CN105797266A

CN105797266A - 一种微结构体及其制备方法

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Publication number: CN105797266A
Application number: CN201610127923.2A
Authority: CN
Inventors: 李媚
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-03-07
Filing date: 2016-03-07
Publication date: 2016-07-27

Abstract

本发明涉及一种微结构体及其制备方法，该微结构体主要由微针和微针立于其上的基底构成，其制备方法包括：提供微针和基底的凝胶；通过3D打印机打印基底，并在其上打印微针；灭菌。本发明提供的微结构体具有可控降解、长效缓释、制备简单、满足个性化需求等优点，可应用于生物医药和医疗美容领域。

Description

一种微结构体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种微结构体及其制备方法，特别是涉及3D打印技术制备的插入至人皮肤中的微结构体，可应用于生物医药和医疗美容领域。

背景技术

目前，口服和注射是生物医药与医疗美容领域最常用的给药方式，但口服经胃酸后药物效力不高、注射给药针头会刺激皮肤深层神经细胞容易给人体造成痛苦。近年来，人们研究添加有药效成分的生物可降解微结构体作为解决生物医药和医疗美容领域中经皮给药的缺点，申请号为CN201180067944.5与CN201380025634.6分别提供了微结构体制造方法，申请号为CN201410684523.2的专利提供了一种用于药物输送的丝胶蛋白微针及其制备方法，但是这些方法或是通过模具或是物理拉丝的方式来实现，制造方法工艺复杂、步骤繁琐，人力成本高，也无法实现对于不同高度微针的个性化微结构体的需要。

公开号为CN201180061175.8专利公开了主要由丝素蛋白作为微针原料的微针阵列的方案，专利号为CN201210057409.8专利公开了一种聚合物微针阵列芯片，申请号为CN201380034546.2的专利介绍了插入至人皮肤中的包含化妆品成分微针阵列的施涂器。这些方案均公开了高度一致的微结构体，但是无法满足特殊部位对不同高度的微结构体的需求。

如何实现高度不同的微结构体以及如何高效快速制备微结构体是本发明解决的问题。

发明内容

本发明提供具有可控降解、长效缓释、制备简单、满足个性化需求微结构体及其制备方法。

生物可降解的材料指的是能够被体液、酶或微生物降解的材料。微针间距是指微结构体的两个相邻微针针尖之间的距离。

3D打印机又称三维打印机(3DP)，是一种累积制造技术，即快速成形技术的一种机器，它是一种数字模型文件为基础，运用特殊蜡材、粉末状金属或塑料等可粘合材料，通过打印一层层的粘合材料来制造三维的物体。3D打印机主要由控制系统和打印装置组成，控制系统可以控制命令，给打印装置设置指令，打印装置根据控制系统的指令、通过打印头打印出符合指令的物品。

本发明就是应用最新的高科技技术成果来实现微结构体制备，包括：

提供基底和微针的凝胶；

通过3D打印机打印微结构体的基底和微针，所述3D打印机主要由控制系统、含机械组件的工作台、打印头、输料系统和设备电路组成，控制系统和打印头设置在工作台内，控制系统控制打印头和输料系统，打印头前端含一个喷嘴，输料系统的输送管与喷嘴相连，打印头控制喷嘴的出料流速，打印程序是：向3D打印机的控制系统输入打印指令，控制系统发出指令，打印头通过有线或无线技术接收到指令后启动并且输料系统开启，凝胶经输送管输送至打印头的喷嘴，喷嘴打印出符合指令的基底和微针。为了满足打印特殊的需要，打印头可以旋转，每个打印头的喷嘴至少具有一个以上，输料系统的输送管至少一根以上，每个喷嘴可以连接至少一个输送管。

