CN111920775A - 一种基于半固态3d打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种低溶解度药物的中空胃漂浮片剂及其制备方法，该片剂结构包括外部含药层和片芯填充层。其中所述的外部含药层包括水溶蚀型高分子骨架材料、释放调节剂、黏合剂、克拉霉素；片芯填充层包括复合高分子材料与无机碳酸盐组成，烘干后具有中空结构，主要用于为片剂释药中末段提供更高的漂浮能力，稳定其在胃中的滞留效果。本发明实现了高载药量、持续漂浮以及中空结构三特性的结合，验证了半固体3D打印技术在制备具有特殊结构的局部精准递药系统的可能。本发明提供的一种基于半固态3D打印技术制备的中空克拉霉素胃漂浮片具有胃滞留和缓释功能，可以增强克拉霉素在联合用药治疗幽门螺杆菌的药效。

Description

一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂 浮片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种胃漂浮递药系统，尤其涉及一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂。同时本发明还涉及该胃漂浮缓释片剂的制备方法。
背景技术
3D打印技术具有剂量精准和个性化定制的优点，近几年在药物制剂开发领域得到越来越多的关注。半固态3D打印技术相较于目前广泛研究的热熔挤出3D打印技术具有条件温和、载药量高的特点，避免了高温的使用，降低了原辅料降解的风险，特别是对于温度敏感的药物和辅料。但目前半固态3D打印技术研究多止步于实心制剂，原因是其挤出材料为含液量高的膏状物，无法像热熔挤出3D打印技术一样实现即时固化，需要有一个烘干的过程。这在制备特殊结构制剂的时候，往往制剂尚未烘干成型，制剂结构便发生变形或坍塌，严重影响了制剂的成型效果和产率。由于技术起步晚，关于半固态3D打印技术在药物制剂领域的应用目前研究较少，尚无使用半固态3D打印技术制备大跨度中空结构制剂的报道及专利。
幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性螺旋菌，感染了世界一半以上的人口，在发展中国家的感染率更高。它已被证明与许多胃肠道疾病有关，例如消化性溃疡和胃粘膜相关的淋巴样组织淋巴瘤。幽门螺杆菌主要存在于粘液层中和粘液层以下，也保留在胃的上皮细胞中。1994年，国际癌症研究机构(IARC)将幽门螺杆菌归为I型致癌物。因此，根除幽门螺杆菌已成为预防相关疾病的重要手段。目前，含克拉霉素的短期三联疗法是幽门螺杆菌的广泛治疗方法，是根除幽门螺杆菌的常用方法之一。
胃滞留制剂可以在胃中保留很长时间，可以延长药物释放并促进药物在胃肠道系统上端的吸收。结合缓控释，它可以减少副作用的发生，提供稳定的血药浓度并减少给药次数，这是一种具有较高临床应用前景的新药物递送系统。通常建议将对胃有局部治疗作用或替代胃酶的药物制成胃滞留制剂，包括胃漂浮制剂，胃粘附制剂，高密度制剂，超多孔制剂和磁性制剂。胃漂浮制剂是目前使用最广泛的系统，它可以延长胃的保留时间，将药物长时间滞留于胃肠道上端。对于在消化道近端局部起作用的药物，例如用于治疗幽门螺杆菌克拉霉素给药，是具有重要价值的。
克拉霉素属于BCS II类的药物，具有低溶解高渗透的特点。含有低溶解度药物的制剂在释药过程中，无法单纯依靠药物的扩散实现彻底释药，往往需要与制剂的溶蚀相结合。单纯的采用水不溶蚀型材料或水溶蚀型材料与水不溶蚀型材料的结合，容易导致药物的释放不完全或释药时间过长。如需将难溶性药物制成胃漂浮制剂，制剂在释药过程中会发生药物的扩散和制剂的溶蚀，这导致了制剂体积的降低，从而降低制剂整体浮力，提高了制剂被胃排空的风险，特别是释药中后段。因此，如何使制剂释药完全且浮力保持相对稳定成为开发难溶性药物胃滞留制剂的关键。
目前，含克拉霉素的短期三联疗法是根除幽门螺杆菌的常用方法之一。开发一种中空结构的克拉霉素胃漂浮片，药物缓释与胃部精准递药的结合，提高了幽门螺杆菌的根除效率。同时也提出了一种半固态挤出3D打印技术制备中空制剂的解决方法，为半固态3D打印技术在具有复杂结构的药物递送系统的开发提供思路。
发明内容
