治疗感冒，咳嗽和消炎药物的组合，如泰诺，康必得，布洛芬，头孢拉丁等药物中的几种。只要是不会与水凝胶反应形成有毒物质或者影响药物的疗效，或者药物之间相互反应影响疗效，甚至产生有毒物质，都可以用来进行装载，生产相应的药片。作为进一步优选，步骤（1）中，所述的药物为泰诺和头孢拉丁。泰诺和头孢拉丁是治疗感冒的良好组合，标本兼治。

所述水凝胶分两种，一种水凝胶进行快速释放药物，使人体内的药物浓度迅速达到有效浓度，另一种水凝胶缓慢释放药物，使人体内的药物浓度长期维持在有效浓度，延长药物的作用时间，减少用药次数，从而产生更加稳定的血药浓度。作为优选，所述的水凝胶体系为胶原蛋白凝胶和琼脂糖凝胶的组合。其中胶原蛋白凝胶用来快速释放药物，当药片进入人体后，通过治疗药物的扩散和人体内的胶原蛋白酶迅速分解胶原蛋白凝胶层，使胶原蛋白凝胶层中的治疗药物迅速扩散到血液中，并且使药物浓度达到有效浓度，根据有效浓度可以得到药物的装载量；琼脂糖凝胶用来缓慢释放药物，琼脂糖凝胶的孔隙大小决定了药物释放的速度，其在水溶液中的浓度越低，其形成的网孔越大，即孔隙越大。

作为优选，胶原蛋白凝胶层为单层，并且凝胶孔隙比较大；琼脂糖凝胶层，可以根据需要选择层数，通过采用不同的层数，不同的层厚，不同的孔隙，可以实现药物不同的释放速度，如果采用多层时，由内到外每层凝胶内部孔隙逐渐变大，即最外面层的凝胶层孔隙最大，通过层数，层厚和孔隙来影响药物释放速度，每层中的载药量也可以不同，即使是层厚相同的水凝胶层，也可以通过不同的浓度来实现不同的载药量，可以实现不同的载药量和控制药物释放速度，具体的载药量根据药物需要释放的时间长短和药物的释放速度来定。为了提高药片的载药量，不仅在水凝胶层中可以装载治疗药物，在水凝胶层内也可以装载治疗药物，即其直接存储在水凝胶层内部。

所述的琼脂糖凝胶制备如下：将所述的琼脂糖在90℃～95℃下加热1～2小时溶解于水中。

作为优选，三维打印机所选用的喷头内径为50～400μm，保持喷嘴底面与工作面之间的距离为喷头内径的0.9～1.3倍，喷头移动速度为4～6mm/s。

所述药片的结构复杂多样，可以是圆柱体型，长方形，椭圆柱型，五角星型等各种形状，内部结构可以是好多层空心球，最外面的层先快速释放药物，里面的层慢慢释放药物，也可以是层状梯度结构，最上层和最下层快速释放药物，最上层与最下层之间的层慢慢释放药物，还可以是层状梯度结构与空心层结构的组合。通过改变层厚和药物浓度可以改变药物的装载量，通过改变孔隙可以改变药物的释放速度。

作为优选，所述多功能复合药片为7～9mm×4～6mm×5～7mm的层状结构的长方体，进一步优选为8mm×5mm×6mm的层状结构的长方体。或者，所述多功能复合药片为外径为4～6mm，高度为5～8mm的层状结构的圆柱体。或者，所述多功能复合药片为外接圆直径为5～8mm，高度为3～5mm的层状结构的五角星，所述水凝胶的层厚为0.5～4mm。

对于治疗药物的装载，可以通过下列途径负载到水凝胶递送基质中：（1）后负载。药物的吸附是在水凝胶网络形成后进行的，在一个惰性水凝胶扩散系统中，扩散是药物吸附的主要动力，通过将水凝胶放入配有药物的溶液中，药物经过扩散进入水凝胶内，完成药片药物的装载。（2）原位负载。药物与水凝胶溶液事先混合，然后将混有药物的水凝胶溶液喷射到工作台上，水凝胶网络的形成和药物负载同时进行。

