CN111956623A - 一种基于3d打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于3D打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片,具有高载药量及缓释12h的功能,包括水溶蚀型凝胶骨架材料、释放调节剂、粘合剂和低溶解度药物,该片剂为低密度制剂,可实现即时漂浮与持续漂浮,可用于联合用药治疗幽门螺杆菌感染,除此之外,本发明还公开了上述基于3D打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片的制备方法。本发明提供的胃漂浮缓释片具有胃滞留和缓释功能,可制成克拉霉素缓释片,通过使克拉霉素在胃中实现漂浮于胃液上端,从而延长克拉霉素在胃中的滞留时间,从而达到克拉霉素在胃中长时间滞留提高幽门螺杆菌的根治效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种胃漂浮缓释片,尤其涉及一种基于3D打印制备高载药量的胃漂浮缓释片,可制成克拉霉素缓释片,治疗幽门螺杆菌引起的疾病,同时本发明还提出了上述胃漂浮缓释片的制备方法。
背景技术
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种革兰氏阴性螺旋形细菌,感染世界一半以上的人口,发展中国家感染率更高,已被证明是与许多胃肠道疾病相关的病原体,如消化性溃疡病和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,主要存在于粘液层内和粘液层下,也保留在胃的上皮细胞中[1-2]。1994年,幽门螺旋杆菌被国际癌症研究机构(IARC)归类为Ⅰ型致癌物[3],因此,清除幽门螺旋杆菌已成为预防这些疾病的重要手段。治疗幽门螺旋杆菌的标准方法多采用三联法[4]和四联法[5],三联法为两种抗生素和一种质子泵抑制剂(PPI);四联法在三联法基础上增加了铋剂的使用,多用于耐药性强的幽门螺旋杆菌治疗。目前治疗幽门螺旋杆菌多以三联法为主,含克拉霉素的短程三联法具有较高的幽门螺旋杆菌清除率,是欧美国家常用的幽门螺旋杆菌根除方案之一,国内很多报道也证实了克拉霉素在根除幽门螺旋杆菌上的优势,克拉霉素是治疗Hp感染的一线药物[6]。
传统克拉霉素制剂,在治疗幽门螺旋杆菌感染给药中,仅在胃中停留一个胃排空时间(约2-3h)便被排入小肠,之后绝大部分通过肠道吸收进入血液循环再分配到胃粘膜上重新发挥治疗幽门螺旋杆菌感染的作用,对于仅需治疗幽门螺旋杆菌感染的患者来说,全身性地血液循环,大大增加了克拉霉素副作用的发生率。抗生素这一类重要的小分子,传统制剂由于胃肠道条件下的排空和易发生的全身副作用,在局部治疗中往往表现出不满意的结果,因此,开发一种具有胃局部滞留效果的长效制剂,显得尤为重要。已有文章报道,通过胃漂浮制剂根除深埋的Hp是高效的[7]。
开发一种克拉霉素胃漂浮缓释制剂,不仅提高了克拉霉素的治疗效果,降低幽门螺旋杆菌耐药性的发生,还可降低克拉霉素的全身副作用,实现局部精准递药。
[1]Fahey,Jed W.;Stephenson,Katherine K.;Wallace,Alison J..Dietaryamelioration of Helicobacter infection[J].NUTRITION RESEARCH.2015,Vol.35(No.6):461-473.
[2]Fozieh Jahani Moghadam;Tahereh Navidifar;MansourAmin.Antibacterial Activity of Garlic (Allium sativum L.)on Multi-DrugResistant Helicobacter pylori Isolated From Gastric Biopsies[J].Journal ofEnteric Pathogens.2014,Vol.2(No.2):3.
[3]Talebi Bezmin Abadi,A..Helicobacter pylori treatment:Newperspectives using current experience(Review)[J].Journal of GlobalAntimicrobial Resistance.2017:123-130.
[4]Fozieh Jahani Moghadam;Tahereh Navidifar;MansourAmin.Antibacterial Activity of Garlic (Allium sativum L.)on Multi-DrugResistant Helicobacter pylori Isolated From Gastric Biopsies[J].Journal ofEnteric Pathogens.2014,Vol.2(No.2):3.
[5]Emara MH,Mohamed SY,Abdel-Aziz HR.Lactobacillus reuteri in manage-ment of Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients:a double-blindplacebo-controlled randomized clinical trial.Ther Adv Gastroenterol 2014;7:4e13.