微结构体干燥固化，最后采用环氧乙烷或辐照灭菌。

制备微结构体的生物可降解材料包括一种或多种以下材料：羧甲基淀粉、淀粉硫酸酯、聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、黄原胶、右旋糖酐、聚谷氨酸、蚕丝蛋白、透明质酸、胶原蛋白、明胶、寡肽，可以用注射用水、生理盐水、中性等渗溶液溶解生物可降解材料来形成凝胶。我们知道，微结构体的微针部分尤其是插入皮肤的微针部分才是起到功效作用、达到长效缓释的关键，而其他部分是辅助作用。生物可降解材料的降解速率可以改变其分子量来实现，往往通过交联的方式来解决。为了提高微针的长效缓释效果，本发明的微针是生物可降解材料的交联衍生物，尤其是插入皮肤的微针部分是生物可降解材料的交联产物的其中一种或多种组合，也可以是生物可降解材料的衍生物与非交联的组合。

在实际应用中，常常在制备微针的凝胶中添加药物或化妆品功效成分，来达到给药的目的。添加浓度要与微针降解释放药物或者化妆品功效成分的速率、人体耐受限值和吸收速率相吻合，已达到可控降解、长效缓释的目的。药物或化妆品添加的浓度范围是0.001％-85％(W/W)，可以是0.01％-80％(W/W)或者0.02％-75％(W/W)，还可以是0.05％-60％(W/W)或者0.1％-50％(W/W)，也可以是0.2％-40％(W/W)或者0.3％-30％(W/W)，优选0.4％-20％(W/W)或者0.5％-10％(W/W)，最佳推荐是0.8％-5％(W/W)或者1％-3％。

在生物医药和医疗领域，作为药物成分的物质可以是疫苗、激素、基因工程药物、多肽、多糖、核苷类、蛋白质类、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合，核苷类包括核苷和核苷酸药物。添加的药物可以是以下其中之一或组合：抗糖尿病剂、乙酰水杨酸、血管生成剂、抗抑郁剂、抗炎剂、布托非诺、降钙素和类似物、抗组胺剂、COX-II抑制剂、促滤泡激素、皮肤病药物、多巴胺激动剂和拮抗剂、免疫抑制剂、脑啡肽和其它阿片肽、促红细胞生成素和类似物、表皮生长因子、胰高血糖素、生长激素和类似物(包括生长激素释放激素)、黄体生成素、生长激素拮抗剂、肝素、水蛭素和水蛭素类似物如水蛭肽、抗癌药、IgE抑制剂和其它蛋白抑制剂、胰岛素、二甲双胍、促胰岛素和类似物、干扰素、白介素、黄体生成素释放激素和类似物、单克隆或多克隆抗体、晕动病制剂、肌松剂、麻醉性镇痛剂、防癌药、尼古丁、非甾体抗炎药、寡糖、甲状旁腺激素和类似物、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、东莨菪碱、镇静剂、血清素激动剂和拮抗剂、性功能减退、组织纤溶酶原激活物、镇定剂、具有或不具有载体/佐剂的疫苗、血管扩张剂、主要诊断如结核菌素和其它过敏剂。疫苗包括能够诱发针对人类抗原或来自其它病毒病原体的抗原的免疫应答的抗原或抗原组合物，可以是流感疫苗、霍乱疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、肺炎疫苗、丙肝疫苗、水痘疫苗、麻风腮疫苗、狂犬病疫苗、支气管炎疫苗、伤寒疫苗、痢疾疫苗、宫颈癌疫苗、霍乱疫苗、艾滋病疫苗、甲型H1N1疫苗等等。蛋白质药物可以是干扰素(含天然干扰素和基因工程干扰素)、胰岛素、免疫球蛋白(例如，IgG、IgM、IgA、IgE)、TNF-α、抗病毒药物等蛋白质类活性物质。核苷酸药物可以是质粒、siRNA、RNAi、活性小分子DNA、核苷酸抗癌药物、疫苗等等。药物可以由基因工程来制的，也可以是天然提取物或者化学合成而来。