作为优选，选择药物“原位负载”的方式，使不同的药物在不同的层中，该过程更简单，操作起来更容易，效率更高。

用多喷头三维打印机打印药片的水凝胶结构模型时，不同的结构，其加工过程是不一样的。在采用的多喷头三维打印机中，喷头进行平面运动，工作台沿Z轴上下运动，所有喷头可以与同一个二维运动平台相连，也可以各自单独受一个二维运动平台控制。

本发明还提供了一种基于三维打印的多功能复合药片，所示的多功能复合药片由上述任一制备方法制备得到。该药片由水凝胶为主要成分，所述水凝胶层中装载有治疗药物。

在实际生活中，可以按照常规患者服药的种类和剂量事先制备好一批本发明的多功能复合药片，也可以根据患者的不同情况，现场定制不同剂量和药物种类的多功能复合药片。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明的药片基于三维打印机制造，生产效率高，操作简单方便，能生产不同形状，不同结构，不同载药量和多种药物组合的药片，柔性化程度高，满足个性化定制。

（2）本发明的药片初始药物释放速度快，能使体内药物浓度迅速达到有效浓度。

（3）本发明的药片综合了几种药片的功能，极大地方便了服药者，同时每次服用一粒，不必担心服药过量或过少。

（4）可以减少用药次数，不存在由于多次服药而产生的药物浓度高峰。

（5）避免患者忘记吃药的问题，极大地方便了服药者。

附图说明

图1为本发明的基于三维打印的多功能复合药片制备方法的流程示意图。

图2为本发明采用的三维打印结构示意图。

图3（a）为本发明实施例1中制备的“层型”结构药片结构图。

图3（b）为图3（a）所示药片的制备过程示意图。

图4（a）为本发明实施例2中制备的“包围型”结构药片的结构图。

图4（b）为图4（a）所示药片的制备过程示意图。

图5（a）为本发明实施例3制备的“层型与包围型组合式”结构药片的结构图。

图5（b）为图5（a）所示药片的制备过程示意图。

图6（a）为实例1药物释放模拟曲线图。

图6（b）为实例2药物释放模拟曲线图。

图6（c）为实例3药物释放模拟曲线图。

图中：1为二维运动平台，2为工作台，3为喷头，4为Z轴运动平台，301为头孢拉丁的胶原蛋白层，302为头孢拉丁的琼脂糖层，303为泰诺的胶原蛋白层，304为泰诺的琼脂糖层，401为头孢拉丁的胶原蛋白层，402为头孢拉丁的琼脂糖层，403为泰诺的胶原蛋白层，404为泰诺的琼脂糖层，501为头孢拉丁的胶原蛋白层，502为泰诺的胶原蛋白层，503为泰诺的琼脂糖层，504为头孢拉丁的琼脂糖层。

具体实施方式

下面以实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明保护范围的限定。

实施例1：

如图2所示，这里以挤压式三维打印机为例，采用最简单的结构和2种药物来具体说明本发明的药片制备过程。采用的多喷头三维打印机中，喷头3进行平面运动，工作台2沿Z轴运动平台4上下运动，喷头3可以与同一个二维运动平台1相连，也可以各自单独受一个二维运动平台控制。喷头3内径为100μm，保持喷嘴底面与工作面之间的距离为喷头内径的1倍，喷头移动速度为5mm/s。

如图3所示，制备图3（a）所示“层型”圆柱体形状的药片，如图3（b）所示，其制备过程是这样的：

如图1所示，步骤（1）：根据药物种类以及药物含量，应用CAD软件设计该药片的三维结构模型，结构如图3（a）所示，针对泰诺和头孢拉丁我们设计的三维模型为直径为5mm，高度为7.8mm圆柱体药片，共四层，自下而上厚度分别为1.3mm、2.6mm、2.6mm和1.3mm。