本发明的第一个目的，在于提出一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂。该漂浮片具有大跨度中空结构的特点，可实现胃部精准递药，克服传统克拉霉素制剂在治疗幽门螺杆菌感染具有胃滞留时间短的缺陷。同时长时间的缓释有可以减少给药次数、降低全身性副作用发生的概率。
本发明目的之二是提供上述胃漂浮片剂的制备方法，包含了膏状物制备与3D打印工艺。
为了实现第一个目的，本发明采取的技术方案：
一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂，包括由3D打印形成的外部含药层和片芯填充层；
所述的外部含药层包括水溶蚀型高分子骨架材料2.0％～20.0％、释放调节剂0.5％～10.0％、黏合剂0.5～10％、低溶解度药物75.0～90.0％；具有低密度、高载药量和缓释的特点，低密度达到漂浮的目的；
所述的片芯填充层包括水溶蚀型高分子骨架材料45.0％～75.0％、水不溶蚀型高分子骨架材料20.0％～37.0％、与无机碳酸盐1.0％～10.0％；片芯填充层在打印过程中起结构支撑作用，具有难溶蚀，具有低密度和可产气的特点；
中空胃漂浮片剂经加热后片芯填充层干燥后皱缩形成中空结构。
优选地，外部含药层和片芯填充层按质量比为100:0.5～4的比例打印。
中空结构有三个好处：1)由于片芯填充层不含药，这可以避免药物释放不完全或者在释药后期药物释放速率慢的问题；2)在释药前中期，水并不会进入中空结构中，中空结构可以为制剂提供更高的浮力；3)在释药中末期，外部含药层各位置的溶蚀的速度是不一致的，水会从最先溶蚀完全的地方进入中空结构，此时中空结构中的材料遇水会发生溶胀恢复形成凝胶而填满所在空间，同时，片芯填充层材料中含有的无机碳酸盐类会反应生成二氧化碳，二氧化碳滞留在凝胶材料之中，从而提高片剂后期整体的浮力，直至整个外部含药层都溶蚀为止。
作为优选地，所述低溶解度药物为克拉霉素，也可以是其他一些低溶解度药物，详细的分类是BCS II类的药物。高溶解度药物由于可能在外部含药层的溶蚀过程中溶解渗出速度快，所以高溶解度药物不是理想的选择。
所述外部含药层中水溶蚀型高分子骨架材料选自羟丙甲纤维素(HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100 MCR、HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M)、卡波姆(934p、971p、974p)、羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、聚丙烯酸中的一种或多种。
所述外部含药层中释放调节剂选自泊洛沙姆(P188、P407)、聚维酮(K30、K90)、交联聚维酮、聚乙二醇(如PEG 2000、PEG4000)、羟丙纤维素中的一种或多种。
所述外部含药层中黏合剂选自聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆中的一种或多种。
所述片芯填充层中的水溶蚀型高分子骨架材料选自羟丙甲纤维素(HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100 MCR)、卡波姆(934p、971p、974p)、羧甲基纤维素钠、明胶中的一种或多种。
所述片芯填充层中的水不溶蚀型高分子骨架材料选自乙基纤维素(如EC20、EC100)、甲基纤维素、尤特奇(如RS PO、RS 100、E 100、E PO)、聚己内酯、聚乳酸中的一种多种组成。
所述片芯填充层中无机碳酸盐选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。
为了实现第二个目标，本发明采用以下技术方案：
一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：分别对各种原辅料进行粉碎过筛，制成原辅料微粉；
步骤2：使用计算机辅助设计软件设计胃漂浮片模型，并将其转换为.3mf格式文件，导入打印机软件中；
步骤3：将外部含药层所需的水溶蚀型高分子骨架材料、释放调节剂混合均匀，加入第一溶剂，高速搅拌均匀，加入低溶解度药物微粉，低速搅拌，再次加入第二溶剂，制备成外部含药层膏状物，装入料筒A中，供3D打印机使用；
