CN110151722A - 一种胃溶型克拉霉素缓释片及其生产工艺 - Google Patents

一种胃溶型克拉霉素缓释片及其生产工艺 Download PDF

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CN110151722A CN201910377367.8A CN201910377367A CN110151722A CN 110151722 A CN110151722 A CN 110151722A CN 201910377367 A CN201910377367 A CN 201910377367A CN 110151722 A CN110151722 A CN 110151722A
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Abstract

本发明涉及一种胃溶型克拉霉素缓释片及其生产工艺。具体地，本发明提供一种胃溶型克拉霉素缓释片，所述的缓释片包括：片芯和任选地包裹所述片芯的胃溶型衣膜，所述的片芯包括(a)内核和(b)包裹内核的外壳；其中，所述的(a)内核包括：(a1)克拉霉素；(a2)第一缓释材料；(a3)第一稀释剂；和(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂；所述的(b)包裹内核的外壳包括：(b1)克拉霉素；(b2)第二缓释材料；(b3)第二稀释剂；和(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂。本发明所述的胃溶型克拉霉素缓释片能够避免胃部降解，快速起效，且具有缓释作用，从而具有优异治疗效果。

Description

一种胃溶型克拉霉素缓释片及其生产工艺
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体地涉及一种胃溶型克拉霉素缓释片及其生产工艺。
背景技术
克拉霉素(6-0-MethylerythromycinA)是红霉素的衍生物，20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产。克拉霉素为大环内酯类抗生素，其通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质合成而产生抑菌作用，生物药剂学分类(BCS)为第四类，即低溶解度、低通透性的药物。克拉霉素适用于：1.下呼吸道感染：如支气管炎、肺炎等；2.上呼吸道感染：如咽炎、窦炎等；3.皮肤及软组织的轻中度感染：如毛囊炎、蜂窝组织炎、丹毒等。
克拉霉素(Clarithromycin)，化学名为(3R，4S，5S，6R，7R，9R，11R， 12R，13S，14R)-4-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-D-吡喃半乳糖基)氧基]-14- 乙基-12,13-二羟基-7-甲氧基-3,5,7,9,11,13-六甲基-6-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-二氯-己吡喃糖基]氧基]氧杂环十四烷-2,10-二酮，分子式： C38H69NO13，分子量为748。
临床研究中，服用克拉霉素片成人最常见的不良反应是胃肠不适。目前市售的普通克拉霉素素片和胃溶片剂大多在30分钟内克拉霉素溶出率达80％以上；而短时间内释放大量的克拉霉素，极易刺激患者胃部引起不适，尤其是在服用高剂量时，胃部不适发生几率增加。
研究发现克拉霉素在水溶液中的稳定PH范围5.0-8.0，在酸性的胃液中不稳定，这和克拉霉素普通口服制剂的生物利用度较低相符合。
尽管现有技术中公开了诸多解决因克拉霉素引起胃部不适和生物利用度低的技术方案，一般为将其制备成肠溶包衣颗粒或微丸，如此解决了克拉霉素胃酸中降解的问题，但是其工艺复杂，肠溶制剂与普通胃溶制剂相比，起效时间延后，疗效往往降低。
综上所述，本领域需要提供一种快速起效的，肠胃刺激小的，生物利用度高的胃溶型克拉霉素缓释片。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够避免胃部降解，快速起效，肠胃刺激小、具有缓释作用，从而具有优异的生物利用度的胃溶型克拉霉素缓释片及其生产工艺。
本发明的第一方面，提供一种胃溶型克拉霉素缓释片，所述的缓释片包括：片芯和任选地包裹所述片芯的胃溶型衣膜，所述的片芯包括(a)内核和(b)包裹内核的外壳；
其中，所述的(a)内核包括：
(a1)克拉霉素；
(a2)第一缓释材料；
(a3)第一稀释剂；和
(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂；
其中，所述的(b)包裹内核的外壳包括：
(b1)克拉霉素；
(b2)第二缓释材料；
(b3)第二稀释剂；和
(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的片芯的重量为50-1000mg/片，优选地50-500mg/片。
在另一优选例中，所述的内核和外壳的组分相同或不同。
在另一优选例中，所述的内核和外壳的组分种类和/或组分的含量相同或不同。
在另一优选例中，所述的(a2)第一缓释材料与(b2)第二缓释材料相同或不同。
在另一优选例中，所述的(a2)第一缓释材料与(b2)第二缓释材料的组分和/或含量相同或不同。
在另一优选例中，所述的(a3)第一稀释剂与(b3)第二稀释剂相同或不同。
在另一优选例中，所述的(a3)第一稀释剂与(b3)第二稀释剂的组分和/或含量相同或不同。
在另一优选例中，所述的(a1)克拉霉素占所述内核重量的40-80％，较佳地50-70％，最佳地55-75％。
在另一优选例中，所述的(b1)克拉霉素占所述外壳重量的40-80％，较佳地50-70％，最佳地55-75％。
在另一优选例中，所述的(a1)克拉霉素和(b1)克拉霉素的重量和(即(a1) 克拉霉素和(b1)克拉霉素的重量和)占所述片芯重量的40-80％，较佳地50-70％，最佳地55-75％。
在另一优选例中，所述的(a2)第一缓释材料占所述的(a)内核重量的0.3-15％，较佳地0.3-10％，较佳地0.5-8％，较佳地1-5％，最佳地1-4％。
在另一优选例中，所述的(b2)第二缓释材料占所述的(b)外壳重量的0.3-15％，较佳地0.3-10％，较佳地0.5-8％，较佳地1-5％，最佳地1-4％。
在另一优选例中，所述的(a3)第一稀释剂占所述的(a)内核重量的15-45％，较佳地20-40％，最佳地25-35％。
在另一优选例中，所述的(b3)第二稀释剂占所述的((b)外壳重量的15-45％，较佳地20-40％，最佳地25-35％。
在另一优选例中，所述的(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂占所述的(a)内核重量的1-15％，较佳地2-10％，较佳地4-8％。
在另一优选例中，所述的(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂占所述的(b)外壳重量的1-15％，较佳地2-10％，较佳地4-8％。
在另一优选例中，所述的(a2)第一缓释材料和/或(b2)第二缓释材料选自下组：纤维素类衍生物、卡波姆、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、海藻酸盐、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、明胶、高级脂肪酸甘油酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的纤维素类衍生物选自下组：甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。
在另一优选例中，所述的(a2)第一缓释材料和/或(b2)第二缓释材料包括凝胶骨架材料。
在另一优选例中，所述的(a2)第一缓释材料和/或(b2)第二缓释材料包括水凝胶骨架材料。
在另一优选例中，所述的水凝胶骨架材料包括卡波姆。
在另一优选例中，所述的(a2)第一缓释材料和/或(b2)第二缓释材料包括卡波姆。
在另一优选例中，所述的卡波姆包括971P。
在另一优选例中，所述的(a3)第二稀释剂和/或(b3)第二稀释剂选自下组：微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸盐，或其组合。
在另一优选例中，所述的(a3)第二稀释剂和/或(b3)第二稀释剂选自下组：微晶纤维素、淀粉、蔗糖，或其组合。
在另一优选例中，所述的微晶纤维素、淀粉和蔗糖的重量比为(3-20)：(3-20)：(3-20)，较佳地(5-15)：(5-15)：(5-15)，最佳地(7-11)：(8-12)：(6-10)。