在医疗美容领域，作为化妆品功效成分的可以包括下面其中一种或多种组合成分：美白功效成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、祛痘功效成分、去痘疤功效成分、去红血丝功效成分、淡疤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分、血液循环促进成分。美白成分可以是SymWhite377、维生素C及其衍生物或其他美白成分，例如抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸棕榈酸酯、BV-OSC-四己基癸醇抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸氢二钠、抗坏血酸葡糖苷，其它美白成分是栓菌属、甘草提取物、曲霉属、白黎芦醇和衍生物白藜芦醇磷酸盐、外瓶霉属、白藜芦醇乙酰阿魏酸酯、酵母提取物、葡萄籽提取物、氧化白藜芦醇、曲酸、鞣花酸、扁柏酚、大豆提取物、黄岑提取物、甘草次酸、桑葚提取物、威谱啤酒花、糖蜜、阿魏酸和其衍生物、四氢姜黄素、α(β)-熊果苷、石榴、间苯二酚和传明酸等等。抗皱成分可以是视黄醇、TGF-β、维A酸、视黄醇乙酸酯、硫辛酸、维生素A棕榈酸酯等等。高分子量化妆品成分可以是生物活性肽和其衍生物、核酸、寡核苷酸、各种抗原、细菌、病毒片段，生物活性肽和其衍生物可以是降血钙素、β-内啡肽、EGF、催产素、hPTH(1→34)、胰高血糖素、副甲状腺素(PTH)、胰岛素、生长抑制素、促肾上腺皮质激素、谷胱甘肽过氧化物酶、G-CSF、胰泌素、血管紧张素、胃泌素、脑啡肽、神经降压素、生长调节素、生长激素、促黄体激素释放激素、物质P、内皮素、干扰素、白心房利尿钠肽、血管升压素、生长激素释放激素、超氧化物歧化酶、去氨加压素、缓激肽、强啡肽、促甲状腺激素、催乳激素、介素、胎盘提取物和它们的盐等等。抗原成分化妆品包括HBe抗原、HBs表面抗原、白喉类毒素、破伤风类毒素、淀粉样蛋白β蛋白等等。血液循环促进成分包括儿茶酚、DHA(二十二碳六烯酸)等不饱和脂肪酸、藻沅酸、纳豆激酶、柠檬酸、香菇嘌呤、β一葡聚糖、蒜素、胡萝卜素、前列腺素A、二稀丙基二硫化物及硫氨基酸等等。由于固化温度和固化时间对于药物或化妆品成分的功效影响非常关键，要求固化温度不能破坏药效或化妆品功效成分，也不能影响生物可降解材料的理化性能和降解性能。因此，本发明要求干燥固化温度和固化时间有个较佳组合，固化温度范围是25℃-95℃，固化时间5s-36h不等，主要根据干燥的方式来选择时间。干燥固化的方式可以采用加热干燥、吹风干燥、冷冻干燥、室温干燥以及减压干燥中的一种或多种组合。

本发明方法制备的微结构体的微针可容易地插入至皮肤中，通过微针的溶解、膨胀或折断将微结构体的微针留在皮肤组织内部，最终微针逐渐溶解或消失至皮肤中。本发明微结构体，主要由微针(1)和微针立于其上的基底(2)组成，微针的高度可以一致，也可以不一致，微针的高度范围在100-3000μm，可以是120-2500μm或者150-2000μm，也可以是200-1500μm或者250-1200μm，还可以是300-1000μm或者500-800μm，其他适宜的高度范围也是可以的。

为了减少微结构体插入皮肤时的阻力以及具体需要，本发明微结构体的微针为圆锥体、圆柱体、椭圆体、正三棱体、正四棱体、正六棱体、正八棱体、正十棱体、正十二棱体、正十六棱体、正二十四棱体其中一种或多种组合，当然也可以是其他的形体，只要满足本发明的宗旨都是可以的，优选圆锥体和圆柱体。根据实际需求，可以设计成不同高度组合、不同形状组合微针的微结构体。