步骤（2）：采用泰诺和头孢拉丁的组合，泰诺按照成人一次1片，每天3次的剂量，称取乙酰氨基酚40.625g，盐酸伪麻黄碱3.75g，氢溴酸右美沙芬1.875g，马来酸氯苯那敏0.25g，胶原蛋白0.8g，去离子水52.7g，得到混有泰诺主要成分的浓度为0.8%（wt）的胶原蛋白水溶液；称取乙酰氨基酚40.625g，盐酸伪麻黄碱3.75g，氢溴酸右美沙芬1.875g，马来酸氯苯那敏0.25g，琼脂糖1g，去离子水52.5g，在90℃～95℃的热水中得到混有泰诺主要成分的浓度为1%（wt）的琼脂糖溶液；头孢拉丁按照成人一次2片，每天3次的剂量，称取37.5g头孢拉丁粉末，0.8g胶原蛋白，去离子水61.7g，得到混有头孢拉丁的浓度为0.8%（wt）的胶原蛋白水溶液；称取37.5g头孢拉丁粉末，1g琼脂糖，去离子水61.5g，在90℃～95℃的热水中得到混有头孢拉丁的浓度为1%（wt）的琼脂糖溶液，然后将混有泰诺和头孢拉丁的胶原蛋白溶液，混有泰诺和头孢拉丁的琼脂糖溶液分别注入到对应的挤压式喷头3中，分别对应1、4、2、3号喷头，其中，存有琼脂糖溶液的喷头具有加热装置，保持琼脂糖水溶解的；然后将药片的三维结构模型导入到三维打印机中，利用自带的软件分层切片处理，形成相应的加工代码；

步骤（3）由三维打印机控制喷头喷射混有治疗药物的溶液到正下方的工作台2上，形成药片原型。具体的加工过程是：先用混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头喷射，在基底上形成药片的最底层，即泰诺的琼脂糖层304，直径为5mm，高度为1.3mm，然后用混有泰诺的琼脂糖溶液的2号喷头喷射，在已有的最底层正上方形成药片的下层直径相同，高度为2.6mm，得到泰诺的胶原蛋白层303，接着用混有头孢拉丁的琼脂糖溶液的3号喷头喷射，在已有的下层正上方形成药片的上层直径也相同，高度为2.6mm，得到头孢拉丁的琼脂糖层302；最后用混有头孢拉丁的胶原蛋白溶液的4号喷头喷射，在已有的上层正上方形成药片的最上层直径仍然相同，高度为1.3mm，得到头孢拉丁的胶原蛋白层301，实现4层结构的混有2种药物的水凝胶结构的打印，得到药片雏形，直径为5mm，高度为7.8mm圆柱体药片。

步骤（4）将上述步骤（3）得到的药片静置一段时间后，即可得到形状固定的可口服的多功能复合药片，然后放到口服液体药用聚酯瓶内，最后封装瓶子。

服药时，打开瓶子，取一粒药片服用，当药片进入人体后，位于药片最上层和最下层的胶原蛋白凝胶层迅速被体内的胶原蛋白酶分解，实现药物泰诺和头孢拉丁的快速释放，接着，位于药片上层和下层的琼脂糖凝胶层慢慢释放药物泰诺和头孢拉丁，药物释放如图6（a）所示。

实施例2：

这里以挤压式三维打印机为例，采用最简单的结构和2种药物来具体说明本发明的药片制备过程。

如图4所示，制备图4（a）所示“包围型”长方体形状的药片，如图4（b）所示，其制备过程是这样的：

步骤（1），根据药物种类以及药物含量，应用CAD软件设计该药片的三维结构模型，结构如图4（a）所示，针对泰诺和头孢拉丁我们设计的三维模型为“包围型”长方体形状的药片，规格为8mm×5mm×6mm，内外工四层结构，最外层的外径尺寸为8mm×5mm×6mm，厚度均匀，厚度为0.5；第二层的外径尺寸为7mm×4mm×5mm，厚度均匀，厚度为0.5；第三层的外径尺寸为6mm×3mm×4mm，内径尺寸为3mm×1mm×2mm；最内层的尺寸为3mm×1mm×2mm。