在另一优选例中，所述的(a)内核和(b)外壳的重量比为30-60：40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，(a1)克拉霉素与(b1)克拉霉素的重量比为30-60：40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，(a2)第一缓释材料与(b2)第二缓释材料的重量比为30-60： 40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，(a3)第一稀释剂与(b3)第二稀释剂的重量比为30-60： 40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂与(b4) 任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂的重量比为30-60：40-70，较佳地 30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与(a2)第一缓释材料的重量比为10-50：0.3-10，较佳地10-40：0.5-10，较佳地15-40：0.5-8，较佳地20-35：0.5-5，最佳地22-32：0.5-3。
在另一优选例中，在所述的(b)外壳中，(b1)克拉霉素与(b2)第二缓释材料的重量比为10-50：0.3-10，较佳地10-40：0.5-10，较佳地15-40：0.5-8，较佳地20-35：0.5-5，最佳地22-32：0.5-3。
在另一优选例中，在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与(a3)第一稀释剂的重量比为10-50：3-30，较佳地10-40：5-25，较佳地15-40：8-20，较佳地20-35：10-20，最佳地22-32：10-16。
在另一优选例中，在所述的(b)外壳中，(b1)克拉霉素与(b3)第二稀释剂的重量比为10-50：3-30，较佳地10-40：5-25，较佳地15-40：8-20，较佳地20-35： 10-20，最佳地22-32：10-16。
在另一优选例中，(a2)第一缓释材料与(a3)第一稀释剂的重量比为0.3-10： 3-30，较佳地0.5-10：5-25，较佳地0.5-8：8-20，较佳地0.5-5：10-20，最佳地0.5-3： 10-16。
在另一优选例中，(b2)第一缓释材料与(b3)第一稀释剂的重量比为0.3-10： 3-30，较佳地0.5-10：5-25，较佳地0.5-8：8-20，较佳地1-6：10-20，最佳地1-5： 10-16。
在另一优选例中，所述的(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂和/ 或(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂选自下组：粘合剂、润滑剂、崩解剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的粘合剂选自下组：纤维素类衍生物、聚维酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的纤维素类衍生物选自下组：甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。
在另一优选例中，所述的粘合剂选自下组：羟丙甲基纤维素。
在另一优选例中，所述的纤维素类衍生物的粘度为1-500mPa.s，较佳地 1-200mPa.s，更佳地1-100mPa.s，更佳地1-60Pa.s，最佳地3-50Pa.s。
在另一优选例中，所述的粘合剂选自下组：羟丙甲基纤维素E15。
在另一优选例中，所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。
在另一优选例中，所述的粘合剂、润滑剂和崩解剂的重量比为(0.5-10)： (0.5-9)：(5-40)，较佳地(1-8)：(1-7)：(5-35)，较佳地(1-6)：(1-5)： (10-30)，最佳地(2-6)：(1-5)：(15-25)。
在另一优选例中，在所述的(a)内核中，所述的粘合剂占(a)内核重量的0.05-2％，较佳地0.05-1.5％，更佳地0.2-1.5.％，最佳地0.5-1.5％。
在另一优选例中，在所述的(b)外壳中，所述的粘合剂占(b)外壳重量的.05-2％，较佳地0.05-1.5％，更佳地0.2-1.5.％，最佳地0.5-1.5％。
在另一优选例中，在所述的(a)内核中，所述的崩解剂占(a)内核重量的 0.5-10％，较佳地0.5-8％，较佳地1-6％。
在另一优选例中，在所述的(b)外壳中，所述的崩解剂占(b)外壳重量的 0.5-10％，较佳地0.5-8％，较佳地1-6％。
在另一优选例中，在所述的(a)内核中，所述的润滑剂占(a)内核重量的 0.05-2％，较佳地0.1-1％，更佳地0.3-1％。
在另一优选例中，在所述的(b)外壳中，所述的润滑剂占(b)外壳重量的 0.05-2％，较佳地0.1-1％，更佳地0.3-1％。
在另一优选例中，在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与粘合剂的重量比为10-50：0.05-5，较佳地10-40：0.08-3，较佳地15-40：0.1-2，较佳地20-35：0.2-0.8，最佳地22-32：0.2-0.6。
在另一优选例中，在所述的(b)内核中，(b1)克拉霉素与粘合剂的重量比为10-50：0.05-5，较佳地10-40：0.08-3，较佳地15-40：0.1-2，较佳地20-35：0.2-0.8，最佳地22-32：0.2-0.6。
在另一优选例中，所述的(a)内核为片剂。
在另一优选例中，所述的(a)内核为圆饼状。
在另一优选例中，所述的(a)内核为椭圆片。
在另一优选例中，所述的(a)内核直径为2-12mm，较佳地2-6mm。
在另一优选例中，所述的内核的硬度为8-18Kg，较佳地10-16Kg，更佳地 12-14Kg。
在另一优选例中，所述的片芯为片剂。
在另一优选例中，所述的片芯为椭圆片
在另一优选例中，所述的片芯为圆深凸状。
在另一优选例中，所述的片芯的直径为2-12mm，较佳地4-12mm，更佳地 6-10mm。
在另一优选例中，所述的片芯的硬度为3-10Kg，较佳地3-8Kg，更佳地4-6Kg。
在另一优选例中，所述的胃溶型衣膜为薄膜衣膜或糖衣膜。
在另一优选例中，所述的胃溶型衣膜包括成模材料，所述的成模材料选自下组：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂、聚维酮。
在另一优选例中，所述的胃溶型丙烯酸树脂为丙烯酸树脂IV号、尤特奇E100、尤特奇EPO，或其组合。
在另一优选例中，所述的胃溶型衣膜还包括致孔剂、消泡剂、增塑剂和/或抗粘剂。
在另一优选例中，所述的致孔剂选自下组：聚乙二醇、无机盐，或其组合。
在另一优选例中，所述的增塑剂选自下组：甘油三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、醋酸三乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的抗粘剂选自下组：微粉硅胶、滑石粉,或其组合。
在另一优选例中，所述的薄膜包衣的衣膜的成模材料选自下组：
在另一优选例中，以片芯的重量计算，所述的包衣量增重(即包衣量为为片芯重量的)为0.5-6％，较佳地1-5％，更佳地1.5-4％。
在另一优选例中，所述的缓释片包括选自下组的一种或多种特征：
所述的(a2)第一缓释材料和/或(b2)第二缓释材料选自下组：纤维素类衍生物、卡波姆、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、海藻酸盐、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、明胶、高级脂肪酸甘油酯，或其组合；
所述的(a3)第二稀释剂和/或(b3)第二稀释剂选自下组：微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸盐，或其组合；和/或
所述的(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂和/或(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂选自下组：粘合剂、润滑剂、崩解剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的缓释片包括选自下组的一种或多种特征：
所述的(a)内核和(b)外壳的重量比为30-60：40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65；
(a1)克拉霉素与(b1)克拉霉素的重量比为30-60：40-70，较佳地 30-50:50-70，最佳地35-45:55-65；
在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与(a2)第一缓释材料的重量比为10-50：0.3-10，较佳地10-40：0.5-10，较佳地15-40：0.5-8，较佳地20-35：0.5-5，最佳地22-32：0.5-3；
在所述的(b)外壳中，(b1)克拉霉素与(b2)第二缓释材料的重量比为10-50： 0.3-10，较佳地10-40：0.5-10，较佳地15-40：0.5-8，较佳地20-35：0.5-5，最佳地 22-32：0.5-3；