对于给药起决定因素是微结构体的微针横截面的对称轴，因为它决定了插入皮肤的感受和给药效果。微针横截面的对称轴与插入皮肤的量以及插入皮肤的阻力直接相关，微针横截面的对称轴范围太大，插入皮肤时会产生较大阻力，因而会给使用者带来痛苦；微针横截面的对称轴范围太小，插入皮肤时阻力较小，但是插入皮肤时容易折断，而且插入皮肤的量会变少，这样影响微针降解周期，进而给给药的长效带来不利影响。微针横截面的对称轴范围是10-1000μm，可以是50-800μm或者80-500μm，也可以是100-300μm或者150-250μm，优选180-200μm，当然，其他适宜横截面的对称轴范围的微针满足本发明宗旨也是可以的。

本发明微结构体的微针间距，对于插入皮肤的阻力非常重要，但微针间距跟插入皮肤的微针有关：微针间距越大，意味单位面积内微针越少、阻力就相对越小；微针间距越小，意味单位面积内微针越多、阻力就相对越大。因此，需要在微针间距和微针有效插入皮肤的量寻求一个平衡。本发明微针的间距范围是50-3000μm，可以是100-2500μm或者150-2000μm，也可以是200-1500μm或者300-1000μm，优选400-800μm或者500-600μm，当然，其他适宜距离范围的微针满足本发明宗旨也是可以。

制备微结构体微针的凝胶主要由生物可降解材料组成，可选自下列材料中的一种或多种组合：羧甲基淀粉、淀粉硫酸酯、聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、黄原胶、右旋糖酐、聚谷氨酸、蚕丝蛋白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。为了提高微针在体内的降解周期，制备微针的凝胶选择透明质酸、胶原、明胶的交联衍生物。