所述第一溶剂为50-95％的乙醇水溶液，第一溶剂的加入量与外部含药层的总质量之间的比为0.6～20:1；所述第二溶剂为水，第二溶剂的加入量与外部含药层的总质量之间的比为0.05～0.50:1；
步骤4：将片芯填充层的水不溶蚀型高分子骨架材料加入第三溶剂进行溶解，加入无机碳酸盐材料，高速搅拌均匀，再加入片芯填充层的水溶蚀型高分子骨架材料，搅拌至混悬凝胶；最后再次加入片芯填充层的水溶蚀型高分子骨架材料继续低速搅拌至形成均匀凝胶，制成片芯填充层膏状物，装入料筒B中，供3D打印机使用；片芯填充层的水溶蚀型高分子骨架材料的两次添加量分别为：第一次加入量占片芯填充层总量的10％～20％，第二次加入量占片芯填充层总量的35％～65％，两次添加量刚好是片芯填充层总重量的45.0％～75.0％。
第三溶剂为70-100％的乙醇的水溶液，第三溶剂的加入量与片芯填充层膏状物的固体总质量之间的质量比为10～25:1。
步骤5：将料筒A与料筒B分别装载于多喷头3D打印机中，调节打印速度、挤出压力、丝间距、层高、喷嘴内径和打印温度制备得胃漂浮片半成品；打印的顺序是先打印一部分外部含药层，提供一定的支撑，再继续打印片芯填充层，然后再继续把外部含药层打印完成；外部含药层和片芯填充层按质量比优选为100:0.5～4的比例打印。
步骤6：将制备的胃漂浮片半成品置于烘箱中调节烘干温度和时间即得目标片剂。
所述的外部含药层打印速度为10.0～25.0mm/s，片芯填充层打印速度为5.0～15mm/s；
外部含药层的打印压力为200～350kPa，片芯填充层打印压力为100～200kPa；
所述的外部含药层丝间距为0.30～0.60，片芯填充层丝间距为0.50～0.90mm；
所述的外部含药层层高为0.20～0.50mm，片芯填充层层高为0.50～0.90mm；
所述的外部含药层喷嘴内径为0.20～0.80mm，片芯填充层喷嘴内径为0.20～0.80mm；
所述的外部含药层打印温度为30～70℃，片芯填充层打印温度为40～80℃。
所述的胃漂浮片半成品烘干温度为40～80℃，烘干时间为8～24h。
本发明有益的效果：
1.本发明通过胃漂浮实现制剂在胃中滞留时间延长，提高药物的治疗效果，如克拉霉素对幽门螺杆菌的疗效。同时，片剂的缓释作用，有利于减少药物的给药次数，较少毒副作用的发生，提高患者的顺应性。高载药量的特性，可以减少单次患者服药的数量，提高患者的治疗顺应性；
2.胃漂浮片具有中空结构的特点，在半固态3D打印技术中，由于挤出膏状物需要长时间烘干，无法实现即刻固化，制备中空结构时易出现塌陷。本发明片芯填充层采用低固含量的膏状物，膏状物在打印过程中扮演支撑作用，避免制剂塌陷。在烘干后，片芯填充层收缩形成中空结构，可为制剂前期提供更高的浮力；
3.本发明解决了低溶解度药物难以制成胃滞留制剂的缺陷。克拉霉素属于难溶性药物，药物的释放，需通过药物的扩散和骨架材料的溶蚀作用共同参与。制剂一旦溶蚀，制剂整体体积变小，浮力降低，胃排空的风险增加。通过片芯填充层的加入，在前期释药期间，中空的结构为制剂提供了更高的浮力。释药后期，水进入片芯填充层，填充层材料溶胀并产气，为制剂的漂浮再次提供浮力，降低胃排空的风险。本发明的做法不仅解决了难溶性药物的做成胃漂浮制剂的释放问题，同时还通过中空结构和片芯填充层的共同作用提高了制剂的胃滞留和完全释放的效果。
4.本发明实现了高载药量、持续漂浮以及中空结构三特性的结合，验证了半固体3D打印技术在制备具有特殊结构的局部精准递药系统的可能。
5.现有技术中均未发现有以半固态挤出3D打印技术制备中空结构制剂的案例，这是因为半固态挤出需要一个长时间烘干的过程，直接打印中空结构，会造成结构塌陷，而本发明巧妙地采用了一种低固凝胶作为结构支撑，烘干后仍可以形成中空结构。
附图说明
图1是本发明的中空克拉霉素胃漂浮片剂的外观照片；
图2是本发明的中空克拉霉素胃漂浮片剂做macro-CT扫描得出的中空结构图；
图3为本发明的中空克拉霉素胃漂浮片剂产品用刀横切后照片；
图4为本发明的中空克拉霉素胃漂浮片剂的漂浮效果图；
图5是本发明的中空克拉霉素胃漂浮片剂体外释放曲线图。
具体实施方式
为让本领域的技术人员更加清晰直观的了解本发明，下面将结合附图，对本发明作进一步的说明。