在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与(a3)第一稀释剂的重量比为10-50： 3-30，较佳地10-40：5-25，较佳地15-40：8-20，较佳地20-35：10-20，最佳地22-32： 10-16；和/或
在所述的(b)外壳中，(b1)克拉霉素与(b3)第二稀释剂的重量比为10-50： 3-30，较佳地10-40：5-25，较佳地15-40：8-20，较佳地20-35：10-20，最佳地22-32： 10-16。
在另一优选例中，所述的内核的硬度为8-18Kg，较佳地10-16Kg，更佳地 12-14Kg；和/或
所述的片芯的硬度为3-10Kg，较佳地3-8Kg，更佳地4-6Kg。
在另一优选例中，所述的缓释片中各组分具有如下所示的含量：
在另一优选例中，所述的胃溶型克拉霉素缓释片中各组分具有如下所示的含量：
在另一优选例中，所述的缓释片中各组分具有如下所示的含量：
在另一优选例中，所述的缓释片包括：
(a)内核
(a1)克拉霉素 8.1-16.2重量份
(a2)卡波姆 0.3-0.6重量份
(a3-1)微晶纤维素 1.4-2.7重量份
(a3-2)蔗糖 1.2-2.4重量份
(a3-3)淀粉 1.5-3.0重量份
(a4-1)任选地羟丙甲基纤维素 0.13-0.26重量份
(a4-2)任选地交联聚维酮 0.60-1.2重量份
(a4-3)任选地硬脂酸镁 0.09-0.18重量份
(b)包裹内核的外壳
(b1)克拉霉素 10.8-18.9重量份
(b2)卡波姆 0.4-0.7重量份
(b3-1)微晶纤维素 1.8-3.15重量份
(b3-2)蔗糖 1.6-2.8重量份
(b3-3)淀粉 2.0-3.5重量份
(b4-1)任选地羟丙甲基纤维素 0.2-0.3重量份
(b4-2)任选地交联聚维酮 0.8-1.4重量份
(b4-3)任选地硬脂酸镁 0.12-0.2重量份。
在另一优选例中，所述的缓释片包括：
在另一优选例中，所述的缓释片包括：
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的缓释片的方法，所述的方法包括步骤：
(1)(a1)克拉霉素、(a2)第一缓释材料、(a3)第一稀释剂和(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂混合后，压片形成内核；
(2)(b1)克拉霉素、(b2)第一缓释材料、(b3)第一稀释剂和(b4) 任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂混合后，压制包裹所述内核，形成片芯；
(3)任选地对所述片芯进行胃溶型衣膜包衣，得到所述的胃溶型克拉霉素缓释片。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
(1)内核制备，包括步骤：
(1-1)将(a2)卡波姆总量的40-80％与(a1)克拉霉素总量的10-35％进行混合后，得到混合物A1；
(1-2)将(a3-1)微晶纤维素总量的65-85％与(a1)克拉霉素总量的40％-60％混合，得到混合物B1；
(1-3)将(a3-2)蔗糖、余量的(a2)卡波姆和余量的(a3-1)微晶纤维素进行混合，得到混合物C1；
(1-4)将混合物A1、混合物B1和混合物C1混合后，依次加入余量的(a1) 克拉霉素和(a3-3)淀粉继续混合，得到混合物D1；
(1-5)将(a4-1)羟丙甲基纤维素溶液加入到混合物D1中，制粒，干燥后整粒得到颗粒G1；
(1-6)将颗粒G1、(a4-2)交联聚维酮和(a4-3)硬脂酸镁混合后得到混合物E1；
(1-7)对混合物E1进行压片制得(a)内核；
(2)片芯的制备，包括步骤：
(2-1)将(b2)卡波姆总量的40-80％与(b1)克拉霉素总量的10-35％进行混合后，得到混合物A2；
(2-2)将(b3-1)微晶纤维素总量的65-85％与(b1)克拉霉素总量的40％-60％混合，得到混合物B2；
(2-3)将(b3-2)蔗糖、余量的(b2)卡波姆、余量的(b3-1)微晶纤维素进行混合，得到混合物C2；
(2-4)将混合物A2、混合物B2和混合物C2混合后，加入余量的(b1)克拉霉素和(b3-3)淀粉继续混合，得到混合物D2；
(2-5)将(b4-1)羟丙甲基纤维素溶液加入到混合物D2中，制粒，干燥后整粒得到颗粒G2；
(2-6)将颗粒G2、(b4-2)交联聚维酮和(b4-3)硬脂酸镁混合后得到混合物E2；
(2-7)将混合物E2压制包裹所述的(a)内核，得到片芯；和任选地
(3)对所述的片芯进行胃溶型衣膜包衣，得到胃溶型克拉霉素缓释片。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，所述的(a2)卡波姆与所述(a1)克拉霉素的混合方法为喷雾干燥混合。
在另一优选例中，所述的喷雾干燥混合包括步骤：(a2)卡波姆和(a1) 克拉霉素在水中形成分散体系后进行喷雾干燥，得到混合物A1，喷雾干燥工艺参数包括：进风温度105±5℃℃，离心转速150±10m/s。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，混合物A1含水量≤4％。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，所述的(a1)克拉霉素包于(a2)卡波姆树脂中。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，所述的(a1)克拉霉素包于(a2)卡波姆树脂中形成均匀分散体系。
在另一优选例中，在步骤(1-2)中，(a3-1)微晶纤维素与(a1)克拉霉素的混合包括步骤：(a3-1)微晶纤维素加热至50-75℃后，与常温(20-30℃) (a1)克拉霉素在常温条件下进行混合。
在另一优选例中，在步骤(1-3)中，(a3-2)蔗糖、余量的(a2)卡波姆和余量的(a3-1)微晶纤维素混合后通过熔融挤出并进一步研磨至100-300目粒径粉末，得到混合物C1。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，所述的(a4-1)羟丙甲基纤维素溶液中的溶剂选自下组：水、醇、醇水溶液，或其组合。
在另一优选例中，所述的醇为C1-4低级醇。
在另一优选例中，所述的醇为乙醇。
在另一优选例中，所述的(a4-1)羟丙甲基纤维素溶液中，(a4-1)羟丙甲基纤维素的含量为1-10wt％，较佳地2-8wt％。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，所述的制粒为湿法制粒。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，所述的制粒的时间为10-20min.
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，用16-24目的筛网进行湿法制粒。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，所述颗粒G1的水分≤9.0％，较佳地5.0％，更佳地3.0％。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，使用14-24目筛网进行整粒。
在另一优选例中，在步骤(2-1)中，所述的(b2)卡波姆与所述(b1)克拉霉素的混合方法为喷雾干燥混合。
在另一优选例中，所述的喷雾干燥混合包括步骤：(b2)卡波姆和(b1) 克拉霉素在水中形成分散体系后进行喷雾干燥，得到混合物A2，喷雾干燥工艺参数包括：进风温度105±5℃℃，离心转速150±10m/s。
在另一优选例中，在步骤(2-1)中，混合物A2含水量≤4％。
在另一优选例中，在步骤(2-1)中，所述的(b1)克拉霉素包于(b2) 卡波姆树脂中。
在另一优选例中，在步骤(2-1)中，所述的(b1)克拉霉素包于(b2) 卡波姆树脂中形成均匀分散体系。
在另一优选例中，在步骤(2-2)中，(b3-1)微晶纤维素与(b1)克拉霉素的混合包括步骤：(b3-1)微晶纤维素加热至50-75℃后，与常温(20-30℃) (b1)克拉霉素在常温条件下进行混合。
在另一优选例中，在步骤(2-3)中，(b3-2)蔗糖、余量的(b2)卡波姆和余量的(b3-1)微晶纤维素混合后通过熔融挤出并进一步研磨至100-300目粒径粉末，得到混合物C2。
在另一优选例中，在步骤(2-4)中，依次加入余量的(b1)克拉霉素和(b3-3)淀粉继续混合，得到混合物D2。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，所述的(b4-1)羟丙甲基纤维素溶液中的溶剂选自下组：水、醇、醇水溶液，或其组合。
在另一优选例中，所述的醇为C1-4低级醇。
在另一优选例中，所述的醇为乙醇。
在另一优选例中，所述的(b4-1)羟丙甲基纤维素溶液中，(b4-1)羟丙甲基纤维素的含量为1-10wt％，较佳地2-8wt％。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，所述的制粒为湿法制粒。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，所述的制粒的时间为10-20min.