在应用中，往往在微结构体的微针中添加有作为药效或化妆品功效的成分，来达到给药的目的。添加比例主要根据微结构体降解时释放药物或化妆品功效成分是否能发挥功效来确定，以及根据药效和化妆品功效成分的应用目的来决定药物或化妆品功效成分添加比例。常常在凝胶中添加药物或化妆品功效成分，添加浓度要与微结构体降解释放药物或者化妆品功效成分的速率、人体耐受限值和吸收速率相吻合，已达到可控降解、长效缓释的目的。在生物医药和医疗领域，作为药物成分的物质可以是疫苗、激素、基因工程药物、多肽、多糖、核苷类、蛋白质类、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合，核苷类包括核苷和核苷酸药物。添加的药物可以是以下其中之一或组合：抗糖尿病剂、乙酰水杨酸、血管生成剂、抗抑郁剂、抗炎剂、布托非诺、降钙素和类似物、抗组胺剂、COX-II抑制剂、促滤泡激素、皮肤病药物、多巴胺激动剂和拮抗剂、免疫抑制剂、脑啡肽和其它阿片肽、促红细胞生成素和类似物、表皮生长因子、胰高血糖素、生长激素和类似物(包括生长激素释放激素)、黄体生成素、生长激素拮抗剂、肝素、水蛭素和水蛭素类似物如水蛭肽、抗癌药、IgE抑制剂和其它蛋白抑制剂、胰岛素、二甲双胍、促胰岛素和类似物、干扰素、白介素、黄体生成素释放激素和类似物、单克隆或多克隆抗体、晕动病制剂、肌松剂、麻醉性镇痛剂、防癌药、尼古丁、非甾体抗炎药、寡糖、甲状旁腺激素和类似物、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、东莨菪碱、镇静剂、血清素激动剂和拮抗剂、性功能减退、组织纤溶酶原激活物、镇定剂、具有或不具有载体/佐剂的疫苗、血管扩张剂、主要诊断如结核菌素和其它过敏剂。疫苗包括能够诱发针对人类抗原或来自其它病毒病原体的抗原的免疫应答的抗原或抗原组合物，可以是流感疫苗、霍乱疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、肺炎疫苗、丙肝疫苗、水痘疫苗、麻风腮疫苗、狂犬病疫苗、支气管炎疫苗、伤寒疫苗、痢疾疫苗、宫颈癌疫苗、霍乱疫苗、艾滋病疫苗、甲型H1N1疫苗等等。蛋白质药物可以是干扰素(含天然干扰素和基因工程干扰素)、胰岛素、免疫球蛋白(例如，IgG、IgM、IgA、IgE)、TNF-α、抗病毒药物等蛋白质类活性物质。核苷酸药物可以是质粒、siRNA、RNAi、活性小分子DNA、核苷酸抗癌药物、疫苗等等。药物可以由基因工程来制的，也可以是天然提取物或者化学合成而来。在医疗美容领域，作为化妆品功效成分的可以包括下面其中一种或多种组合成分：美白功效成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、祛痘功效成分、去痘疤功效成分、去红血丝功效成分、淡疤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分、血液循环促进成分。美白成分可以是SymWhite377、维生素C及其衍生物或其他美白成分，例如抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸棕榈酸酯、BV-OSC-四己基癸醇抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸氢二钠、抗坏血酸葡糖苷，其它美白成分是栓菌属、甘草提取物、曲霉属、白黎芦醇和衍生物白藜芦醇磷酸盐、外瓶霉属、白藜芦醇乙酰阿魏酸酯、酵母提取物、葡萄籽提取物、氧化白藜芦醇、曲酸、鞣花酸、扁柏酚、大豆提取物、黄岑提取物、甘草次酸、桑葚提取物、威谱啤酒花、糖蜜、阿魏酸和其衍生物、四氢姜黄素、α(β)-熊果苷、石榴、间苯二酚和传明酸等等。抗皱成分可以是视黄醇、TGF-β、维A酸、视黄醇乙酸酯、硫辛酸、维生素A棕榈酸酯等等。高分子量化妆品成分可以是生物活性肽和其衍生物、核酸、寡核苷酸、各种抗原、细菌、病毒片段，生物活性肽和其衍生物可以是降血钙素、β-内啡肽、EGF、催产素、hPTH(1→34)、胰高血糖素、副甲状腺素(PTH)、胰岛素、生长抑制素、促肾上腺皮质激素、谷胱甘肽过氧化物酶、G-CSF、胰泌素、血管紧张素、胃泌素、脑啡肽、神经降压素、生长调节素、生长激素、促黄体激素释放激素、物质P、内皮素、干扰素、白心房利尿钠肽、血管升压素、生长激素释放激素、超氧化物歧化酶、去氨加压素、缓激肽、强啡肽、促甲状腺激素、催乳激素、介素、胎盘提取物和它们的盐等等。抗原成分化妆品包括HBe抗原、HBs表面抗原、白喉类毒素、破伤风类毒素、淀粉样蛋白β蛋白等等。血液循环促进成分包括儿茶酚、DHA(二十二碳六烯酸)等不饱和脂肪酸、藻沅酸、纳豆激酶、柠檬酸、香菇嘌呤、β一葡聚糖、蒜素、胡萝卜素、前列腺素A、二稀丙基二硫化物及硫氨基酸等等。微结构体保存运输方式一般采取2-8℃低温避光保存运输，根据某些药物的需要，可以常温避光保存运输。

本方法制备的微结构体具有无痛地刺穿皮肤，具有可控降解、长效缓释、制备简单、满足个性化需求等优点，可以用于生物医药和医疗美容领域。

附图说明

图1是3D打印机的整体示意图，图中的1是含机械组件的工作台的示意图，2是控制系统的示意图，3是打印头的示意图，4是输料系统的示意图，5是设备电路的示意图，6是喷嘴的示意图。

图2是本发明微针高度一致的微结构体的整体示意图，图中的1是微针示意图，2是基底的示意图。

图3是本发明微针高度不一致的微结构体的整体示意图，图中的1是微针示意图，2是基底的示意图。

图4是本发明微结构体的整体示意图，图中的1是微针示意图，2是基底的示意图，3是药效或化妆品功效成分示意图。

实施例

实施例一：制备微结构体

取1.5g透明质酸和0.5g羧甲基纤维素钠溶解50ml注射用水形成凝胶，调节至pH为7.0，将凝胶装入输料系统。

通过电脑向3D打印机的控制系统输入打印一致高度的圆锥体微针的微结构体指令，控制系统发出该指令，打印头通过USB数据线接收到指令后启动并且输料系统开启，输料系统将凝胶输送至打印头的喷嘴，经喷嘴打印成基底和微针，自然干燥12h，最后环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表1。

表1.

