KR20090096734A

KR20090096734A - 다공성 건조 매트릭스의 의약 조성물

Info

Publication number: KR20090096734A
Application number: KR1020097015627A
Authority: KR
Inventors: 마사키 이시바시; 가츠노리 고바야시; 히데토시 하마모토
Original assignee: 가부시키가이샤 메드렉스
Priority date: 2006-12-26
Filing date: 2007-12-25
Publication date: 2009-09-14
Also published as: EP2119454A1; CN102526749A; EP2119454A4; TW200835518A; CN101678115B; WO2008084676A1; US20100036002A1; JPWO2008084676A1; CN101678115A

Abstract

본 발명은, 경구 투여용의 새로운 투여 형태를 제공한다. 적어도 고분자 증점제와 부형 성분으로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서, (1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고, (2) 부형 성분의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며, (3) 공극률이 20% 이상이며, 또한 (4) 수분 활성이 0.55 이하이거나, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하인 다공성 건조 매트릭스 제제를 제공한다. .

Description

다공성 건조 매트릭스의 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING POROUS DRY MATRIX}

본 발명은, 적어도 고분자 증점제(카르복시메틸셀룰로스염 등)와 부형제로 이루어지는 다공성 건조 매트릭스 중에 약제를 함유하는, 경구용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 이 경구용 의약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

의약품을 경구로 복용하는 경우, 일반적으로는 정제, 과립제, 산제 등의 고형 제제가 사용되고 있다. 최근에는, 새로운 약물 전달 시스템(Drug Delivery System : DDS)의 개발이 진행되고 있고, 그 중에서도 젤리 제제(製劑)에 관한 검토가 진행되고 있다. 즉, 젤리 제제는 수분 함량이 높고 복용감도 우수한 점, 또한 노령환자에 있어서도 오음(誤飮)의 위험성을 회피하기 쉬움 등의 점에서, 새로운 제형 전개 방법의 하나로서 폭넓게 검토되어 오고 있다.

젤리 제제의 특징은, 겔의 매트릭스 속에 물과 함께 약효 성분을 용해 또는 분산시킴으로써, 약제의 서방화나 복용감의 향상을 도모할 수 있는 것이다. 예컨대, 특허 문헌 1에는, 카라기난(Carrageenan)을 주체로 하는 의약용 젤리 조성물이 개시되어 있고, 통상, 경구 복용되고 있는 정제나 산제 등과 동등, 혹은 그 이상의 용출성을 나타내며, 보존 안정성이 우수한 의약용 젤리 조성물이 개시되어 있다.

그러나, 젤리 제제와 같이 수분 함량이 높은 것은, 약효 성분의 안정성에 큰 영향을 주는 경우가 많다. 즉, 가수 분해되기 쉬운 약효 성분이면, 젤리 제제화는 곤란하고, 이 때문에, 약제의 적용 범위도 한정되게 된다. 또한, 일반적인 정제와 비교하여 젤리 제제는 포장 사이즈가 크고, 제제 자체의 중량도 무겁기 때문에, 필요 일수의 젤리 제제를 모아서 약국에서 수령하는 경우나 일상 생활에서 운반하는 경우에는, 정제와 비교하여 환자에 대한 편리성에 걸리는 것이 많다는 문제가 있었다.

그래서, 환자에 대한 편리성을 더 개선하기 위해, 예컨대, 특허 문헌 2에는, 크산탄 검(xanthan gum)을 이용한 젤리 제제를 동결 건조하고, 복수성이 좋은 젤리 건조물을 제작한 것이 개시되어 있다. 또한, 이 젤리 건조물에서는, 장기간 보존 안정성이 향상되고, 또한 분할 복용이 용이하며 환자에 대한 편리성이 향상되었다고 되어 있다.

그러나, 젤리 제제를 동결 건조시켜 젤리 건조물을 대량으로 제조하기 위해서는, 장치, 비용의 점에서 문제가 있어, 한층 더 고안이 필요하다고 생각되었다.