[6]Marcus E.A.;Sachs G.;Scott D.R..Eradication of Helicobacter pyloriInfection[J].Current Gastroenterology Reports.2016,Vol.18(No.7)
[7]Malladi,M.a;Jukanti,R.b.Formulation development and evaluation ofa novel bi-dependent clarithromycin gastroretentive drug delivery systemusing Box-Behnken design(Article)[J].Journal of Drug Delivery Science andTechnology.2016:134-145.
发明内容
本发明目的之一是制备一种基于3D打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片。该片剂不仅含药量高,且能在胃中保持长时间漂浮,漂浮期间药物可缓慢释放,维持胃中药物有效治疗浓度,克服了传统制剂难以在胃中长时间停留的缺陷,同时长时间的缓释有可以减少给药次数、降低全身性副作用发生的概率。
本发明目的之二是提供上述高载药量的胃漂浮缓释片的制备方法,包含了膏状物配制与3D打印工艺。
为了实现第一个目的,本发明采取的技术方案:
一种基于3D打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片,该缓释片拥有高载药量和缓释12h的功能,制剂为含有具有缓释功能的水溶蚀型凝胶骨架材料的低于水密度的片剂,可实现即时漂浮与持续漂浮能力,组成上,该缓释片包括如下重量百分含量的组分:
所述低溶解度药物为克拉霉素,有利于幽门螺旋杆菌感染的精准治疗,克服了传统克拉霉素制剂难以在胃中长时间停留的缺陷。低溶解度药物也可以是BCS II类中的其他药物。高溶解度药物由于可能在外部含药层的溶蚀过程中溶解渗出速度快,所以高溶解度药物不是理想的选择。
本发明的缓释片可在缓释片接触水后,通过水溶蚀型凝胶骨架材料的溶蚀,结合药物自身的扩散作用,实现药物的缓释。水溶蚀型凝胶骨架材料溶蚀是一个缓慢的过程,从而可以起到阻碍药物释放的作用。
本发明的片剂具有高载药量的特点,所以更需要避免药物的突释,因此使用了水溶蚀型凝胶骨架材料加上粘合剂的组合,进一步延缓药物的释放。否则载药量过高容易造成药物突释。
作为优选地,所述的水溶蚀型凝胶骨架材料选自羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、羟丙甲基纤维素(HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100 MCR、HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M)、聚丙烯酸中的一种或多种。HPMC分为K、E、L三个系列,其中K系列有6个型号(K4 MCR、K15 MCR、K100 MCR、K4M、K15M、K100M),而E和L系列就基本上只用于短效缓释制剂,难以实现12h缓释。
所述的释放调节剂选自泊洛沙姆(P188、P407)、枸橼酸、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇(如PEG 2000、PEG4000)、交联聚维酮、聚山梨酯80中的一种或多种。
所述的粘合剂为聚维酮(如K30、K90)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素(HPMC-E5、HPMC-E20、HPMC-E100)、卡波姆934P中的一种或多种。
本发明所有原辅料的粒径都在80~150目之间,过筛得到。
为了实现第二个目标,本发明采用以下技术方案:
本发明的3D打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片的制备方法,包括以下步骤:
步骤1:使用计算机辅助设计软件设计片剂的模型,并将其转换为.3mf格式文件,导入打印机适配的软件中,选择合适的切片方式生成符合要求的G-code;
步骤2:将水溶蚀型凝胶骨架材料、释放调节剂和粘合剂混合均匀,加入第一溶剂并搅拌,再加入低溶解度药物粉末继续搅拌,然后加入第二溶剂,直至搅拌成膏状物,装入3D打印机料筒中备用;
步骤3:将膏状物装载于3D打印机中,设置孵化温度及孵化时间,孵化结束后调节打印速度、挤出压力、层高、喷嘴内径即可制得胃漂浮缓释片半成品;
步骤4:将制备的胃漂浮缓释片半成品置于烘箱中,设置烘干温度和时间即得目标制剂。
作为优选地,所述步骤2中,所述第一溶剂为体积分数为70-95%的乙醇水溶液;
所述第二溶剂为水;
第一溶剂的添加量为固体总质量的50%~300%;
第二溶剂的添加量为固体总质量的10%~80%。
所述孵化温度为35~60℃,孵化时间为10~60min。
所述打印速度为8.0~25.0mm/s;所述挤出压力为150~350KPa;所述层高为0.3~0.6mm;所述喷嘴内径为0.20~1.00mm。
所述烘干温度为40~80℃;烘干时间为4h~16h。
与现有技术相比,本发明具有的有益效果为:
1.本发明提供的3D打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片,通过提高片剂在胃中滞留时间,从而提高治疗效果,具体到克拉霉素作为添加药时,其可提高片剂对Hp的治疗效果,达到持续有效地治疗Hp的目的。片剂的缓释作用,有利于减少给药次数,提高患者的顺应性。缓释功能还可提供胃部局部长时间有效的药物浓度,有利于疾病治疗。胃漂浮的局部释药和治疗效果,有利于减少药物进入血液中的量和维持较低的血药浓度,这对于减少药物的全身性毒副作用是有利的。
2.本发明中3D打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片具有即时漂浮和长漂浮能力的特点,这主要归功于3D打印的非压缩式生产,膏状物相对蓬松,同时材料干燥后水分蒸发,保证了片剂低于水密度的特点。传统胃漂浮制剂由于制药工艺本身的影响,多为高密度制剂(密度大于水),如需实现胃漂浮功能,大多通过添加酸性物质与无机碳酸盐组成产气体系。而本发明中,使用3D打印制备的胃漂浮缓释片为低密度制剂,辅料种类少用量少,可实现制剂即时漂浮和持续漂浮。
3.本发明中3D打印制备的胃漂浮缓释片剂具有高载药量、良好的硬度与脆碎度的特点,这主要与3D打印技术的特殊性和药物可自凝胶化有关,溶剂干燥后会挥发走,从而导致凝胶化的材料产生细微的皱缩,这也会让片剂的密度降低。通过合理的溶剂配比,可使药物与少量的高分子辅料形成复杂的柔性三维网格结构,使得高固体含量打印成为可能,且制备的克拉霉素片剂不仅低密度而且具有高力学性能。
附图说明
图1是3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片剂产品照片;
图2是3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片体外漂浮状态图;
图3是3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮片剂体外释放曲线。
具体实施方式
为让本领域的技术人员更加清晰直观的了解本发明,下面将结合附图,对本发明作进一步的说明。
将克拉霉素作为添加药,因此,一种基于3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片,该缓释片为含有水溶蚀型高凝胶骨架材料的低于水密度的片剂,可实现即时漂浮与持续漂浮能力,组成上,该缓释片包括如下重量百分含量的组分:
所述的水溶蚀型凝胶骨架材料选自羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、羟丙甲基纤维素(HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100 MCR)、聚丙烯酸中的一种或多种。
所述的释放调节剂选自泊洛沙姆(P188、P407)、枸橼酸、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇(如PEG 2000、PEG4000)、交联聚维酮、聚山梨酯80中的一种或多种。
所述的粘合剂为聚维酮(如K30、K90)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素(HPMC-E5、HPMC-E20、HPMC-E100)、卡波姆934P中的一种或多种。
制得的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片,通过提高片剂在胃中滞留时间,从而提高克拉霉素对Hp的治疗效果,达到持续有效地治疗Hp的目的。片剂的缓释作用,有利于减少克拉霉素的给药次数,提高患者的顺应性。缓释功能还可提供胃部局部长时间有效的克拉霉素浓度,有利于Hp的治疗。胃漂浮的局部释药和治疗效果,有利于减少药物进入血液中的量和维持较低的血药浓度,这对于减少药物的全身性毒副作用是有利的。
3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片具有即时漂浮和长漂浮能力的特点,这主要归功于3D打印的非压缩式生产,膏状物相对蓬松,同时材料干燥后水分蒸发,保证了片剂低于水密度的特点。传统胃漂浮制剂由于制药工艺本身的影响,多为高密度制剂(密度大于水),如需实现胃漂浮功能,大多通过添加酸性物质与无机碳酸盐组成产气体系。而本发明中,使用3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片剂为低密度制剂,辅料种类少用量少,可实现制剂即时漂浮和持续漂浮。
3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片剂具有高载药量、良好的硬度与脆碎度的特点,这主要与3D打印技术的特殊性和克拉霉素可自凝胶化有关,溶剂干燥后会挥发走,从而导致凝胶化的材料产生细微的皱缩,这也会让片剂的密度降低。通过合理的溶剂配比,可使克拉霉素与少量的高分子辅料形成复杂的柔性三维网格结构,使得高固体含量打印成为可能,且制备的克拉霉素片剂不仅低密度而且具有高力学性能。
实施例1
本实施例的基于3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片,通过如下方法制备而成:
将原辅料分别过80目筛,取羟丙甲基纤维素(K100 MCR)0.90g、泊洛沙姆P1880.10g、聚维酮k90 0.70g,混合均匀,加入95%乙醇15ml,搅拌均匀。加入克拉霉素8.3g,搅拌至固化,破碎固化物,缓慢加入3.0ml水并搅拌均匀,即得克拉霉素膏状物,装入3D打印料筒备用。将建立的克拉霉素胃漂浮缓释片剂模型导入3D打印机,设置孵化温度45℃,孵化时间20min。孵化结束后设置打印参数如下:压力340kPa、打印速度18.00mm/s、层高0.50mm、喷嘴内径0.40mm、丝间距0.50mm、温度60℃。设置完毕运行打印程序,打印产物60℃下烘干12h即可得3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片剂。