实施例二：制备微结构体

取2g透明质酸和0.1g胶原溶解80ml注射用水形成凝胶，调节至pH为7.2，将凝胶装入输料系统。

通过电脑向3D打印机的控制系统输入打印不同高度的圆锥体微针的微结构体指令，控制系统发出该指令，打印头通过USB数据线接收到指令后启动并且输料系统开启，输料系统将凝胶输送至打印头的喷嘴，经喷嘴打印成基底和微针，95℃干燥5s，最后环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表2。

表2.

实施例三：制备微结构体

向15ml水中添加1g透明质酸，按透明质酸的0.001％(W/W)添加BDDE，碱性条件下交联，用中性生理性等渗磷酸缓冲液溶胀形成凝胶，再往凝胶中混入2％(W/W)聚乳酸-羟基乙酸，调节至pH为7.0，将凝胶装入输料系统。

通过电脑向3D打印机的控制系统输入打印一致高度的圆柱体微针的微结构体指令，控制系统发出该指令，打印头通过WIFI接收到指令后启动并且输料系统开启，输料系统将凝胶输送至打印头的喷嘴，经喷嘴打印成基底和微针，35℃干燥4h，最后锢60辐照灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表3。

表3.

实施例四：制备微结构体

取1g羧甲基淀粉、0.2g聚乙烯吡咯烷酮和0.1g黄原胶溶于20ml生理盐水中形成凝胶，再向凝胶添加0.3％(W/W)利多卡因，调节至pH为7.0，将凝胶装入输料系统。

通过电脑向3D打印机的控制系统输入打印一致高度的正三棱体微针的微结构体指令，控制系统发出该指令，打印头通过WIFI接收到指令后启动并且输料系统开启，输料系统将凝胶输送至打印头的喷嘴，经喷嘴打印成基底和微针，45℃干燥2h，最后锢60辐照灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表4。

表4.

实施例五：制备微结构体

制备微针凝胶：取3g微晶纤维素和0.01g羧丙基纤维素、溶于生理盐水50mL，形成凝胶，将凝胶装入输料系统。

制备基底凝胶：取0.5g透明质酸、0.1g聚羧甲基纤维素以及0.02g乙基羟乙基纤维素溶于生理盐水20mL，形成凝胶，调节至pH为7.5，再向凝胶添加3％(W/W)盐酸二甲双胍，将凝胶装入输料系统。

通过3D打印机打印基底和微针：通过电脑向3D打印机的控制系统输入打印一致高度的圆锥体微针的微结构体指令，控制系统发出该指令，打印头通过USB数据线接收到指令后启动并且输料系统开启，输料系统将凝胶输送至打印头的喷嘴，经喷嘴在已经铺好的、粘附生物胶的无纺布上打印微针，45℃干燥2h，最后环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表5。

表5.

实施例六：制备微结构体

向10ml中性生理性等渗磷酸缓冲液中添加3g明胶，形成凝胶，调节至pH为7.0，再向凝胶添加3％(W/W)盐酸二甲双胍，将凝胶装入输料系统。

通过电脑向3D打印机的控制系统输入打印高度一致的圆锥体微针的微结构体指令，控制系统发出该指令，打印头通过USB数据线接收到指令后启动并且输料系统开启，输送系统通过其中一个输送管将基底凝胶输送至打印头，经一个喷嘴打印基底，接着旋转打印头，输送系统通过其中另一个输送管将微针凝胶输送至打印头，经另一个喷嘴在已打印好的基底上打印微针，待微针打印结束后，将微结构体37℃干燥1h，最后环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表6。

表6.

