CN113768891A - 一种三维立体构造制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3D打印领域，具体涉及一种三维立体构造制剂。该三维立体构造制剂包括外壳与内骨架；所述外壳的外表面形成所述三维立体构造制剂的外部形态，所述外壳的内表面形成容腔；所述内骨架位于所述容腔中并与所述外壳的内表面相连接，并形成镂空结构；所述容腔中的内骨架填充度为5‑80％；所述内骨架的材料包括基材与药物制剂。本发明的三维立体构造制剂能够显著提高药物溶出速度；减轻难溶性药物在溶出过程中的重结晶效应；应用于低载药量的片剂时，能够在不改变片剂外形体积的情况下，将药物成分集中于骨架材料中，从而节省高分子材料的使用。
Description
技术领域
本发明涉及药剂领域，具体涉及一种三维立体构造制剂。
背景技术
随着3D技术的日益发展，它也被逐渐应用到医药领域。
医药领域开始尝试使用3D打印技术来制备药片。然而3D打印所得的药剂的效果却总是不令人满意。
因此，发现3D打印的药剂所存在的问题，并且研究出效果更好的3D打印药剂是非常重要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述问题，提供一种三维立体构造制剂。本发明的三维立体构造制剂能够使药剂中的有效成分迅速被人体吸收，充分发挥药理作用。
本发明的发明人发现，现有的3D打印技术所得的药片所存在的一个重要的问题在于溶解速度过慢，常常直到药剂被排出体外也仍然没有使药物完全释放；究其原因，可能在于：3D打印技术所用到的两亲性高分子材料在水/肠液中的溶解需要经过缓慢的有限溶胀、无限溶胀过程，这个过程需要花费较多的时间。基于该问题，本发明的发明人经过研究，提出了本发明的方案。
本发明第一方面提供了一种三维立体构造制剂，该三维立体构造制剂包括外壳与内骨架；所述外壳的外表面形成所述三维立体构造制剂的外部形态，所述外壳的内表面形成容腔；所述内骨架位于所述容腔中并与所述外壳的内表面相连接，并形成镂空结构；所述容腔中的内骨架填充度为5-80％；所述内骨架的材料包括基材与药物制剂。
基于本发明研究的初衷，根据一种优选的实施方式，所述三维立体构造制剂通过3D打印技术打印得到，相应地，所述基材为适合于3D打印的打印材料。可以理解的是，通过其它方法得到的具有本发明这种特定结构的三维立体构造制剂也均能够实现本发明的目的，也在本发明的发明构思的保护范围内。
本发明的三维立体构造制剂的外部形态没有限制，可以为片型、梭型、球形以及其它常规固体药剂的外形，甚至可以是常规制备工艺无法实现的造型(例如心形、雪花、贝壳、兔子等)或各种不定型。
所述外壳起到包裹和保护内部结构的作用。所述的外表面形成上面所述三维立体构造制剂的外部形态。
为了起到包裹和保护的作用，通常情况下外壳是全包裹的，不进行镂空；但在特殊需要的情况下，可以进行少量的镂空。
所述外壳的镂空率可以为80-100％，优选为95-100％。
在本发明中，术语“镂空率”指的是，镂空部分的体积占整体体积的百分比。
发明人发现，当前3D打印片剂多为几乎完全的实心结构，药剂的溶解和药剂的释放只能依赖从外到内的层层浸润，非常不利于水分的快速浸润，显著延缓了药物的释放。
本发明通过形成镂空结构，从而当片剂外壳被消化液溶解，进入片剂的消化液可以迅速渗透到各个空间中，使整个容腔都充满消化液，内骨架能够被消化液迅速浸润，从而整个药剂的各个部分几乎同时被溶解，使药物迅速释放。
优选地，所述外壳的内表面所形成的容腔中所述内骨架的填充度为5-70％，优选为10-50％。
在本发明中，术语“填充度”指的是某部件的体积占整体体积的百分比。例如容腔中内骨架的填充度指的是内骨架的体积占整个容腔体积(含内骨架体积)的百分比。
优选地，所述内骨架的结构形态可以为各种常规形态或各种不定形形态，例如包括：直线、网格、三角型、内六角型、立方体、八角形、四面体、同心圆、锯齿型。
所述内骨架将所述容腔分隔成多个子空间，这些空间可以相互连通也可以不相互连通。可以通过连通方式控制药剂的溶解速度。
根据一种具体实施方式，所述多个子空间相互连通。
所述内骨架的结构形态可以由线条构成，并且当线条平行排布时优选地线条之间留有间隔以使得消化液能够迅速浸润。