步骤（2）采用泰诺和头孢拉丁的组合，泰诺按照成人一次1片，每天3次的剂量，称取乙酰氨基酚54.2g，盐酸伪麻黄碱5g，氢溴酸右美沙芬2.5g，马来酸氯苯那敏0.3g，胶原蛋白0.8g，去离子水37.2g，得到混有泰诺主要成分的浓度为0.8%（wt）的胶原蛋白水溶液；称取乙酰氨基酚54.2g，盐酸伪麻黄碱5g，氢溴酸右美沙芬2.5g，马来酸氯苯那敏0.3g，琼脂糖1g，去离子水37g，在90℃～95℃的热水中得到混有泰诺主要成分的浓度为1%（wt）的琼脂糖溶液；头孢拉丁按照成人一次2片，每天3次的剂量，称取50g头孢拉丁粉末，0.8g胶原蛋白，去离子水49.2g，得到混有头孢拉丁的浓度为0.8%（wt）的胶原蛋白水溶液；称取50g头孢拉丁粉末，1g琼脂糖，去离子水49g，在90℃～95℃的热水中得到混有头孢拉丁的浓度为1%（wt）的琼脂糖溶液，然后将混有泰诺和头孢拉丁的胶原蛋白溶液，混有泰诺和头孢拉丁的琼脂糖溶液分别注入到对应的挤压式喷头3中，分别对应1、2、4、3号喷头，其中，存有琼脂糖溶液的喷头具有加热装置，保持琼脂糖水溶解的；然后将药片的三维结构模型导入到三维打印机中，利用自带的软件分层切片处理，形成相应的加工代码；

步骤（3）由三维打印机控制喷头喷射混有治疗药物的溶液到正下方的工作台上，形成药片原型。具体的加工过程是（需要说明的是，下述各尺寸单位均为mm）：先用混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头喷射，在基底上形成药片第一层的最底层，尺寸为8×5×0.5；然后用混有头孢拉丁的胶原蛋白溶液的2号喷头和混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头交替工作，在已有的结构正上方完成第二层的最底层，尺寸为7×4×0.5和第一层的下层，外径为8×5，内径为7×4，高度为0.5；接着用混有头孢拉丁的琼脂糖溶液的3号喷头，混有头孢拉丁的胶原蛋白溶液的2号喷头和混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头交替工作，在已有的结构正上方完成第三层的最底层，尺寸为6×3×1，第二层的下层外径为7×4，内径为6×3，高度为1和第一层的中下层，外径为8×5，内径为7×4，高度为1；接着用混有泰诺的琼脂糖溶液的4号喷头，混有头孢拉丁的琼脂糖溶液的3号喷头，混有头孢拉丁的胶原蛋白溶液的2号喷头和混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头交替工作，在已有的结构正上方完成第四层结构，尺寸为3×1×2，第三层的中间层，外径为6×3，内径为3×1，高度为2，第二层的中间层，外径为7×4，内径为6×3，高度为2和第一层的中间层，外径为8×5，内径为7×4，高度为2；最后依次倒着重复前面的步骤，直到实现4层结构的混有2种药物的水凝胶结构的打印，得到药片雏形，尺寸为8×5×6。

步骤（4）将上述步骤（3）得到的药片静置一段时间后，即可得到形状固定的可口服的多功能复合药片，然后放到口服液体药用聚酯瓶内，最后封装瓶子。

服药时，打开瓶子，取一粒药片服用，当药片进入人体后，位于药片最外层即第一层的胶原蛋白凝胶层迅速被体内的胶原蛋白酶分解，实现药物泰诺的快速释放，然后位于药片第二层的胶原蛋白凝胶层迅速被体内的胶原蛋白酶分解，实现药物头孢拉丁的快速释放，接着位于药片第三层和第四层即最内层的琼脂糖凝胶层慢慢释放药物头孢拉丁和泰诺，第三层对第四层的药物释放有阻碍作用，能减缓药物泰诺的释放，药物释放如图6（b）所示。