本发明的基于半固态3D打印技术制备的含低溶解度药物的中空胃漂浮片剂，包括由3D打印形成的外部含药层和片芯填充层，所述外部含药层和片芯填充层的质量比为100:0.5～4；
所述的外部含药层包括水溶蚀型高分子骨架材料2.0％～20.0％、释放调节剂0.5％～10.0％、黏合剂0.5～10％、低溶解度药物75.0～90.0％；具有低密度、高载药量和缓释的特点，低密度达到漂浮的目的；
所述的片芯填充层包括水溶蚀型高分子骨架材料45.0％～75.0％、水不溶蚀型高分子骨架材料20.0％～37.0％、与无机碳酸盐1.0％～10.0％；片芯填充层在打印过程中起结构支撑作用，具有难溶蚀，具有低密度和可产气的特点；
中空胃漂浮片剂经加热后片芯填充层干燥后皱缩形成中空结构。
优选地，所述低溶解度药物为克拉霉素。
所述外部含药层中水溶蚀型高分子骨架材料选自羟丙甲纤维素(HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100 MCR、HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M)、卡波姆(934p、971p、974p)、羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、聚丙烯酸中的一种或多种。
所述外部含药层中释放调节剂选自泊洛沙姆(P188、P407)、聚维酮(K30、K90)、交联聚维酮、聚乙二醇(如PEG 2000、PEG4000)、羟丙纤维素中的一种或多种。
所述外部含药层中黏合剂选自聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆中的一种或多种。
所述片芯填充层中的水溶蚀型高分子骨架材料选自羟丙甲纤维素(HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100 MCR)、卡波姆(934p、971p、974p)、羧甲基纤维素钠、明胶中的一种或多种。
所述片芯填充层中的水不溶蚀型高分子骨架材料选自乙基纤维素(如EC20、EC100)、尤特奇(E PO、RS100、E100、RS PO)、甲基纤维素、聚己内酯、聚乳酸中的一种多种组成。
所述片芯填充层中无机碳酸盐选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。
实施例1
一种基于半固态3D打印技术制备的中空克拉霉素胃漂浮片剂的制备方法：将原辅料分别过90目筛；
1：取释放调节剂(泊洛沙姆P407 0.10g)、黏合剂(聚维酮k30 0.70g)、水溶蚀型高分子骨架材料(羟丙甲基纤维素(K100 MCR)0.90g)，混合均匀，加入95％乙醇15mL，搅拌均匀，克拉霉素微粉5.4g，搅拌至固化。破碎固化物，缓慢加入3.0mL水并搅拌均匀，即得克拉霉素含药层膏状物，装入3D打印料筒A备用。
2：取水不溶蚀型高分子材料-乙基纤维素(EC 20)4.2g，加入50mL无水乙醇中，搅拌至溶解，再加入无机碳酸盐(碳酸氢钠粉末0.40g)，高速搅拌分散均匀。加入水溶蚀型高分子材料-羧甲基纤维素钠1.40g，高速搅拌形成混悬凝胶。再加入水溶蚀型高分子材料-卡波姆971p 5.00g，搅拌均匀，放置48h，期间缓慢搅拌至形成均匀凝胶，即得填充层膏状物，装入3D打印料筒B备用。
3：将建立的中空结构中空克拉霉素胃漂浮片模型导入3D打印机，设置打印参数如表1-1所示。设置完毕运行打印程序，打印产物60℃下烘干12h即可得3D打印制备得具有的中空克拉霉素胃漂浮片，所述外部含药层和片芯填充层的质量比为100:0.5～4。
表1-1实施例1打印工艺参数
Figure BDA0002656015050000091
实施例2
一种基于半固态3D打印技术制备的中空克拉霉素胃漂浮片剂的制备方法：将原辅料分别过90目筛。
1：取释放调节剂(PEG 4000 0.60g)、黏合剂(交联聚维酮0.30g)、水溶蚀型高分子骨架材料(卡波姆934p 0.70g)，混合均匀，加入95％乙醇11mL，搅拌均匀，克拉霉素微粉6.80g搅拌至固化。破碎固化物，缓慢加入2.5mL水并搅拌均匀，即得克拉霉素含药层膏状物，装入3D打印料筒A备用。