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，用16-24目的筛网进行湿法制粒。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，所述颗粒G2的水分≤9.0％，较佳地5.0％，更佳地3.0％。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，使用14-24目筛网进行整粒。
在另一优选例中，所述的(a)内核为片剂。
在另一优选例中，所述的(a)内核为圆饼状。
在另一优选例中，所述的(a)内核为椭圆片。
在另一优选例中，所述的(a)内核直径为2-12mm，较佳地2-6mm。
在另一优选例中，所述的内核的硬度为8-18Kg，较佳地10-16Kg，更佳地 12-14Kg。
在另一优选例中，所述的片芯为片剂。
在另一优选例中，所述的片芯为椭圆片
在另一优选例中，所述的片芯为圆深凸状。
在另一优选例中，所述的片芯的直径为2-12mm，较佳地4-12mm，更佳地 6-10mm。
在另一优选例中，所述的片芯的硬度为3-10Kg，较佳地3-8Kg，更佳地4-6Kg。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，所述的(a2)卡波姆与所述(a1)克拉霉素的混合方法为喷雾干燥混合；和/或
在步骤(2-1)中，所述的(b2)卡波姆与所述(b1)克拉霉素的混合方法为喷雾干燥混合。
在另一优选例中，在步骤(1-2)中，(a3-1)微晶纤维素与(a1)克拉霉素的混合包括步骤：(a3-1)微晶纤维素加热至50-75℃后，与常温(20-30℃) (a1)克拉霉素在常温条件下进行混合；和/或
在步骤(2-2)中，(b3-1)微晶纤维素与(b1)克拉霉素的混合包括步骤：(b3-1)微晶纤维素加热至50-75℃后，与常温(20-30℃)(b1)克拉霉素在常温条件下进行混合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片在不同pH条件下的溶出曲线。
图2为实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片在不同溶出介质中的溶出增加量变化曲线。
图3为实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片和市售制剂克拉霉素片(日本Taisho；规格：200mg，常用的参比制剂)在pH6.0条件下的溶出曲线。
图4为实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片和市售制剂克拉霉素片(日本Taisho；规格：200mg，常用的参比制剂)在pH6.0条件下的溶出增加量变化曲线。
具体实施方式
本发明人经过广泛而又深入的研究，意外的开发了一种胃溶型克拉霉素缓释片，所述的胃溶型克拉霉素缓释片包括(a)内核和(b)包裹内核的外壳。本发明胃溶型克拉霉素缓释片既能够保证药物在胃部具有一定的溶出，使药物在胃部就开始吸收，进入血液发挥疗效，又能够保证药物在胃部不会出现大量释放的现象，从而避免药物在胃部大量释放导致大量未被吸收的克拉霉素在胃液中被降解以及对胃部的刺激性，增加了生物吸收利用，同时，本发明的胃溶型克拉霉素缓释片在pH 6.0(模拟药物主要吸收部位肠道)溶出率增加量均随时间呈摇摆或脉冲式曲线，且两峰间具有较平缓且宽的峰谷，具有缓释作用，从而使得胃溶型克拉霉素缓释片具有优异的缓释治疗作用。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“药学上可接受的其它载体或赋形剂”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，卡波姆(carbomer)又名卡波普(carbopol)，是一种由丙烯酸与烯丙基蔗糖醚或烯丙基季戊四醇醚交联而成的高分子聚合物。
如本文所用，(b)包裹内核的外壳与(b)外壳可互换使用。
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g、2g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分 b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b 等构成的组合物。在所述的组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分 b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
胃溶型克拉霉素缓释片
本发明所述的胃溶型克拉霉素缓释片包括：片芯和任选地包裹所述片芯的胃溶型衣膜，所述的片芯包括(a)内核和(b)包裹内核的外壳；
其中，所述的(a)内核包括：
(a1)克拉霉素；
(a2)第一缓释材料；
(a3)第一稀释剂；和
(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂；
其中，所述的(b)包裹内核的外壳包括：
(b1)克拉霉素；
(b2)第二缓释材料；
(b3)第二稀释剂；和
(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂。
本发明所述的胃溶型克拉霉素缓释片中，外壳包裹内核。优选地，所述的 (a)内核和(b)外壳的重量比为30-60：40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地 35-45:55-65。
在本发明所述的胃溶型克拉霉素缓释片中，所述的片芯的重量可以为 50-1000mg/片，优选地50-500mg/片。
在本发明一个优选例中，所述的内核和外壳的组分种类和/或组分的含量相同或不同。
在本发明的一个优选实施例中，所述的(a2)第一缓释材料和/或(b2)第二缓释材料包括(但不限于)：纤维素类衍生物、卡波姆、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、海藻酸盐、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、明胶、高级脂肪酸甘油酯，或其组合。
优选地，所述的纤维素类衍生物包括(但不限于)：甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。
在另一优选例中，所述的(a2)第一缓释材料和/或(b2)第二缓释材料包括凝胶骨架材料。优选地，凝胶骨架材料包括如水凝胶骨架材料，例如卡波姆。
在本发明的一个优选实施例中，所述的(a3)第二稀释剂和/或(b3)第二稀释剂包括(但不限于)：微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸盐，或其组合。
在另一优选例中，所述的(a3)第二稀释剂和/或(b3)第二稀释剂包括(但不限于)：微晶纤维素、淀粉、蔗糖，或其组合。
在另一优选例中，所述的微晶纤维素、淀粉和蔗糖的重量比为(3-20)：(3-20)：(3-20)，较佳地(5-15)：(5-15)：(5-15)，最佳地(7-11)：(8-12)：(6-10)。
在另一优选例中，所述的(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂和/ 或(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂包括(但不限于)：粘合剂、润滑剂、崩解剂，或其组合。
优选地，所述的粘合剂选自下组：纤维素类衍生物、聚维酮，或其组合。
代表性地，所述的纤维素类衍生物选自下组：甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。
优选地，所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇，或其组合。
优选地，所述的崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。
在另一优选例中，所述的粘合剂、润滑剂和崩解剂的重量比为(0.5-10)： (0.5-9)：(5-40)，较佳地(1-8)：(1-7)：(5-35)，较佳地(1-6)：(1-5)： (10-30)，最佳地(2-6)：(1-5)：(15-25)。
在另一优选例中，在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与(a2)第一缓释材料的重量比为10-50：0.3-10，较佳地10-40：0.5-10，较佳地15-40：0.5-8，较佳地20-35：0.5-5，最佳地22-32：0.5-3。
在另一优选例中，在所述的(b)外壳中，(b1)克拉霉素与(b2)第二缓释材料的重量比为10-50：0.3-10，较佳地10-40：0.5-10，较佳地15-40：0.5-8，较佳地20-35：0.5-5，最佳地22-32：0.5-3。