또, 특허 문헌 2에는, 젤리 건조물을 복수하여 젤리화하고, 그것을 섭식하는 것이 개시되어 있지만, 여기에 개시된 복수 젤리제는, 크래시·젤리이고, 성형된 한덩어리의 젤리가 아니라, 복용할 시의 핸드링의 점에서는 액제와 그다지 변함이 없다. 따라서, 특허 문헌 2의 복수 후의 젤리제는, 통상의 젤리제의 이점을 활용할 수 있는 것이 아니었다.

한편, 특허 문헌 3에는, 구강내 속붕괴성의 웨이퍼형 투여 형태의 개시가 있 고, 제조예에는 폴리비닐알콜을 이용한 폴리머·매트릭스가 기재되어 있다.

그러나, 이 웨이퍼형은, 물에서 붕괴되기 쉬운 점에 특징이 있고, 복수할 수 없는 것이다. 그리고, 제제의 소재로서는, 폴리비닐알콜이 개시되어 있을 뿐, 카르복시메틸셀룰로스염에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다.

본 발명에서 제제 기재로서 사용되는 카르복시메틸셀룰로스염에 대해서는, 의약품의 분야에서는, 경구용의 고형 제제(정제 등)에 있어서 붕괴제로서 자주 사용되고 있다. 그러나, 이 경우의 카르복시메틸셀룰로스염의 기능은, 수중 또는 위액 속에서 정제에 붕괴성을 부여하는 것이다. 따라서, 지금까지, 카르복시메틸셀룰로스염을 골격 기재로서 다공성 건조 매트릭스를 구축하고, 더구나, 이 매트릭스를 물에 함침시켜도 안정한 함수 매트릭스를 제작할 수 있는 점에 대해서는, 전혀 알려져 있지 않았다. 또한 이 다공성 건조 매트릭스와 그 제제가, 경구 제제로서 이용 가능한 취지에 대해서도, 지금까지 전혀 발견되고 있지 않았다.

또한, 본 발명의 목적의 하나인 폴리스티렌술폰산염의 제제는, 종래로부터 신부전 환자의 고칼륨 혈증의 치료제로서 사용되고 있고, 통상 성인 하루당, 15 g-30 g의 폴리스티렌술폰산염을 복용하는 것으로 되어 있다. 그러나, 폴리스티렌술폰산염은 물에 현탁시켜도 컵의 바닥에 침강하기 용이하기 때문에, 전량(全量)을 한 번에 복용하는 것이 곤란하고, 또한, 복용량도 많으며 구강 내에서의 불쾌감도 강하기 때문에, 환자에게 있어서 복용이 곤란한 약제였다. 이것을 개선하기 위해, 겔형 제제(젤리 제제)를 제작하여, 복용감과 끽수량의 개선을 시도하고 있지만, 복용 시의 겔의 깨짐 문제에 따라 약효에 차이가 나는 것이 명확해지고 있고, 아직도 개 선해야 할 과제가 남아 있었다(약제학, 60(4), 261-270(2000)).

[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 제2004-99559호

[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 제2004-97114호

[특허 문헌 3] 일본 특허 공표 제2004-501958호

[비특허 문헌 1] 약리와 치료, Vol. 21, No.6. 379(1993)

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은, 새로운 다공성 건조 매트릭스와, 거기에 각종의 약제, 시제를 포함시키고, 함침시킨 새로운 다공성 건조 매트릭스 제제를 제공하는 것에 있다. 또한, 동결 건조가 아니라, 가열 처리에 의해서만 다공성 건조 매트릭스를 제작한다고 하는, 새로운 다공성 건조 매트릭스의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 새로운 제제 시스템을 구축하기 위해, 다공성 건조 매트릭스(크세로겔)의 제작과 그 응용을 검토했다. 종래, 경구로 복용 가능한 다공성 건조 매트릭스를 제작하기 위해서는, 일반적으로는 특허 문헌 2에 개시되는 바와 같이, 우선, 젤리제를 작성하여 동결 건조하고, 다공성 건조 매트릭스를 얻는다고 하는 방법이었다. 그러나, 제품으로서 대량으로 제조하기 위해서는, 많은 문제가 있기 때문에, 본 발명자들은 동결 건조 이외의 방법, 즉 상압에서의 가열 건조 처리에 의한 다공성 건조 매트릭스의 제조를 예의 검토했다.