实施例七：微结构体的性能对比

在本实验中，对比了几种圆柱体微针的微结构体性能，横截面对称轴就是横截面圆的直径，具体性能参数见表7。

硬度测试方法：将微结构体的微针插入2.5mm厚度的橡皮，插入速度为10mm/s，测定插入橡皮时最大的力，即为微结构体的硬度。插入力越大，硬度越高。

表7.

实施例八：微结构体的性能对比

在本实验中，对比了几种不同生物可降解材料组成的圆柱体微针的微结构体性能，具体性能参数见表8。硬度测试的方法同实施例七。

表8.

实施例九：微结构体的性能对比

在本实验中，对比了几种含药物或化妆品成分的圆柱体微针的微结构体性能，基底和微针主要生物可降解材料是透明质酸，其他性能参数见表9。硬度测试的方法同实施例七。

表9.

实施例十：微结构体的降解性能

在本实验中，对比了实施例九中微结构体的降解性能，其他性能参数见表10。

将0.5g的微结构体的微针装入1ml离心管，向各管内加入100μl透明质酸酶溶液，使透明质酸酶的作用浓度是20IU/ml。以不加酶、其他操作保持一致的样品为对照品。37℃恒温16小时。反应后将各管离心，倒掉上清，测定残留在管底部的样品重量。将各试样的试验品以及对照品的样品重量测定结果以理论残留样品百分率(％)的计算，具体数据见表10。

表10.

编号	百分比(％)
		9-1	20
9-2	32
		9-3	27
9-4	36
		9-5	30
9-6	38
		9-7	39

Claims

1.一种微结构体的制备方法，包括：

提供基底和微针的凝胶；

通过3D打印机打印微结构体的基底和微针，所述3D打印机主要由控制系统、含机械组件的工作台、打印头、输料系统和设备电路组成，控制系统和可旋转打印头设置在工作台内，控制系统控制打印头和输料系统，打印头前端含有喷嘴，输料系统的输送管与喷嘴相连，打印程序是：向3D打印机的控制系统输入打印指令，控制系统发出指令，打印头通过有线或无线技术接收到指令后启动并且输料系统开启，凝胶经输送管输送至打印头的喷嘴，喷嘴打印出基底和微针；

固化后环氧乙烷或辐照灭菌。

2.根据权利要求1所述的微结构体的制备方法，其特征在于，所述制备微针的凝胶还有药物或者化妆品成分。

3.根据权利要求2所述方法制备的微结构体，主要由微针和立于其上的基底构成，其特征在于，微针的高度一致或者不一致。

4.根据权利要求3所述的微结构体，其特征在于，微针的高度范围是100-3000μm。

5.根据权利要求4所述的微结构体，其特征在于，微针的形状为圆锥体、圆柱体、椭圆体、正三棱体、正四棱体、正六棱体、正八棱体、正十棱体、正十二棱体、正十六棱体、正二十四棱体其中一种或多种组合。

6.根据权利要求5所述的微结构体，其特征在于，微针横截面的对称轴范围是10-1000μm、微针间距范围是50-3000μm。

7.根据权利要求6所述的微结构体，其特征在于，所述微针包含疫苗、激素、基因工程药物、多肽、多糖、核苷类、蛋白质类、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合成分。

8.根据权利要求6所述的微结构体，其特征在于，所述微针包含下述功效成分其中一种或多种组合：

美白功效成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、祛痘功效成分、去痘疤功效成分、去红血丝功效成分、淡疤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。

9.根据权利要求3-8所述的微结构体，其特征在于，微针主要由下述材料中的一种或多种组成：羧甲基淀粉、淀粉硫酸酯、聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、黄原胶、右旋糖酐、聚谷氨酸、蚕丝蛋白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。

10.根据权利要求9所述的微结构体，其特征在于，所述的微结构体的储存运输条件是2-8℃避光或者常温避光。