在另一优选例中，在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与(a3)第一稀释剂的重量比为10-50：3-30，较佳地10-40：5-25，较佳地15-40：8-20，较佳地20-35： 10-20，最佳地22-32：10-16。
在所述的(b)外壳中，(b1)克拉霉素与(b3)第二稀释剂的重量比为10-50： 3-30，较佳地10-40：5-25，较佳地15-40：8-20，较佳地20-35：10-20，最佳地22-32： 10-16。
在另一优选例中，(a1)克拉霉素与(b1)克拉霉素的重量比为30-60：40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，(a2)第一缓释材料与(b2)第二缓释材料的重量比为30-60： 40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，(a3)第一稀释剂与(b3)第二稀释剂的重量比为30-60： 40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂与(b4) 任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂的重量比为30-60：40-70，较佳地 30-50:50-70，最佳地35-45:55-65。
在另一优选例中，(a2)第一缓释材料与(a3)第一稀释剂的重量比为0.3-10： 3-30，较佳地0.5-10：5-25，较佳地0.5-8：8-20，较佳地0.5-5：10-20，最佳地0.5-3： 10-16。
在另一优选例中，(b2)第一缓释材料与(b3)第一稀释剂的重量比为0.3-10： 3-30，较佳地0.5-10：5-25，较佳地0.5-8：8-20，较佳地1-6：10-20，最佳地1-5： 10-16。
在本发明的一个优选例中，所述的(a)内核为片剂，例如可以是椭圆片。优选地，所述的(a)内核为圆饼状。
在另一优选例中，所述的(a)内核直径为2-12mm，较佳地2-6mm。
在另一优选例中，所述的内核的硬度为8-18Kg，较佳地10-16Kg，更佳地 12-14Kg。
在本发明的一个优选例中，所述的片芯为片剂，例如可以是椭圆片。
在另一优选例中，所述的片芯为圆深凸状。
在另一优选例中，所述的片芯的直径为2-12mm，较佳地4-12mm，更佳地 6-10mm。
在另一优选例中，所述的片芯的硬度为3-10Kg，较佳地3-8Kg，更佳地4-6Kg。
在本发明中，所述的(a)内核和片芯的硬度测定具体方法为：取10片内核或片芯，沿直径方向加压，刚刚破碎时的压力为该内核或片芯的硬度，记录硬度值。
在本发明的另一优选例中，所述的胃溶型衣膜为薄膜衣膜或糖衣膜。所述的胃溶型衣膜可以为片剂包衣的常用胃溶型衣膜。优选地，所述的胃溶型衣膜包括成模材料，所述的成模材料包括(但不限于)：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂、聚维酮。
在另一优选例中，所述的胃溶型衣膜还包括致孔剂、消泡剂、增塑剂和/或抗粘剂。
在另一优选例中，以片芯的重量计算，所述的包衣量增重(即包衣量为为片芯重量的)为0.5-6％，较佳地1-5％，更佳地1.5-4％。
在本发明一个优选例中，所述的胃溶型克拉霉素缓释片中各组分具有如下所示的含量：
优选地，在另一优选例中，所述的胃溶型克拉霉素缓释片中各组分具有如下所示的含量：
更优选地，所述的胃溶型克拉霉素缓释片包括：
(a)内核
(a1)克拉霉素 8.1-16.2重量份
(a2)卡波姆 0.3-0.6重量份
(a3-1)微晶纤维素 1.4-2.7重量份
(a3-2)蔗糖 1.2-2.4重量份
(a3-3)淀粉 1.5-3.0重量份
(a4-1)任选地羟丙甲基纤维素 0.13-0.26重量份
(a4-2)任选地交联聚维酮 0.60-1.2重量份
(a4-3)任选地硬脂酸镁 0.09-0.18重量份
(b)包裹内核的外壳
(b1)克拉霉素 10.8-18.9重量份
(b2)卡波姆 0.4-0.7重量份
(b3-1)微晶纤维素 1.8-3.15重量份
(b3-2)蔗糖 1.6-2.8重量份
(b3-3)淀粉 2.0-3.5重量份
(b4-1)任选地羟丙甲基纤维素 0.2-0.3重量份
(b4-2)任选地交联聚维酮 0.8-1.4重量份
(b4-3)任选地硬脂酸镁 0.12-0.2重量份。
更优选地，所述的缓释片包括：
典型地，所述的缓释片包括：
制备方法
本发明还提供一种本发明所述的胃溶型克拉霉素缓释片的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)(a1)克拉霉素、(a2)第一缓释材料、(a3)第一稀释剂和(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂混合后，压片形成内核；
(2)(b1)克拉霉素、(b2)第一缓释材料、(b3)第一稀释剂和(b4) 任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂混合后，压制包裹所述内核，形成片芯；
(3)任选地对所述片芯进行胃溶型衣膜包衣。
在另优选例中，本发明所述的方法制备的胃溶型克拉霉素缓释片的组分和 /或含量如上所述。
本发明一个优选地胃溶型克拉霉素缓释片处方及其制备方法如下：
胃溶型克拉霉素缓释片
所述的胃溶型克拉霉素缓释片包括：
制备方法
(1)内核制备，包括步骤：
(1-1)将(a2)卡波姆总量的40-80％与(a1)克拉霉素总量的10-35％进行混合后，得到混合物A1；
(1-2)将(a3-1)微晶纤维素总量的65-85％与(a1)克拉霉素总量的40％-60％混合，得到混合物B1；
(1-3)将(a3-2)蔗糖、余量的(a2)卡波姆和余量的(a3-1)微晶纤维素进行混合，得到混合物C1；
(1-4)将混合物A1、混合物B1和混合物C1混合后，依次加入余量的(a1) 克拉霉素和(a3-3)淀粉继续混合，得到混合物D1；
(1-5)将(a4-1)羟丙甲基纤维素溶液加入到混合物D1中，制粒，干燥后整粒得到颗粒G1；
(1-6)将颗粒G1、(a4-2)交联聚维酮和(a4-3)硬脂酸镁混合后得到混合物E1；
(1-7)对混合物E1进行压片制得(a)内核；
(2)片芯的制备，包括步骤：
(2-1)将(b2)卡波姆总量的40-80％与(b1)克拉霉素总量的10-35％进行混合后，得到混合物A2；
(2-2)将(b3-1)微晶纤维素总量的65-85％与(b1)克拉霉素总量的40％-60％混合，得到混合物B2；
(2-3)将(b3-2)蔗糖、余量的(b2)卡波姆、余量的(b3-1)微晶纤维素进行混合，得到混合物C2；
(2-4)将混合物A2、混合物B2和混合物C2混合后，加入余量的(b1)克拉霉素和(b3-3)淀粉继续混合，得到混合物D2；
(2-5)将(b4-1)羟丙甲基纤维素溶液加入到混合物D2中，制粒，干燥后整粒得到颗粒G2；
(2-6)将颗粒G2、(b4-2)交联聚维酮和(b4-3)硬脂酸镁混合后得到混合物E2；
(2-7)将混合物E2压制包裹所述的(a)内核，得到片芯；和任选地
(3)对所述的片芯进行胃溶型衣膜包衣，得到胃溶型克拉霉素缓释片。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，所述的(a2)卡波姆与所述(a1)克拉霉素的混合方法为喷雾干燥混合。
在另一优选例中，所述的喷雾干燥混合包括步骤：(a2)卡波姆和(a1) 克拉霉素在水中形成分散体系后进行喷雾干燥，得到混合物A1，喷雾干燥工艺参数包括：进风温度105±5℃℃，离心转速150±10m/s。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，混合物A1含水量≤4％。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，所述的(a1)克拉霉素包于(a2)卡波姆树脂中。
在另一优选例中，在步骤(1-1)中，所述的(a1)克拉霉素包于(a2)卡波姆树脂中形成均匀分散体系。
在另一优选例中，在步骤(1-2)中，(a3-1)微晶纤维素与(a1)克拉霉素的混合包括步骤：(a3-1)微晶纤维素加热至50-75℃后，与常温(20-30℃) (a1)克拉霉素在常温条件下进行混合。
在另一优选例中，在步骤(1-3)中，(a3-2)蔗糖、余量的(a2)卡波姆和余量的(a3-1)微晶纤维素混合后通过熔融挤出并进一步研磨至100-300目粒径粉末，得到混合物C1。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，所述的(a4-1)羟丙甲基纤维素溶液中的溶剂选自下组：水、醇、醇水溶液，或其组合。
在另一优选例中，所述的醇为C1-4低级醇。
在另一优选例中，所述的醇为乙醇。
在另一优选例中，所述的(a4-1)羟丙甲基纤维素溶液中，(a4-1)羟丙甲基纤维素的含量为1-10wt％，较佳地2-8wt％。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，所述的制粒为湿法制粒。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，所述的制粒的时间为10-20min.