그 결과, 얻어진 새로운 다공성 건조 매트릭스는, 건조 상태로 복용하는 경우에는 쿠키형의 복용감을 얻을 수 있고, 또한, 예컨대 이가 약한 고령자이며 건조 상태에서의 복용이 곤란한 경우에는, 물에 함침시키면 신속하게 물을 흡수하여, 형붕괴하기 어려운 복용감이 좋은 젤리형 조성물이 되는 것을 본 발명자들은 발견할 수 있었다.

또한, 그 검토 중에 본 발명의 다공성 건조 매트릭스와 그것을 이용한 다공성 건조 매트릭스 제제(이하, 양자를 특히 구별하는 경우를 제외하고, 약효 성분의 유무에 상관없이, 함께 다공성 건조 매트릭스 제제라고 부름)를 제작하기 위해서는, 이하의 2개의 요소가 중요한 것이 명확해졌다.

(1) 다공성 건조 매트릭스 제제의 구조 요소:

경구 복용 가능하고 또한 식감이 좋은 다공성 건조 매트릭스 제제를 작성하기 위해서는, 이하의 골재 성분과 부형 성분의 함량이, 건조 전의 상태로 약 15%∼60%의 범위에 존재하고, 골재 성분과 부형 성분의 양비가 약 3∼100(골재 성분을 1로 하여)의 범위에 있는 것이 적합하다.

1. 골재 성분: 고분자 증점제가 사용 가능하다.

예컨대, 카르복시메틸셀룰로스염 등의 셀룰로스 유도체, 구아검, 카라기난 등의 다당류 증점제를 사용할 수 있다.

2. 부형 성분: 물에 난용성인 분체가 사용가능하다.

(2) 다공성 건조 매트릭스 제제의 복용감 개선 요소:

주로 부형 성분의 식감이 좋지 않은 경우, 복용감의 개선을 위해 이하의 대응으로 대처 가능하다.

1. 씹히는 감의 개선:

약 20% 이상의 공극률을 확보하고, 당 및/또는 당알콜을 이용하여, 씹히는 감을 향상시킬 수 있다.

또, 약 20%의 공극률을 확보하기 위해, 건조 전의 혼합 조성물의 수분 함량은 약 25% 이상인 것이 적합하다.

2. 설부 촉감(분말감)의 개선:

마스크 효과를 얻기 위해 식용 유지가 사용 가능하다.

3. 풍미의 개선:

복용을 돕기 위해, 다공성 건조 매트릭스 제제 그 자체에 풍미를 부여하거나, 함유되는 약품의 쓴 맛 등을 마스크하기 위해, 예컨대, 감미료나 pH 조절제, 향미료 등을 목적에 따라 선택할 수 있다.

다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법으로서는, 상기한 2개의 요소를 고려하여 소요의 골재 성분(즉 고분자 증점제), 부형 성분을 물에 혼합하고, 반죽하여 점토형으로 한다. 이것을 성형하고, 가열 건조하여, 수분 활성이 0.60 이하, 바람직하게는 0.55 이하, 혹은 수분 함량이 10% 이하, 바람직하게는 8% 이하가 될 때까지 건조 처리를 행한다. 이에 따라, 도 2에 도시되는 바와 같은 다공성의 건조 매트릭스 제제를 제작할 수 있다.

이때, 각종의 약제, 시제가 공존하면, 가열 건조 처리 시에 형성되는 매트릭스 내에 받아들여져, 건조 후에 원하는 약효 성분을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제가 되는 것을 발견했다.

또한, 당초의 다공성 건조 매트릭스 중에는 약제를 포함하지 않지만, 건조가 종료되고 다공성 건조 매트릭스가 생성된 후, 물 또는 오일에 용해시킨 약제를 다공성 건조 매트릭스에 함침시키고 건조시켜 새로운 원하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작할 수 있는 것도 발견했다.