优选地，所述线条的直径为0.05mm-2mm，更优选为0.1mm-1mm。
所述外壳与内骨架可以用相同或不同的材料进行制作。
外骨架与内骨架的材料可以相同也可以不同。至少保证内骨架中含有药物活性成分。
所述内骨架包括基材与药物制剂。
所述外骨架包括基材，并任选地还包括药物制剂。
为了3D打印操作的方便，在一实例中，所述内骨架和所述外骨架的材料相同，均包括基材与药物制剂。
所述基材的具体选择没有特别的限制，选用常规的用于制备药剂的3D打印材料即可，要求对人体没有明显害处，且能够在人体消化液中溶解。
本领域中通常使用两亲性化合物作为3D打印材料，但是为了上文所述的溶解慢的问题，现有技术也尝试了采用易溶于水的高分子材料(例如PEG)，虽然可以加速溶解，但由于材料极性太强，往往与药物，特别是难溶于水的药物相容性较差，储藏过程中易发生重结晶，影响产品稳定性。
所述外壳与内骨架中所含的基材可以各自独立地选自两亲性高分子材料和/或聚乙二醇材料。
根据一种优选的具体实施方式，所述外壳与内骨架中所含的基材各自独立地选自两亲性高分子材料。
所述两亲性高分子材料选用本领域常规的材料即可，包括但不限于：HPC、HPMC、PVP、PVP VA64、泊洛沙姆、丙烯酸树脂、PCL等中的一种或多种。
在本发明中，所述药物制剂可以按照药物本身的性质和临床需求进行配制，对本发明的主要构思不构成显著影响。所述药物制剂可以包括活性物质以及各种药物辅料。
优选地，所述药物制剂与所述基材的配比为1：(0.3-9)，更优选为1：(2-4)。
所述三维立体构造制剂的材料的配制方式可以按照常规的3D打印步骤进行即可。
例如包括：将所述药物制剂与所述基材经双螺杆热熔混合并挤出，用3D打印设备、按照程序预设好的空间结构进行打印。
本发明的发明人发现，现有的3D打印药剂由于缓慢溶解的问题，使那些部分难溶于水、依靠固体分散体技术以无定形态分散于高分子材料中的药物来说，更加不利，这是因为缓慢的释放过程将导致药物重结晶，进而严重影响生物利用度。
本发明的所述药物制剂中的药物(即所述活性物质)对药物是否易溶于水没有限制，本发明的药剂能够迅速溶解，即便是难水溶性的药物也能够被有效利用。
根据一种具体实施方式，所述药物制剂中的药物(即所述活性物质)为难水溶性药物。
通过上述技术方案，本发明与现有技术相比至少具有以下优势：
(1)本发明的三维立体构造制剂具有互通的镂空结构，当片剂外壳被消化液溶解，进入片剂的消化液可以迅速与整个片剂的骨架线条相接触，由于3D打印的线条较细，药物与高分子几乎同时溶解，从而显著提高了药物的溶出速度；
(2)本发明的三维立体构造制剂能够减轻难溶性药物在溶出过程中的重结晶效应；
(3)本发明的三维立体构造制剂当应用于低载药量的片剂时，可以在不改变片剂外形体积的情况下，将药物成分集中于骨架材料中，从而节省高分子材料的使用。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
附图说明
图1是一实例的剖面示意图，内骨架的结构形态呈网格型，填充度为10％；
图2是一实例的剖面示意图，内骨架的结构形态呈网格型，填充度为20％；
图3是一实例的剖面示意图，内骨架的结构形态呈网格型，填充度为40％；
图4是一实例的剖面示意图，内骨架的结构形态呈网格型，填充度为60％；
图5是一实例的剖面示意图，内骨架的结构形态呈直线型，填充度为40％；
图6是一实例的剖面示意图，内骨架的结构形态呈锯齿型，填充度为40％；
图7是一实例的剖面示意图，内骨架的结构形态呈螺旋24面体型，填充度为20％；
图8是三维立体构造制剂的外部形态；
图9是网格填充40％、直线填充40％和实心填充100％所得3D打印药剂的吲哚美辛3d打印片的体外释放测试曲线。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行举例和说明。图1至图7所显示的是不同实施方式的从中部剖开的俯视图，主要展示内骨架的结构形态。外壳形态如图8所示。各实施例和对比例的片剂外形尺寸相同，打印方式为：将1份吲哚美辛与3份PVP VA64经双螺杆热熔混合并挤出后，通过3D打印机分别分别按照以下实施例和对比例所设定的空间结构进行打印。