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，用16-24目的筛网进行湿法制粒。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，所述颗粒G1的水分≤9.0％，较佳地5.0％，更佳地3.0％。
在另一优选例中，在步骤(1-5)中，使用14-24目筛网进行整粒。
在另一优选例中，在步骤(2-1)中，所述的(b2)卡波姆与所述(b1)克拉霉素的混合方法为喷雾干燥混合。
在另一优选例中，所述的喷雾干燥混合包括步骤：(b2)卡波姆和(b1) 克拉霉素在水中形成分散体系后进行喷雾干燥，得到混合物A2，喷雾干燥工艺参数包括：进风温度105±5℃℃，离心转速150±10m/s。
在另一优选例中，在步骤(2-1)中，混合物A2含水量≤4％。
在另一优选例中，在步骤(2-1)中，所述的(b1)克拉霉素包于(b2) 卡波姆树脂中。
在另一优选例中，在步骤(2-1)中，所述的(b1)克拉霉素包于(b2) 卡波姆树脂中形成均匀分散体系。
在另一优选例中，在步骤(2-2)中，(b3-1)微晶纤维素与(b1)克拉霉素的混合包括步骤：(b3-1)微晶纤维素加热至50-75℃后，与常温(20-30℃) (b1)克拉霉素在常温条件下进行混合。
在另一优选例中，在步骤(2-3)中，(b3-2)蔗糖、余量的(b2)卡波姆和余量的(b3-1)微晶纤维素混合后通过熔融挤出并进一步研磨至100-300目粒径粉末，得到混合物C2。
在另一优选例中，在步骤(2-4)中，依次加入余量的(b1)克拉霉素和 (b3-3)淀粉继续混合，得到混合物D2。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，所述的(b4-1)羟丙甲基纤维素溶液中的溶剂选自下组：水、醇、醇水溶液，或其组合。
在另一优选例中，所述的醇为C1-4低级醇。
在另一优选例中，所述的醇为乙醇。
在另一优选例中，所述的(b4-1)羟丙甲基纤维素溶液中，(b4-1)羟丙甲基纤维素的含量为1-10wt％，较佳地2-8wt％。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，所述的制粒为湿法制粒。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，所述的制粒的时间为10-20min.
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，用16-24目的筛网进行湿法制粒。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，所述颗粒G2的水分≤9.0％，较佳地5.0％，更佳地3.0％。
在另一优选例中，在步骤(2-5)中，使用14-24目筛网进行整粒。
在另一优选例中，所述的(a)内核为片剂。
在另一优选例中，所述的(a)内核为圆饼状。
在另一优选例中，所述的(a)内核为椭圆片。
在另一优选例中，所述的(a)内核直径为2-12mm，较佳地2-6mm。
在另一优选例中，所述的内核的硬度为8-18Kg，较佳地10-16Kg，更佳地 12-14Kg。
在另一优选例中，所述的片芯为片剂。
在另一优选例中，所述的片芯为椭圆片
在另一优选例中，所述的片芯为圆深凸状。
在另一优选例中，所述的片芯的直径为2-12mm，较佳地4-12mm，更佳地 6-10mm。
在另一优选例中，所述的片芯的硬度为3-10Kg，较佳地3-8Kg，更佳地4-6Kg。
在本发明中，(a4-1)羟丙甲基纤维素溶液指的是含有(a4-1)羟丙甲基纤维素的溶液。(b4-1)羟丙甲基纤维素溶液指的是含有(a4-1)羟丙甲基纤维素的溶液。
在另一优选例中，所述的缓释片包括：
(a)内核
(a1)克拉霉素 8-12重量份
(a2)卡波姆 0.3-0.5重量份
(a3-1)微晶纤维素 1.6-2.0重量份
(a3-2)蔗糖 1.4-1.8重量份
(a3-3)淀粉 1.8-2.2重量份
(a4-1)任选地羟丙甲基纤维素 0.14-0.2重量份
(a4-2)任选地交联聚维酮 0.6-1.0重量份
(a4-3)任选地硬脂酸镁 0.10-0.14重量份
(b)包裹内核的外壳
(b1)克拉霉素 14-18重量份
(b2)卡波姆 0.4-0.7重量份
(b3-1)微晶纤维素 2.4-3.0重量份
(b3-2)蔗糖 2.0-2.8重量份
(b3-3)淀粉 2.7-3.2重量份
(b4-1)任选地羟丙甲基纤维素 0.2-0.3重量份
(b4-2)任选地交联聚维酮 1.0-1.4重量份
(b4-3)任选地硬脂酸镁 0.16-0.2重量份。
在另一优选例中，所述的缓释片包括：
本发明的主要优点包括：
1、本发明意外的开发了一种胃溶型克拉霉素缓释片，本发明胃溶型克拉霉素缓释片既能够保证药物在胃部具有一定的溶出，使药物在胃部就开始吸收，进入血液发挥疗效，又能够保证药物在胃部不会出现大量释放的现象，从而避免药物在胃部大量释放导致大量未被吸收的克拉霉素在胃液中被降解以及对胃部的刺激性，增加了生物吸收利用，同时，本发明的胃溶型克拉霉素缓释片在pH 6.0(模拟药物主要吸收部位肠道)溶出率增加量均随时间呈摇摆或脉冲式曲线，且两峰间具有较平缓且宽的峰谷，使得胃溶型克拉霉素缓释片具有优异的缓释治疗作用
2、本发明所述的胃溶型克拉霉素缓释片苦味低，口感良好，患者顺应性强。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
实施例1制备一种胃溶型克拉霉素缓释片，具体处方和制备方法如下：
1.1胃溶型克拉霉素缓释片处方
胃溶型克拉霉素缓释片的处方如下表1所示：
表1 100000片胃溶型克拉霉素缓释片片芯处方
1.2胃溶型克拉霉素缓释片制备方法
(1)共处理辅料
①将600g卡波姆树脂971P与5400g克拉霉素通过加入到高速离心喷雾干燥机进行喷雾干燥混合，形成均匀分散体系，得混合物A，其中，喷雾干燥混合工艺为：将600g卡波姆树脂971P加入500Kg去离子水中， 1200r/min高速搅拌溶解后，再加入5400g克拉霉素，固液混合5min后进行喷雾干燥处理；喷雾干燥工艺参数设定，进风温度105±5℃，离心转速150±10m/s，得到混合物A1粉末含水量≤4％。
②将3375g微晶纤维素加热至65℃后，与常温的13500g克拉霉素共同加入高效混合机进行混合处理，然后常温(25±5℃)冷却后出料，得混合物B；
③将400g卡波姆树脂971P、4000g蔗糖和1125g微晶纤维素混合，加入热熔挤出设备中，加热使蔗糖熔融，和卡波姆树脂971P、微晶纤维素形成均匀分散体系，冷却挤出造粒，然后研磨至150目粒径粉末，得混合物C。
(2)预混
先将上述(1)中所得的混合物A、混合物B和混合物C加入二维运动混合机混合5分钟后，再依次加入8100g克拉霉素、5000g淀粉进行混合，混合30-50 分钟至形成均匀分散体系，出料得混合物D。
(3)制粒、干燥、整粒
采用高效湿法混合制粒机制软材，摇摆式颗粒机制湿颗粒，整粒后，沸腾干燥机进行干燥，得到颗粒G，过程如下所示：
a.基本技术参数
制粒筛网目数：18目 过筛筛网目数：16目 筛网材料：尼龙
进风温度：80±5℃ 排风温度：50±5℃ 干燥时间：20±1min
物料温度：55±5℃ 水分：≤9％
b.粘合剂制备
75％乙醇配制：将95％乙醇5200g置于不锈钢桶中，加入1860g的纯化水搅拌混合即得。
羟丙甲基纤维素E15溶液配制：将425g羟丙甲基纤维素E15溶于上述75％乙醇中使充分溶解即得。
c.制备过程
先将步骤(2)中所制得的混合物D加入高效湿法混合制粒机，然后加入粘合剂羟丙甲基纤维素E15溶液，湿混15±1min，制成软材，用18目尼龙筛网制粒；
然后将制好的湿颗粒分锅次加入沸腾干燥机内，干燥20±1min，水分≤9％；最后将干燥好的颗粒在摇摆式颗粒机上用16目筛过筛整粒，制得颗粒G。
(4)片芯制备
a.总混
将颗粒G、2000g交联聚维酮和300g硬脂酸镁在混合机内混合30min，至形成均匀分散体系后，即得混合物E。
b.内核制备
核型：圆饼状 核径：Φ＝4mm 核硬度：13±1Kg
采用旋转式压片机压制内核；
将混合物E总量的40％加入旋转式压片机中，制得内核F，测定内核F的核径和核硬度，其中，核硬度采用硬度仪进行测定，具体方法为：取10片内核F，沿直径方向加压，刚刚破碎时的压力为该内核F的硬度，记录硬度值。
c.片芯制备
片型：圆深凸状 片径：Φ＝8mm 片硬度：5±1Kg
采用压制包衣法制取片芯，采用旋转式压片机压片；
将余下部分的混合物E和上述制得的内核F加入旋转式压片机中，由传递装置将内核F传递到压片机的模孔中，在内核F到达压片机之前，模孔中已填入了适量混合物E作为底层，然后内核F置于其上，再加入与作为底层的混合物E相同量的混合物E填入模孔，进行第二次压制成片芯，制得片芯(每一片芯中，内核和外壳的重量比为4：6)，测定片芯的片径和片硬度，其中，片硬度采用硬度仪进行测定，具体方法为：取10片片芯，沿直径方向加压，刚刚破碎时的压力为该片芯的硬度，记录硬度值。
(5)包衣工艺
a.基本技术参数
高效包衣机 主机转速：4±2RPM 蠕动泵流量：0.5±0.1L
加热温度：55±5℃ 预热时间：30min 负压：50±10Pa