또, 이들 다공성 건조 매트릭스 제제는, 주로 약효 성분이나 부형 성분에 연유되는 불쾌감이 양호하게 마스크되어 있고, 건조 상태인 채로, 쿠키형이나 비스킷형의 제제로서 양호하게 복용할 수 있다.

본 발명자들은 더욱 검토를 진행하여, 골재 성분으로서 특히, 카르복시메틸셀룰로스염을 사용한 경우에는, 본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제를 물에 함침시키면, 단시간에 흡수하여 표면이 미세한 스폰지형의 웨트 제제를 얻을 수 있는 것을 발견했다. 이 웨트 제제는, 손가락으로 들어 올릴 수 있는 제제 강도를 유지하고 있다. 이 웨트 제제는, 젤리형의 촉감을 가지고, 젤리제를 능가하는 것과 같은 복용감을 가지고 있는 것을 알 수 있었다.

본건의 발명자들은, 이상의 지견에 기초하여, 본 발명을 완성했다.

즉 본 발명은 이하를 제공한다.

[1] 적어도 고분자 증점제와 부형 성분으로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(2) 부형 성분의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

(4) 수분 활성이 0.55 이하이거나, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하인 제제.

또한, 상기 제제는 (5) 고분자 증점제에 대한 부형 성분의 중량비가 약 3∼100인 것이 바람직하다.

[2] 고분자 증점제는 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 그의 염을 포함하는 상기 [1]에 기재한 제제.

[3] 카르복시메틸셀룰로스염은 카르복시메틸셀룰로스나트륨 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘인 상기 [2]에 기재한 제제.

[4] 부형 성분이 물에 난용인 분체인 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[5] 물에 난용인 분체인 부형 성분은 셀룰로스계 고분자, 전분, 합성계 고분자 및 활성탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 상기 [4]에 기재한 제제.

[6] 셀룰로스계 고분자는 결정 셀룰로스인 상기 [5]에 기재한 제제.

[7] 식용 유지를 함유하는 상기 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[8] 당 및/또는 당알콜을 함유하는 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[9] 당 및/또는 당알콜은 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 상기 [8]에 기재한 제제.

[10] 약효 성분을 포함하는 상기 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[11] 적어도 고분자 증점제와 폴리스티렌술폰산염으로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(2) 폴리스티렌술폰산염의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

[12] 고분자 증점제는 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 그의 염을 포함하는상기 [11]에 기재한 제제.

[13] 카르복시메틸셀룰로스염은 카르복시메틸셀룰로스나트륨 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘인 상기 [12]에 기재한 제제.

[14] 폴리스티렌술폰산염은 폴리스티렌술폰산칼슘 또는 폴리스티렌술폰산나트륨인 상기 [11]∼[13] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[15] 식용 유지를 함유하는 상기 [11]∼[14] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[16] 당 및/또는 당알콜을 함유하는 상기 [11]∼[15] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[17] 당 및/또는 당알콜은 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 상기 [16]에 기재한 제제.

[18] 약효 성분을 포함하는 상기 [11]∼[17] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[19] 폴리스티렌술폰산염이 약효 성분이기도 한 상기 [18]에 기재한 제제.

본 발명은 또한, 이하를 제공한다.

[20] 적어도 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리스티렌술폰산칼슘, 당 및/또는 당알콜과, 식용 유지로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 카르복시메틸셀룰로스나트륨의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(2) 폴리스티렌술폰산칼슘의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

[21] 당 및/또는 당알콜은 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 상기 [20]에 기재한 제제.

본 발명은 또한, 이하를 제공한다.

[22] 적어도 고분자 증점제와 부형 성분으로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(2) 부형 성분의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

(4) 수분 활성이 0.55 이하이거나, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하로서,

또한 상기 제제를 수분에 함침시킨 경우, 15분 이내에 흡수가 완료되고 형 붕괴 없이 함수 조성물이 되는 제제.

또한, 상기 제제는 (5) 고분자 증점제에 대한 부형 성분의 중량비가 약 5∼100인 것이 바람직하다.