2：取水不溶蚀型高分子骨架材料-尤特奇E PO 2.0g，加入30mL无水乙醇中，搅拌至溶解，加入无机碳酸盐(碳酸氢钠粉末0.55g)，高速搅拌分散均匀。加入水溶蚀型高分子材料-卡波姆934p粉末1.20g，高速搅拌形成混悬凝胶。加入水溶蚀型高分子材料-明胶4.50g，搅拌均匀，放置24h，期间缓慢搅拌至形成均匀凝胶，即得填充层膏状物，装入3D打印料筒B备用。
3：将建立的中空结构中空克拉霉素胃漂浮片模型导入3D打印机，设置打印参数如表1-2所示。设置完毕运行打印程序，打印产物55℃下烘干24h即可得3D打印制备得具有的中空克拉霉素胃漂浮片，所述外部含药层和片芯填充层的质量比为100:0.5～4。
表1-2实施例2打印工艺参数
Figure BDA0002656015050000101
实施例3
一种基于半固态3D打印技术制备的中空克拉霉素胃漂浮片剂的制备方法：将原辅料分别过120目筛。
1：取释放调节剂(泊洛沙姆P188 0.50g)、黏合剂(羟丙纤维素k30 0.40g)、水溶蚀型高分子骨架材料(壳聚糖0.50g)，混合均匀，加入95％乙醇13mL，搅拌均匀，克拉霉素微粉7.2g，搅拌至固化。破碎固化物，缓慢加入3.5mL水并搅拌均匀，即得克拉霉素含药层膏状物，装入3D打印料筒A备用。
2：水不溶蚀型高分子骨架材料-乙基纤维素(EC 100)3.40g，加入60mL无水乙醇中，搅拌至溶解，加入无机碳酸盐(碳酸氢钠粉末0.45g)，高速搅拌分散均匀。加入水溶蚀型高分子骨架材料-明胶2.20g，高速搅拌形成混悬凝胶。加入水溶蚀型高分子骨架材料-羧甲基纤维素钠6.50g，搅拌均匀，放置36h，期间缓慢搅拌至形成均匀凝胶，即得填充层膏状物，装入3D打印料筒B备用。
3：将建立的中空结构中空克拉霉素胃漂浮片模型导入3D打印机，设置打印参数如表1-3所示。设置完毕运行打印程序，打印产物65℃下烘干36h即可得3D打印制备得具有的中空克拉霉素胃漂浮片，所述外部含药层和片芯填充层的质量比为100:0.5～4。
表1-3实施例3打印工艺参数
Figure BDA0002656015050000111
产品外观
实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片外观图片如图1所示。
选用实施例1的中空克拉霉素胃漂浮片做macro-CT扫描图如图2所示，可见明显的中空结构和萎缩的片芯填充层。
选用实施例1的中空克拉霉素胃漂浮片产品用刀横切后的照片如图3所示，可见内部中空结构。
产品测试
1.硬度
实验药物：实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片。
实验方法：随机取实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片6片，使用片剂硬度测定仪(上海黄海药检片剂硬度测定仪YPD-200C)测定片剂硬度。
实验结果：实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片6片的硬度如表2。
表2中空克拉霉素胃漂浮片硬度统计表
Figure BDA0002656015050000121
2.脆碎度
实验药物：实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片。
实验方法：参照《中国药典》2015版四部通则0923片剂脆碎度检查法，取实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片各6.5g，分别去除表面多余粉末，精密称量，置于片剂脆碎度仪(黄海药检CJY-300D片剂脆碎度测定仪)中，转动100次，取出，去除多余粉末，同法精密称量，数据见表3。
表3
实施例 起始重量(g) 试验后重量(g) 脆碎度(％)
实施例1 6.503 6.469 0.52
实施例2 6.532 6.502 0.46
实施例3 6.528 6.482 0.70
实验结果：片剂质量损失分别为0.52％、0.46％和0.70％，低于药典规定的1％，所得中空克拉霉素胃漂浮片脆碎度符合药典要求。
3.片重差异