b.包衣
将1.2Kg羟丙甲基纤维素胃溶型衣膜配制2wt％水包衣液，将上述(4)中所得片芯投入高效包衣机内，预热30min后开启蠕动泵，并将包衣液均匀喷入直至包衣液用完为止，包衣结束后将薄膜片转入晾片间进行晾片4h后既得胃溶型克拉霉素缓释片。
实施例2
实施例2对实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片溶出度进行考察
溶出方法：
按照中国药典2015版第二法浆法进行溶出度考察，溶出条件如下：转速50 转/分，取样时间为(5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min、 120min、180min、240min、300min)，介质体积900ml，温度为37℃；
溶出介质：1.PH7.0水；
2.PH6.8磷酸盐溶液(中国药典2015版缓8004冲溶液配制)；
3.PH6.0醋酸-醋酸铵溶液(中国药典2015版缓8004冲溶液配制)；
4.PH1.2盐酸水(取盐酸7.65ml加去离子水稀释至1000ml，摇匀即可)；
5PH5.0磷酸盐缓冲液(中国药典2015版缓8004冲溶液配制)。
检测方法：
采用高效液相色谱法对溶出的克拉霉素含量进行测定，方法符合要求，检测波长：210nm。
溶出度实验结果：
实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片在不同pH条件下的溶出度测定结果如下表2和图1所示：
表2实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片在不同pH条件下的溶出度测定结果
介质 5min 10min 15min 30min 45min 60min 90min 120min 180min 240min 300min
PH7.0 0.9 19.6 37.22 40.92 45.37 57.26 60.8 59.96 63.11 64.88 66.04
PH 6.8 6 22.55 33.31 39.59 42.81 67.26 74.99 81.09 89.19 93.52 97.39
PH 6.0 16.9 39.79 47.94 53.49 61.97 82.61 89.23 93.57 95.28 97.09 -------
PH5.0 15.08 29.84 37.38 46.05 56.95 77.19 83.76 91.44 95.3 96.8 -------
PH 1.2 24.2 27.32 29.94 34.99 42.11 67.7 79.09 85.6 90.1 ------- -------
从表2和图1中可以看出，实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片在不同的 pH(pH7.0、6.8、6.0、5.0、1.2)环境下都有一定的崩解和溶出行为，且溶出随时间呈阶梯变化，从而能够减小了因克拉霉素在胃中大量释放后的分解行为，增加了生物吸收利用。
根据将表2中所示的不同pH条件下的溶出度测定结果，绘制不同溶出介质中的溶出增加量的变化曲线(结果如图2所示)：
从图2中可以看出，实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片在不同的pH (PH7.0、6.8、6.0、5.0、1.2)环境下都具有类脉冲式缓释溶出特性，不仅能够随时间而控制克拉霉素释放量，能够减小对胃部的刺激，而且使得胃溶型克拉霉素缓释片具有优异的缓释治疗作用。
从上述表1和图1-2可以看出，实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片既能够保证药物在胃部具有一定的溶出，使药物在胃部就开始吸收，进入血液发挥疗效，又能够保证药物在胃部不会出现大量释放的现象，从而避免药物在胃部大量释放导致大量未被吸收的克拉霉素在胃液中被降解以及对胃部的刺激性，增加了生物吸收利用。同时，胃溶型克拉霉素缓释片在pH6.0(模拟药物主要吸收部位肠道)溶出率增加量均随时间呈摇摆或脉冲式曲线，且两峰间具有较平缓且宽的峰谷，从而使得胃溶型克拉霉素缓释片具有优异的缓释治疗作用。
实施例2
实施例2对实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片和市售制剂克拉霉素片 (日本Taisho；规格：200mg)的溶出进行考察比较。
溶出方法：
按照中国药典2015版第二法浆法进行溶出度考察，溶出条件如下：转速50 转/分，取样时间为(5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min、 120min、180min、240min、300min)，介质体积900ml，温度为37℃，
溶出介质：
1.pH7.0水；
2.PH6.0醋酸-醋酸铵溶液(中国药典2015版缓8004冲溶液配制)；
3.pH1.2盐酸水溶液(取盐酸7.65ml加去离子水稀释至1000ml，摇匀即可)。
检测方法：
采用高效液相色谱法对溶出的克拉霉素含量进行测定，方法符合要求，检测波长：210nm。
溶出度实验结果：
实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片和市售制剂克拉霉素片(日本 Taisho；规格：200mg，常用的参比制剂)在不同pH条件下的溶出度测定结果如下表3和图3所示：
表3实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片和市售制剂克拉霉素片(日本 Taisho；规格：200mg，常用的参比制剂)在不同pH条件下的溶出度测定结果
根据表3数据绘出PH6.0溶出介质条件下的溶出率增加量随时间变化曲线，如图4所示。
从表3和图3可以看出，市售制剂克拉霉素片(日本Taisho；规格：200mg，常用的参比制剂)在PH6.0缓冲液中，30min内溶出量达85％以上，具有较快的溶出行为，这也和文献测定的结果大致相接近(崔学文.克拉霉素片体外溶出曲线比较研究.[J].中国抗生素杂志2018年7月第43卷第7期.870-874)，该文献还提示了目前我国市售的普通克拉霉素素片和胃溶片剂大多在30min内克拉霉素溶出率达80％以上的较快溶出行为。实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片的溶出行为得到了很好的控制，较大的延长了药效成分的释放时间，溶出量85％所需时间控制在60min及以上，比市售制剂克拉霉素片所用时间明显延长。
从图4溶出率增加量随时间变化曲线可以看出，实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片的溶出率增加量均随时间呈摇摆或脉冲式曲线，且两峰间具有较平缓且宽的峰谷，从而使得胃溶型克拉霉素缓释片具有优异的缓释治疗作用，然而市售制剂克拉霉素片溶出率增加量均随时间呈递减趋势，未形成摇摆或脉冲曲线，不具有缓释作用，可以看出，实施例1制备的胃溶型克拉霉素缓释片的缓释效果明显优于市售制剂克拉霉素片。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种胃溶型克拉霉素缓释片，其特征在于，所述的缓释片包括：片芯和任选地包裹所述片芯的胃溶型衣膜，所述的片芯包括(a)内核和(b)包裹内核的外壳；
其中，所述的(a)内核包括：
(a1)克拉霉素；
(a2)第一缓释材料；
(a3)第一稀释剂；和
(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂；
其中，所述的(b)包裹内核的外壳包括：
(b1)克拉霉素；
(b2)第二缓释材料；
(b3)第二稀释剂；和
(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂。
2.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述的缓释片包括选自下组的一种或多种特征：
所述的(a2)第一缓释材料和/或(b2)第二缓释材料选自下组：纤维素类衍生物、卡波姆、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、海藻酸盐、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、明胶、高级脂肪酸甘油酯，或其组合；
所述的(a3)第二稀释剂和/或(b3)第二稀释剂选自下组：微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸盐，或其组合；和/或
所述的(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂和/或(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂选自下组：粘合剂、润滑剂、崩解剂，或其组合。
3.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述的缓释片包括选自下组的一种或多种特征：