[23] 고분자 증점제는 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 그의 염을 포함하는 상기 [22]에 기재한 제제.

[24] 카르복시메틸셀룰로스염은 카르복시메틸셀룰로스나트륨 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘인 상기 [23]에 기재한 제제.

[25] 부형 성분이 물에 난용인 분체인 상기 [22]∼[24] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[26] 물에 난용인 분체인 부형 성분은 셀룰로스계 고분자, 전분, 합성계 고분자 및 활성탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 상기 [25]에 기재한 제제.

[27] 셀룰로스계 고분자는 결정 셀룰로스인 상기 [26]에 기재한 제제.

[28] 식용 유지를 함유하는 상기 [22]∼[27] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[29] 당 및/또는 당알콜을 함유하는 상기 [22]∼[28] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[30] 당 및/또는 당알콜은 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 상기 [29]에 기재한 제제.

[31] 약효 성분을 포함하는 상기 [22]∼[30] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[32] 적어도 고분자 증점제와 폴리스티렌술폰산염으로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(3) 공극률이 20% 이상이며, 또한

또한 상기 제제를 수분에 함침시킨 경우, 15분 이내에 흡수가 완료하고 형 붕괴 없이 함수 조성물이 되는 제제.

또한, 상기 제제는 (5)고분자 증점제에 대한 부형 성분의 중량비가 약 5∼100인 것이 바람직하다.

[33] 고분자 증점제는 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 그의 염을 포함하는 상기 [32]에 기재한 제제.

[34] 카르복시메틸셀룰로스염은 카르복시메틸셀룰로스나트륨 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘인 상기 [33]에 기재한 제제.

[35] 폴리스티렌술폰산염은 폴리스티렌술폰산칼슘 또는 폴리스티렌술폰산나트륨인 상기 [32]∼[34] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[36] 식용 유지를 함유하는 상기 [32]∼[35] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[37] 당 및/또는 당알콜을 함유하는 상기 [32]∼[36] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[38] 당 및/또는 당알콜은 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 상기 [37]에 기재한 제제.

[39] 약효 성분을 포함하는 상기 [32]∼[38] 중 어느 하나에 기재한 제제.

[40] 폴리스티렌술폰산염이 약효 성분이기도 한 상기 [39]에 기재한 제제.

본 발명은 또한, 이하의 제조 방법을 제공한다.

[41] 고분자 증점제와 부형 성분의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 부형 성분, 및 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시키는 것을 포함하는 상기 [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재한 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.

[42] 상압에서의 가열 건조는 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 상기 [41]에 기재한 방법.

[43] 상압에서의 가열 건조는 60℃∼130℃의 온도에서 가열 건조를 행한 후, 140℃∼150℃ 이상의 온도에서 가열 건조를 행하는 것인 상기 [41]에 기재한 방법.

[44] 고분자 증점제와 폴리스티렌술폰산염의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인 적어도 고분자 증점제, 폴리스티렌술폰산염, 및 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시키는 것을 포함하는 상기 [11]∼[19] 중 어느 하나에 기재한 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.

[45] 상압에서의 가열 건조는 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 상기 [44]에 기재한 방법.

[46] 상압에서의 가열 건조는 60℃∼130℃의 온도에서 가열 건조를 행한 후, 140℃∼150℃ 이상의 온도에서 가열 건조를 행하는 것인 상기 [44]에 기재한 방법.

[47] 고분자 증점제와 부형 성분의 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 부형 성분, 및 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시키는 것을 포함하는 상기 [22]∼[31] 중 어느 하나에 기재한 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.

[48] 상압에서의 가열 건조는 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 상기 [47]에 기재한 방법.

[49] 상압에서의 가열 건조는 60℃∼130℃의 온도에서 가열 건조를 행한 후, 140℃∼150℃ 이상의 온도에서 가열 건조를 행하는 것인 상기 [47]에 기재한 방법.

[50] 고분자 증점제와 폴리스티렌술폰산염의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 폴리스티렌술폰산염, 및 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시키는 것을 포함하는 상기 [32]∼[40] 중 어느 하나에 기재한 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.