实施例方法一：
采用网格方式对片剂内部进行填充，图1-图4为分别为采用网格的方式进行填充，填充度分别为10％(图1，实施例1a)、20％(图2，实施例1b)、40％(图3，实施例1c)、60％(图4，实施例1d)时，片剂中层的剖面图。填充度逐渐增加。
实施方法二：
采用直线方式对片剂进行填充，填充度40％时，片剂中层的剖面图如图5所示。
此种填充方式下，相邻两层之间除最外圈部分的填充物走向相互垂直，所以内部空间是完全相通的，这意味着该种片剂在体内与消化液接触后，一但外壳任意部位溶解，消化液会迅速进入片剂内部，极大的加速了药物的释放。
实施方法三：
采用直线方式对片剂进行填充，填充度40％时，片剂中层的剖面图如图6所示。
此种填充方式下片剂内部的空间同样是互通的，并且每一层片剂的打印可以连续挤出完成，无需打印头的反复停顿，增加了打印的速度和质量。
实施方法四：
采用螺旋24面体方式对片剂进行填充，填充度20％时，片剂中层的剖面图如图7所示。
此种填充方式下片剂内部的空间互通的同时，片剂具有相对较高的耐压能力，特别适合低填充度下片剂易碎的情况。
对比例1
进行实心填充，不设置内骨架，而是将药剂分散到两亲性高分子材料中，与两亲性高分子材料共同打印。外部形态如图8所示。
测试例
取实施例3(网格填充40％)、实施例5(直线填充40％)和对比例1(实心填充100％)所得3D打印药剂为例，进行体外释放测试，测试方法包括：使用浆法测定打印片的溶出行为，转速为100rpm，温度37.5℃，溶出介质为纯化水。溶出结果如图9所示。
从图9可以看出，直线填充与网格填充度释放速度和释放量都显著高于进行实心填充的对比例。具体地：100％填充片溶出速度较慢，120min后溶出度只有不到20％，片子外观上看到大量白色的药物析出；直线填充40％的打印片具有最快的溶出速度，最终溶出度约85％，中期多个取样点RSD较大，提示溶出介质进入片剂内部的时间受样品个体差异影响较大；网格填充40％打印片的溶出结果介于前两者之间。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种三维立体构造制剂，其特征在于，该三维立体构造制剂包括外壳与内骨架；所述外壳的外表面形成所述三维立体构造制剂的外部形态，所述外壳的内表面形成容腔；所述内骨架位于所述容腔中并与所述外壳的内表面相连接，并形成镂空结构；所述容腔中的内骨架填充度为5-80％；所述内骨架的材料包括基材与药物制剂。
2.根据权利要求1所述的三维立体构造制剂，其中，所述三维立体构造制剂通过3D打印技术打印得到，所述基材为适合于3D打印的打印材料。
3.根据权利要求1所述的三维立体构造制剂，其中，所述外壳的镂空率为80-100％，优选为95-100％；
优选地，所述容腔中所述内骨架中的内骨架填充度为5-70％，优选为10-50％。
4.根据权利要求3所述的三维立体构造制剂，其中，所述内骨架的结构形态包括：直线、网格、三角型、内六角型、立方体、八角形、四面体、同心圆、锯齿型。
5.根据权利要求4所述的三维立体构造制剂，其中，所述内骨架将所述容腔分隔成多个子空间，各子空间之间相互连通。
6.根据权利要求4所述的三维立体构造制剂，其中，所述内骨架的结构形态由线条构成，所述线条的直径为0.05mm-2mm。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的三维立体构造制剂，其中，所述外壳与内骨架中所含的基材相同或不同，各自独立地选自两亲性高分子材料和/或聚乙二醇材料。
8.根据权利要求7所述的三维立体构造制剂，其中，所述外壳与内骨架中所含的基材各自独立地选自两亲性高分子材料。
9.根据权利要求1所述的三维立体构造制剂，其中，所述药物制剂与所述基材的配比为1：(0.3-9)。
10.根据权利要求1或8所述的三维立体构造制剂，其中，所述三维立体构造制剂的制备过程包括：将所述药物制剂与所述基材经双螺杆热熔混合并挤出，用3D打印设备、按照程序预设好的空间结构进行打印。
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