实施例2
本实施例的基于3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片,通过如下方法制备而成:
将原辅料分别过150目筛,取明胶0.95g、十二烷基硫酸钠0.30g、甲基纤维素0.70g,混合均匀,加入80%乙醇11ml,搅拌均匀。加入克拉霉素7.0g,搅拌至固化,破碎固化物,缓慢加入2.5ml水并搅拌均匀,即得克拉霉素膏状物,装入3D打印料筒备用。将建立的克拉霉素胃漂浮缓释片剂模型导入3D打印机,设置孵化温度40℃,孵化时间25mmin。孵化结束后设置打印参数如下:设置打印参数压力250kPa、打印速度22.00mm/s、层高0.45mm、喷嘴内径0.60mm、丝间距0.58mm、温度55℃,设置完毕运行打印程序,打印产物55℃下烘干8h即可得3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片剂。
实施例3
本实施例的基于3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片,通过如下方法制备而成:
将原辅料分别过120目筛,取壳聚糖0.82g、交联聚维酮0.42g、羧甲基纤维素钠0.40g,混合均匀,加入70%乙醇13ml,搅拌均匀。加入克拉霉素12g,搅拌至固化,破碎固化物,缓慢加入1.0ml水并搅拌均匀,即得克拉霉素膏状物,装入3D打印料筒备用。将建立的克拉霉素胃漂浮缓释片剂模型导入3D打印机,设置孵化温度50℃,孵化时间30mmin。孵化结束后设置打印参数如下:压力300kPa、打印速度15mm/s、层高0.55mm、喷嘴内径0.60mm、丝间距0.60mm、温度65℃,设置完毕运行打印程序,打印产物65℃下烘干6h即可得3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片剂。
实施例1-3的片剂外观照片如图1所示。
克拉霉素胃漂浮缓释片产品性能测试
1.硬度
实验药物:3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片。
实验方法:随机取实施例1-3的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片6片,使用片剂硬度测定仪(上海黄海药检片剂硬度测定仪YPD-200C)测定片剂硬度。
实验结果:3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片6片的硬度如表1。
表1 3D打印克拉霉素胃漂浮缓释片剂硬度统计表
2.脆碎度
实验药物:3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片。
实验方法:参照《中国药典》2015版四部通则0923片剂脆碎度检查法,取实施例1-3的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片各6.5g,分别去除表面多余粉末,精密称量,置于片剂脆碎度仪中,转动100次,取出,去除多余粉末,同法精密称量,数据如表2所示。
表2
实施例 | 起始重量(g) | 试验后重量(g) | 脆碎度(%) |
实施例1 | 6.513 | 6.474 | 0.60 |
实施例2 | 6.529 | 6.480 | 0.75 |
实施例3 | 6.503 | 6.451 | 0.80 |
实验结果:实施例1-3的片剂质量损失分别为0.60%、0.75%和0.80%,,低于药典规定的1%,且未检出断裂、龟裂及粉碎的片。所得3D打印克拉霉素胃漂浮缓释片剂脆碎度符合药典规定。
3.片重差异
实验药物:3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片。
实验方法:参照《中国药典》2015版四部通则0101进行检查,随机取3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片20片,精密称定每片质量,求平均片重。
实验结果:20片片重分别如表2,3D打印克拉霉素胃漂浮缓释片剂片重差异符合药典要求。
表3 3D打印克拉霉素胃漂浮缓释片剂片重统计表
4.片剂克拉霉素含量测定
实验药物:3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片。
实验方法:参照《中国药典》2015版二部中关于克拉霉素片剂含量测定方法,取3D打印高载药量克拉霉素胃漂浮缓释片剂各10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于克拉霉素35mg),置于容量瓶中,加流动相乙腈磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾9.11g,加水溶解并稀释至1000ml,加三乙胺2ml,用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈(600:400))适量,片剂粉末充分溶解后使用流动相稀释至刻度,摇匀,过滤,取续滤液,作为供试品溶液,精密量取20ul注入液相色谱仪,记录色谱图;另取克拉霉素对照品适量,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