[51] 상압에서의 가열 건조는 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 상기 [50]에 기재한 방법.

[52] 상압에서의 가열 건조는 60℃∼130℃의 온도에서 가열 건조를 행한 후, 140℃∼150℃ 이상의 온도에서 가열 건조를 행하는 것인 상기 [50]에 기재한 방법.

[53] 고분자 증점제와 부형 성분의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 부형 성분, 및 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시켜 다공성 건조 매트릭스 조성물로 하는 것 및

상기 건조 매트릭스 조성물에, 약효 성분의 용해액을 함침시키고, 필요에 따라 상기 용해액의 용매를 증산시키는 것을 포함하는 상기 [10]에 기재한 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.

[54] 상압에서의 가열 건조는 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 상기 [53]에 기재한 방법.

[55] 상압에서의 가열 건조는 60℃∼130℃의 온도에서 가열 건조를 행한 후, 140℃∼150℃ 이상의 온도에서 가열 건조를 행하는 것인 상기 [53]에 기재한 방법.

[56] 고분자 증점제와 부형 성분의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 부형 성분, 및 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시켜 다공성 건조 매트릭스 조성물로 하는 것 및

상기 건조 매트릭스 조성물에, 약효 성분의 용해액을 함침시키고, 필요에 따라 상기 용해액의 용매를 증산시키는 것을 포함하는 상기 [31]에 기재한 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.

[57] 상압에서의 가열 건조는 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 상기 [56]에 기재한 방법.

[58] 상압에서의 가열 건조는 60℃∼130℃의 온도에서 가열 건조를 행한 후, 140℃∼150℃ 이상의 온도에서 가열 건조를 행하는 것인 상기 [56]에 기재한 방법.

[발명의 효과]

본 발명에서는, 새로운 다공성 건조 매트릭스 조성물을 발견함에 따라, 그 매트릭스의 공간에 각종의 약제, 시제를 포함, 함침시킨 새로운 원하는 다공성 건조 매트릭스 제제의 제작이 가능해졌다. 그 결과, 복용감이 우수하지 않은 약제나 시제라도, 다공성 건조 매트릭스 중에 받아들일 수 있기 때문에, 약제를 포함한 다공성 건조 매트릭스 제제를 그대로 섭취하여도 양호한 복용감을 얻을 수 있다. 이와 같이 본 발명에서는, 복용감이 개선된 다공성 건조 매트릭스 제제를 제공할 수 있다.

또한, 본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제는, 건조 제형이기 때문에, 젤리제와 비교하여도, 약제의 보존 안정성이 우수하고, 중량도 경감되어 휴대가 용이해지고 있다. 또한, 감미료 등의 첨가제를 부가함으로써 보다 복용감이 개선되어 섭식하기 쉬운 건조 제제를 제공할 수 있다.

특히, 본 발명의 폴리스티렌술폰산염을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제는, 물의 섭취가 제한되어 있는 신부전 환자에 대해, 복용하기 쉬운, 보다 유효한 신제형이다. 또한, 본 제제는, 제제의 형상·사이즈 등에 의해 칼륨 교환율(용량)에도 영향을 미치지 않고, 겔형 제제와 비교하여 중량도 크게 경감되어 있기 때문에 휴대가 용이해지는 등, 환자에 대한 편리성은 크게 개선되어 있다.

또한, 본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제는, 물에 함침시키면 단시간에 흡수하여 웨트한 제제가 된다. 이 웨트한 제제는, 젤리제를 상회하는 복용감을 가지며, 새로운 제제 수단으로서 많은 의약품에 적용하는 것이 가능해졌다.

도 1은 폴리스티렌술폰산칼슘의 다공성 건조 매트릭스 제제와 시판의 폴리스티렌술폰산칼슘염 젤리제(아가메이트젤리)의 칼륨 교환 용량 비교 시험의 결과를 도시하는 도면이다.

도 2는 폴리스티렌술폰산칼슘을 포함하는 본 발명의 제제의 외형 사진이다.