实施例3：

这里以挤压式三维打印机为例，采用最简单的结构和2种药物来具体说明本发明的药片制备过程。

如图5所示，制备图5（a）所示“层型与包围型组合式”圆柱体形状的药片，如图5（b）所示，其制备过程是这样的：

步骤（1）：根据药物种类以及药物含量，应用CAD软件设计该药片的三维结构模型，结构如图5（a）所示，针对泰诺和头孢拉丁我们应用CAD软件设计该药片的三维结构模型，为混合层结构，其中整体为圆柱形，直径为6mm，高度为8mm；最外面为第一层，第一层为圆柱的包围结构，外层尺寸为直径为6mm，高度为8mm，层厚为0.5mm；相邻的第二层为圆柱的包围结构，外层尺寸为直径为5mm，高度为7mm，层厚为0.5mm；第二层内为上下叠层结构，其中上面一层为直径为4mm、高度为3mm的柱状结构；下面一层为直径为4mm、高度为3mm的柱状结构。

步骤（2）：采用泰诺和头孢拉丁的组合，泰诺按照成人一次1片，每天3次的剂量，称取乙酰氨基酚20.3125g，盐酸伪麻黄碱1.875g，氢溴酸右美沙芬0.9375g，马来酸氯苯那敏0.125g，胶原蛋白0.8g，去离子水75.95g，得到混有泰诺主要成分的浓度为0.8%（wt）的胶原蛋白水溶液；称取乙酰氨基酚40.625g，盐酸伪麻黄碱3.75g，氢溴酸右美沙芬1.875g，马来酸氯苯那敏0.25g，琼脂糖1g，去离子水52.5g，在90℃～95℃的热水中得到混有泰诺主要成分的浓度为1%（wt）的琼脂糖溶液；头孢拉丁按照成人一次2片，每天3次的剂量，称取18,75g头孢拉丁粉末，0.8g胶原蛋白，去离子水80.45g，得到混有头孢拉丁的浓度为0.8%（wt）的胶原蛋白水溶液；称取37.5g头孢拉丁粉末，1g琼脂糖，去离子水61.5g，在90℃～95℃的热水中得到混有头孢拉丁的浓度为1%（wt）的琼脂糖溶液，，然后将混有泰诺和头孢拉丁的胶原蛋白溶液，混有泰诺和头孢拉丁的琼脂糖溶液分别注入到对应的挤压式喷头3中，分别对应1、2、3、4号喷头，其中，存有琼脂糖溶液的喷头具有加热装置，保持琼脂糖水溶解的；然后将药片的三维结构模型导入到三维打印机中，利用自带的软件分层切片处理，形成相应的加工代码；

步骤（3）由三维打印机控制喷头喷射混有治疗药物的溶液到正下方的工作台上，形成药片原型。具体的加工过程是：先用混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头喷射，在基底上形成药片最外层的最底层，直径为6mm，高度为0.5mm的圆柱体；然后，用混有头孢拉丁的胶原蛋白溶液的2号喷头和混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头交替工作，在已有的结构正上方完成中间层的最底层，直径为5mm，高度为0.5mm和最外层的下层，外径为6mm，内径为5mm，盖度为0.5mm；接着，用混有泰诺的琼脂糖溶液的3号喷头，混有头孢拉丁的胶原蛋白溶液的2号喷头和混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头交替工作，在已有的结构正上方完成内层的下层结构，直径为4mm，高度为3mm，中间层的下层，外径为5mm，内径为4mm，高度为3mm和最外层的中下层，外径为6mm，内径为5mm，高度为3mm；随后，用混有头孢拉丁的琼脂糖溶液的4号喷头，混有头孢拉丁的胶原蛋白溶液的2号喷头和混有泰诺的的胶原蛋白溶液的1号喷头交替工作，在已有的结构正上方完成内层的上层结构，直径为4mm，高度为3mm，中间层的上层，外径为5mm，内径为4mm，高度为3mm和最外层的中上层，外径为6mm，内径为5mm，高度为3mm；紧接着，用混有头孢拉丁的胶原蛋白溶液的2号喷头和混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头交替工作，在已有的结构正上方完成中间层的最上层，直径为5mm，高度为0.5mm和最外层的上层，外径为6mm，内径为5mm，高度为0.5mm；最后，用混有泰诺的胶原蛋白溶液的1号喷头喷射，在已有的结构正上方完成药片最外层的最上层，直径为6mm，高度为0.5mm，实现3层结构的混有2种药物的水凝胶结构的打印，得到药片雏形，直径为6mm，高度为8mm。