实验结果:3个实施例的3D打印制备的高载药量克拉霉素胃漂浮缓释片剂含药量依次为82.57%、78.95%、87.34%。
5.体外漂浮能力
实验药物:3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片。
实验方法:取3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片,分别置于装有新鲜溶出介质的烧杯中,观察并记录片剂的体外漂浮情况,漂浮效果如图2所示。
实验结果:体外漂浮结果显示,3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片在释药期间均能表现出漂浮能力,保证制剂在释药期间具有稳定的漂浮能力。
6.释放度试验
实验药物:3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片。
实验方法:取3个实施例的3D打印制备的高载药克拉霉素胃漂浮缓释片各6片,照《中国药典》第四部溶出度与释放度测定法(通则0931第一法),以醋酸盐缓冲溶液(pH=5.0)(取0.1mol/L醋酸钠溶液,用冰醋酸调节pH至5.0)900mL为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作。按预定时间间隔取溶液10mL,滤过,精密量取续滤液适量。照含量测定项下的方法测定各时间点药物累积释放率。
试验结果:从表4和图3中的释放曲线可以看出,3D打印制备的高载药量克拉霉素胃漂浮缓释片剂在12h内具有良好的体外释放效果。
表4 3个实施例的3D打印制备的高载药量克拉霉素胃漂浮缓释片剂溶出结果
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于这里的实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的胃漂浮缓释片,其特征在于,
所述外部含药层中低溶解度药物为克拉霉素。
3.根据权利要求1所述的胃漂浮缓释片,其特征在于,
所述的水溶蚀型凝胶骨架材料选自羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、HPMC-K4 MCR、HPMC-K15 MCR、HPMC-K100 MCR、HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M、聚丙烯酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的胃漂浮缓释片,其特征在于,
所述的释放调节剂选自泊洛沙姆P188、泊洛沙姆P407、枸橼酸、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、交联聚维酮、聚山梨酯80中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的胃漂浮缓释片,其特征在于,
所述的粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、HPMC-E5、HPMC-E20、HPMC-E100、卡波姆934P中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的胃漂浮缓释片的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1:使用计算机辅助设计软件设计片剂的模型,并将其转换为.3mf格式文件,导入打印机适配的软件中,选择合适的切片方式生成符合要求的G-code;
步骤2:将水溶蚀型凝胶骨架材料、释放调节剂和粘合剂混合均匀,加入第一溶剂并搅拌,再加入克拉霉素粉末继续搅拌,然后加入第二溶剂,直至搅拌成膏状物,装入3D打印机料筒中备用;
步骤3:将膏状物装载于3D打印机中,设置孵化温度及孵化时间,孵化结束后调节打印速度、挤出压力、层高、喷嘴内径即可制得克拉霉素胃漂浮缓释片半成品;
步骤4:将制备的克拉霉素胃漂浮缓释片半成品置于烘箱中,设定烘干温度和时间,即得目标制剂。
7.根据权利要求6所述的胃漂浮缓释片的制备方法,其特征在于,
所述步骤2中,所述第一溶剂为体积分数为70-95%的乙醇水溶液;
所述第二溶剂为水;
第一溶剂的添加量为固体总质量的50%~300%;
第二溶剂的添加量为固体总质量的10%~80%。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,
所述步骤3中,孵化温度为35~60℃;孵化时间为10~60min。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,
所述步骤3中,打印速度为8.0~25.0mm/s;
所述挤出压力为150~350KPa;
所述层高为0.3~0.6mm;
所述喷嘴内径为0.20~1.00mm。
10.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,
所述步骤4中,烘干温度为40~80℃,烘干时间为4h~16h。
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