도 3은 폴리스티렌술폰산칼슘을 포함하는 본 발명의 제제의 단면 사진(미세한 기공이 생긴 모습을 도시하는 사진)이다.

-본 발명의 제1 형태-

본 발명의 제1 형태는, 다공성 건조 매트릭스 제제에 관한 것이다.

본 명세서에 있어서, 「다공성 건조 매트릭스 제제」란, 적어도, 골재 성분인 고분자 증점제와 부형 성분으로 구성되는, 다공성의 건조겔(크세로겔) 조성물을 의미한다. 당업자에 있어서 자명한 바와 같이, 건조겔은 통상, 그 구조 속에 다수의 기공을 갖지만, 본 명세서에 있어서 「다공성」이라고 하는 경우, 후술하는 「공극률」이 통상 20% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상이고, 70% 이하인 것을 말한다. 따라서, 본 명세서에 있어서, 「다공성 건조 매트릭스 제제」로서는, 통상, 공극률이 20% 이상이고, 적어도 고분자 증점제와, 부형 성 분으로 구성되는 건조겔 조성물을 의미한다. 또한, 건조란, 예컨대, 수분 함량이 10% 이하인 것을 말한다.

본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제의 일례를 도 2에 도시했다. 또한, 상기 다공성 건조 매트릭스 제제의 단면의 일례를 도 3에 도시했다. 도 3의 예에서는, 제제 단면 중에 미세한 기공이 다수 분산하고 있는 것이 확인되었다.

본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제의 형상은 적절하게, 목적에 따라, 직방체, 원반형, 도넛형, 입자형 등, 임의의 형상의 것으로 할 수 있다.

본 명세서에 있어서 「고분자 증점제」란, 물에 용해 또는 분산되어 점조성을 형성하는 고분자 물질의 것으로, 또한 약학적으로 경구 가능한 물질을 나타낸다. 고분자 증점제로서는, 예컨대, B형 점도계에 의한 측정으로, 2% 수용액으로 50 mPa·s의 점도∼0.1% 수용액으로 10000 mPa·s의 점도를 부여하는 상기 성질을 갖는 물질을 들 수 있다. 또한, 고분자 증점제는, 천연고분자 증점제, 반합성 고분자 증점제, 또한 합성고분자 증점제로 분류할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 반합성 고분자 증점제란, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스(이하, CMC라고도 함), CMC 나트륨염, CMC 칼륨염, CMC 칼슘염, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 셀룰로스 수용성 유도체, 예컨대 카르복시메틸스타치, 전분인산에스테르나트륨, 아크릴산전분 등의 전분 유도체, 예컨대 알긴산폴리프로필렌글리콜에스테르 등의 알긴산유도체, 호박화젤라틴 등을 들 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 천연 고분자 증점제로서는, 예컨대 구아검, 카로브 빈검(carob bean gum), 타마린드시드검 등의 콩류 유래의 고분자다당류, 예컨대 카라기난, 알긴산Na 등의 해초 유래의 고분자 다당류, 예컨대 크산탄검, 젤란검 등의 미생물 유래의 고분자 다당류, 예컨대 펙틴 등의 과실 유래의 고분자 다당류 등을 들 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 합성 고분자 증점제로서는, 예컨대 폴리비닐알콜, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산나트륨 등의 비닐계화합물 등을 들 수 있다.

또, 본 발명에서는, 단일의 고분자 증점제를 사용할 수도 있지만, 상기한 몇개의 증점제를 조합시켜 사용할 수도 있다.

본 발명의 보다 바람직한 고분자 증점제로서는, 반합성 고분자 증점제로서, 셀룰로스 수용성 유도체를 들 수 있다. 가장 바람직한 것으로서는, 카르복시메틸셀룰로스 혹은 그의 염을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「카르복시메틸셀룰로스염」의 염이란, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류금속염을 말한다. 바람직한 것으로서, 나트륨염을 들 수 있다.