实验药物：实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片。
实验方法：随机取实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片20片，精密称定每片质量，求平均片重。
实验结果：20片片重分别如表4，中空克拉霉素胃漂浮片片重差异符合药典要求。
表4中空克拉霉素胃漂浮片剂片重统计表
Figure BDA0002656015050000131
Figure BDA0002656015050000141
4.片剂含药量
实验药物：实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片。
实验方法：参照《中国药典》第二部中关于克拉霉素片剂含量测定方法，取的中空克拉霉素胃漂浮片各10片，精密称定，研细，精密称取适量，置于容量瓶中，加流动相乙腈磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾9.11g，加水溶解并稀释至1000mL，加三乙胺2mL，用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈(600:400))适量，片剂粉末充分溶解后使用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，作为供试品溶液，参照标准品溶液在HPLC下测定片剂含药量。
实验结果：实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片含药量分别为74.64％、79.36％、81.6％。
误差分析：
一般含药量是以HPLC测定结果为准，上述测定结果与实施例中药物在片剂中计算得到的占比存在差异，主要是由于干燥过程中部分水以结合水的形式存在片剂中，使得无形中或是仪器测量误差。
5.体外漂浮能力
实验药物：实施例1-3的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片。
实验方法：取实施例1-3的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片各置于装有新鲜溶出介质的烧杯中，观察并记录片剂的体外漂浮情况，漂浮效果如图4所示。
实验结果：体外漂浮结果显示，3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片表现出即刻漂浮的能力，保证制剂在释药期间具有稳定的漂浮能力。
6.释放度试验
实验药物：实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片。
实验方法：取实施例1-3的中空克拉霉素胃漂浮片各6片，参照《中国药典》溶出度检查要求，采用转篮法，转速100r/min，温度37±0.5℃，溶出介质为900mL pH＝5.0的的0.1moL醋酸钠缓冲溶液。按预定时间间隔每次取样10mL，同时补充等量新鲜溶出介质，测定各时间点药物累积释放率。
试验结果：从图5中的释放曲线可以看出，中空克拉霉素胃漂浮片具有良好的药物缓释效果。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂，其特征在于：
包括由3D打印形成的外部含药层和片芯填充层；
所述的外部含药层包括水溶蚀型高分子骨架材料2.0％～20.0％、释放调节剂0.5％～10.0％、黏合剂0.5～10％、低溶解度药物75.0～90.0％；
所述的片芯填充层包括水溶蚀型高分子骨架材料45.0％～75.0％、水不溶蚀型高分子骨架材料20.0％～37.0％、与无机碳酸盐1.0％～10.0％；
中空胃漂浮片剂经加热干燥后片芯填充层收缩使片剂芯部形成中空结构。
2.根据权利要求1所述的中空胃漂浮片剂，其特征在于：
所述外部含药层和片芯填充层的质量比为100:0.5～4；
所述外部含药层中低溶解度药物为克拉霉素。
3.根据权利要求1所述的中空胃漂浮片剂，其特征在于：