步骤（4）将上述步骤（3）得到的药片静置一段时间后，即可得到形状固定的可口服的多功能复合药片，然后放到口服液体药用聚酯瓶内，最后封装瓶子。

服药时，打开瓶子，取一粒药片服用，当药片进入人体后，位于药片最外层的胶原蛋白凝胶层迅速被体内的胶原蛋白酶分解，实现药物泰诺的快速释放，然后位于药片中间层的胶原蛋白凝胶层迅速被体内的胶原蛋白酶分解，实现药物头孢拉丁的快速释放，接着位于药片内层的琼脂糖凝胶层慢慢释放药物泰诺和头孢拉丁，药物释放如图6（c）所示。

对于药片药物释放过程的检测，可以通过将上述过程得到的多功能复合药片置于10ml的PH=7.4的PBS溶液（磷酸盐缓冲液）中，37℃，40rpm恒温振荡器中进行体外药物释放，经过一个设定的时间取1ml上清液，测量上清液中药物的含量，推算出药物累积释放率，最后可以得到药物的释放结果，由检测结果可知，由实施例1～3制备的得到的复合药片最终释放完毕时间在约24小时左右，与泰诺和头孢拉丁实际释放时间相当；而且，服用由实施例1～3制备的得到的复合药片后，约2小时左右，即可达到有效浓度，保证药物快速起效。

Claims (9)

1.一种基于三维打印的多功能复合药片制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）收集对同一疾病具有协同治疗作用的一个或多个药物，记载每个药物的相关信息；

（2）根据得到的药物的信息，确定复合药片的结构，利用CAD软件设计复合药片的三维结构模型，利用切片软件对该三维结构模型进行切片处理，得到三维打印机的加工代码；

（3）针对每一种药物，确定水凝胶体系，根据每个药物服用的剂量分别配置该药物的水凝胶溶液；所述水凝胶体系为胶原蛋白凝胶和琼脂糖凝胶的组合；

（4）将步骤（3）得到的水凝胶溶液分别注入三维打印机的对应的喷头内，根据步骤（2）中的加工代码进行三维打印，打印完成后，形状固定，制备得到多功能复合药片。

2.根据权利要求1所述的基于三维打印的多功能复合药片制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的药物为泰诺、康必得、布洛芬、头孢拉丁中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的基于三维打印的多功能复合药片制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的药物为泰诺和头孢拉丁。

4.根据权利要求3所述的基基于三维打印的多功能复合药片制备方法，其特征在于，步骤（4）中三维打印机所选用的喷头内径为50～400μm，保持喷嘴底面与工作面之间的距离为喷头内径的0.9～1.3倍，喷头移动速度为4～6mm/s。

5.根据权利要求3所述的基于三维打印的多功能复合药片制备方法，其特征在于，所述的琼脂糖凝胶制备如下：将所述的琼脂糖在90℃～95℃下加热1～2小时溶解于水中。

6.据权利要求3所述的基于三维打印的多功能复合药片制备方法，其特征在于，所述多功能复合药片为7～9mm×4～6mm×5～7mm的层状结构的长方体。

7.根据权利要求3所述的基于三维打印的多功能复合药片制备方法，其特征在于，所述多功能复合药片为外径为4～6mm，高度为5～8mm的层状结构的圆柱体。

8.根据权利要求3所述的基于三维打印的多功能复合药片制备方法，其特征在于，所述多功能复合药片为外接圆直径为5～8mm，高度为3～5mm的层状结构的五角星，所述水凝胶的层厚为0.5～4mm。

9.一种基于三维打印的多功能复合药片，其特征在于，所示的多功能复合药片由权利要求1～8中任一权利要求所述制备方法制备得到。