所述的(a)内核和(b)外壳的重量比为30-60：40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65；
(a1)克拉霉素与(b1)克拉霉素的重量比为30-60：40-70，较佳地30-50:50-70，最佳地35-45:55-65；
在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与(a2)第一缓释材料的重量比为10-50：0.3-10，较佳地10-40：0.5-10，较佳地15-40：0.5-8，较佳地20-35：0.5-5，最佳地22-32：0.5-3；
在所述的(b)外壳中，(b1)克拉霉素与(b2)第二缓释材料的重量比为10-50：0.3-10，较佳地10-40：0.5-10，较佳地15-40：0.5-8，较佳地20-35：0.5-5，最佳地22-32：0.5-3；
在所述的(a)内核中，(a1)克拉霉素与(a3)第一稀释剂的重量比为10-50：3-30，较佳地10-40：5-25，较佳地15-40：8-20，较佳地20-35：10-20，最佳地22-32：10-16；和/或
在所述的(b)外壳中，(b1)克拉霉素与(b3)第二稀释剂的重量比为10-50：3-30，较佳地10-40：5-25，较佳地15-40：8-20，较佳地20-35：10-20，最佳地22-32：10-16。
4.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述的内核的硬度为8-18Kg，较佳地10-16Kg，更佳地12-14Kg；和/或
所述的片芯的硬度为3-10Kg，较佳地3-8 Kg，更佳地4-6Kg。
5.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述的缓释片中各组分具有如下所示的含量：
6.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述的缓释片包括：
(a)内核 (a1)克拉霉素 8.1-16.2重量份 (a2)卡波姆 0.3-0.6重量份 (a3-1)微晶纤维素 1.4-2.7重量份 (a3-2)蔗糖 1.2-2.4重量份 (a3-3)淀粉 1.5-3.0重量份 (a4-1)任选地羟丙甲基纤维素 0.13-0.26重量份 (a4-2)任选地交联聚维酮 0.60-1.2重量份 (a4-3)任选地硬脂酸镁 0.09-0.18重量份 (b)包裹内核的外壳 (b1)克拉霉素 10.8-18.9重量份 (b2)卡波姆 0.4-0.7重量份 (b3-1)微晶纤维素 1.8-3.15重量份 (b3-2)蔗糖 1.6-2.8重量份 (b3-3)淀粉 2.0-3.5重量份 (b4-1)任选地羟丙甲基纤维素 0.2-0.3重量份 (b4-2)任选地交联聚维酮 0.8-1.4重量份 (b4-3)任选地硬脂酸镁 0.12-0.2重量份。
7.一种制备如权利要求1所述的缓释片的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)(a1)克拉霉素、(a2)第一缓释材料、(a3)第一稀释剂和(a4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂混合后，压片形成内核；
(2)(b1)克拉霉素、(b2)第一缓释材料、(b3)第一稀释剂和(b4)任选地药学上可接受的其它载体或赋形剂混合后，压制包裹所述内核，形成片芯；
(3)任选地对所述片芯进行胃溶型衣膜包衣，得到所述的胃溶型克拉霉素缓释片。
8.一种制备如权利要求6所述缓释片的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)内核制备，包括步骤：
(1-1)将(a2)卡波姆总量的40-80％与(a1)克拉霉素总量的10-35％进行混合后，得到混合物A1；
(1-2)将(a3-1)微晶纤维素总量的65-85％与(a1)克拉霉素总量的40％-60％混合，得到混合物B1；
(1-3)将(a3-2)蔗糖、余量的(a2)卡波姆和余量的(a3-1)微晶纤维素进行混合，得到混合物C1；
(1-4)将混合物A1、混合物B1和混合物C1混合后，依次加入余量的(a1)克拉霉素和(a3-3)淀粉继续混合，得到混合物D1；
(1-5)将(a4-1)羟丙甲基纤维素溶液加入到混合物D1中，制粒，干燥后整粒得到颗粒G1；
(1-6)将颗粒G1、(a4-2)交联聚维酮和(a4-3)硬脂酸镁混合后得到混合物E1；
(1-7)对混合物E1进行压片制得(a)内核；
(2)片芯的制备，包括步骤：
(2-1)将(b2)卡波姆总量的40-80％与(b1)克拉霉素总量的10-35％进行混合后，得到混合物A2；
(2-2)将(b3-1)微晶纤维素总量的65-85％与(b1)克拉霉素总量的40％-60％混合，得到混合物B2；
(2-3)将(b3-2)蔗糖、余量的(b2)卡波姆、余量的(b3-1)微晶纤维素进行混合，得到混合物C2；
(2-4)将混合物A2、混合物B2和混合物C2混合后，加入余量的(b1)克拉霉素和(b3-3)淀粉继续混合，得到混合物D2；
(2-5)将(b4-1)羟丙甲基纤维素溶液加入到混合物D2中，制粒，干燥后整粒得到颗粒G2；
(2-6)将颗粒G2、(b4-2)交联聚维酮和(b4-3)硬脂酸镁混合后得到混合物E2；
(2-7)将混合物E2压制包裹所述的(a)内核，得到片芯；和任选地
(3)对所述的片芯进行胃溶型衣膜包衣，得到胃溶型克拉霉素缓释片。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，所述的(a2)卡波姆与所述(a1)克拉霉素的混合方法为喷雾干燥混合；和/或
在步骤(2-1)中，所述的(b2)卡波姆与所述(b1)克拉霉素的混合方法为喷雾干燥混合。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(1-2)中，(a3-1)微晶纤维素与(a1)克拉霉素的混合包括步骤：(a3-1)微晶纤维素加热至50-75℃后，与常温(20-30℃)(a1)克拉霉素在常温条件下进行混合；和/或
在步骤(2-2)中，(b3-1)微晶纤维素与(b1)克拉霉素的混合包括步骤：(b3-1)微晶纤维素加热至50-75℃后，与常温(20-30℃)(b1)克拉霉素在常温条件下进行混合。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111150805A (zh) * 2020-01-13 2020-05-15 刘敏 缓释性好的肠道保护用多层益生菌粉剂
CN111956623A (zh) * 2020-08-28 2020-11-20 广东药科大学 一种基于3d打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030147952A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
CN101829070A (zh) * 2009-11-30 2010-09-15 浙江大学 一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法
CN108685869A (zh) * 2018-07-26 2018-10-23 江苏黄河药业股份有限公司 一种克拉霉素胶囊

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030147952A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
CN101829070A (zh) * 2009-11-30 2010-09-15 浙江大学 一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法
CN108685869A (zh) * 2018-07-26 2018-10-23 江苏黄河药业股份有限公司 一种克拉霉素胶囊

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘洋: ""克拉霉素缓释微丸的研制"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
柏俊等: ""克拉霉素缓释片的制备及药动学研究"", 《安徽医药》 *
边佳明: ""克拉霉素胃漂浮小丸的研制及体外释放研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药科技辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111150805A (zh) * 2020-01-13 2020-05-15 刘敏 缓释性好的肠道保护用多层益生菌粉剂
CN111956623A (zh) * 2020-08-28 2020-11-20 广东药科大学 一种基于3d打印制备的高载药量的胃漂浮缓释片及其制备方法

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