所述外部含药层中水溶蚀型高分子骨架材料选自HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100 MCR、HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M、卡波姆、羧甲纤维素钠、明胶、壳聚糖、聚丙烯酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的中空胃漂浮片剂，其特征在于：
所述外部含药层中释放调节剂选自泊洛沙姆、聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、羟丙纤维素中的一种或多种；
所述外部含药层中黏合剂选自聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的中空胃漂浮片剂，其特征在于：
所述的片芯填充层中的水溶蚀型高分子骨架材料选自羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、羟丙甲基纤维素、卡波姆中的一种或多种。
所述的片芯填充层中的水不溶蚀型高分子骨架材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、尤特奇、聚己内酯、聚乳酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的中空胃漂浮片剂，其特征在于：
所述片芯填充层中无机碳酸盐选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的中空胃漂浮片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：分别对各种原辅料进行粉碎过筛，制成原辅料微粉；
步骤2：使用计算机辅助设计软件设计胃漂浮片模型，并将其转换为.3mf格式文件，导入打印机软件中；
步骤3：将外部含药层的水溶蚀型高分子骨架材料、释放调节剂混合均匀，加入第一溶剂，高速搅拌均匀，加入低溶解度药物微粉，低速搅拌，再次加入第二溶剂，制备成外部含药层膏状物，装入料筒A中，供3D打印机使用；
步骤4：将片芯填充层的水不溶蚀型高分子骨架材料加入第三溶剂进行溶解，加入无机碳酸盐材料，高速搅拌均匀，再加入片芯填充层的水溶蚀型高分子骨架材料，搅拌至混悬凝胶；最后再次加入片芯填充层的水溶蚀型高分子骨架材料继续低速搅拌至形成均匀凝胶，制成片芯填充层膏状物，装入料筒B中，供3D打印机使用；
步骤5：将料筒A与料筒B分别装载于多喷头3D打印机中，调节打印速度、挤出压力、丝间距、层高、喷嘴内径和打印温度制备得胃漂浮片半成品；
步骤6：将制备的胃漂浮片半成品置于烘箱中烘干即得目标片剂。
8.根据权利要求7所述的中空胃漂浮片剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤4中，片芯填充层的水溶蚀型高分子骨架材料的两次添加量分别为：第一次加入量占片芯填充层总量的10％～20％，第二次加入量占片芯填充层总量的35％～65％。
9.根据权利要求7所述的中空胃漂浮片剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤3中，所述第一溶剂为50～95％的乙醇水溶液，第一溶剂的加入量与外部含药层的总质量之间的比为0.6～20:1；
所述第二溶剂为水，第二溶剂的加入量与外部含药层的总质量之间的比为0.05～0.50:1；
所述步骤4中，第三溶剂为70～100％的乙醇的水溶液，第三溶剂的加入量与片芯填充层膏状物的固体总质量之间的质量比为10～25:1。
10.根据权利要求7所述的中空胃漂浮片剂的制备方法，其特征在于：
所述的外部含药层打印速度为10.0～25.0mm/s，打印压力为200～350kPa，丝间距为0.30～0.60，层高为0.20～0.50mm，喷嘴内径为0.20～0.80mm，打印温度为30～70℃；
所述的片芯填充层打印速度为5.0～15mm/s，打印压力为100～200kPa，丝间距为0.50～0.90mm，层高为0.50～0.90mm，喷嘴内径为0.20～0.80mm，打印温度为40～80℃；
所述的胃漂浮片半成品烘干温度为40～80℃，烘干时间为8～24h。
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