본 발명의 다공성 건조 매트릭스를 구축함에 있어서, 카르복시메틸셀룰로스염 등의 고분자 증점제는, 부형 성분과 함께 매트릭스 구조의 구축에 크게 기여하고 있다. 그 역할은, 부형 성분과 함께 매트릭스의 공극을 지지하는 벽의 역할이다. 더욱 상세하게 말하면, 카르복시메틸셀룰로스염 등의 고분자 증점제는 골재 성분으로서, 벽에 강도와 보형성을 부여하고 있다고 생각된다.

다공성 건조 매트릭스 제제 중의 카르복시메틸셀룰로스염 등의 고분자 증점제의 함량(물을 제외한 조성물 중의 함량으로서 계산함)으로서는, 표 19로부터, 약0.5%∼약 14%의 범위인 것이 적합하다. 식감을 고려하면, 보다 바람직하게는 약0.5%∼약 10%의 범위를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 표 23으로부터 약 0.5%∼약3.7%의 범위를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「부형 성분」이란, 수분이 증산한 흔적에 생기는 기공을 지지하는 것과 같은 기능을 하는 재질의 것으로, 또한 약학적으로 경구가능한 물질이면 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 것으로서는, 물에 난용인 분체를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「물에 난용」이란, 일반적으로 물에 난용인 것을 말하고, 예컨대 용해도로서 3 w/w% 이하(냉수 100 g 중에 용해하는 용질의 양이 3 g 이하)인 것을 「물에 난용」이라고 말한다. 특히 1 w/w% 이하인 것이 바람직하다.

물에 난용인 분체로서는, 무기 분체로서, 예컨대 카올린(석고), 규조토, 탈크, 함수이산화규소, 경질무수규산, 규산마그네슘, 규산칼슘, 인산칼슘 등을 들 수 있고, 유기 분체로서는, 예컨대 결정 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 초산프탈산셀룰로스, 카르복시메틸에틸셀룰로스 등의 셀룰로스 및 셀룰로스유도체, 예컨대 밀전분, 밀맥아분, 쌀전분, 옥수수 전분, 감자전분, 부분α화전분, 덱스트린, 히드록시프로필스타치 등의 전분 및 전분 유도체, 예컨대 폴리스티렌술폰산염, 메타아크릴산코폴리머, 에틸렌초산비닐공중합체, 크로스포비돈 등의 합성고분자, 또한 활성탄, 스테아르산마그네슘, 카제인 등을 들 수 있다. 이들의 부형 성분은 적절하게 필요에 따라 혼합하여 사용할 수도 있다.

여기서 폴리스티렌술폰산염이란, 약리학적으로 허용되는 폴리스티렌술폰산염을 나타내고, 예컨대 칼슘염, 나트륨염을 들 수 있다. 바람직한 염으로서는, 칼슘염을 들 수 있다. 상기 폴리스티렌술폰산염의 입자 직경의 변동에 상관없이, 본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제에서는, 동일한 조성으로 안정된 복용감을 얻을 수 있고, 더구나, 폴리스티렌술폰산염에 특유의 꺼끌꺼끌한 느낌은, 식용 유지로 양호하게 마스크되어, 우수한 복용감을 나타내고 있다. 따라서, 본건 발명에서는, 바람직하게는 입자 직경은 작은 쪽이 제제화하기에 적합하다. 보다 바람직한 것으로서는, 입자 직경이 5 ㎛∼130 ㎛인 것을 들 수 있다. 상기 입자 직경은, 레이저 회절식 입도 분포계에 의해 일률적으로 측정할 수 있다.

또한, 상기한 「부형 성분」은, 고분자 증점제(카르복시메틸셀룰로스염 등)와 함께 이용되어, 다공성 건조 매트릭스의 구조를 형성하는 것이다. 즉, 부형 성분 등을 포함하는 혼합 조성물 중의 수분이 가열 건조 시에 증산함으로써, 수분의 흔적으로 기공이 생기게 된다. 이 기공은 벽을 형성하는 부형 성분이나 골재 성분의 고분자 증점제(예, 카르복시메틸셀룰로스염)의 함량이 충분하면, 그다지 그 용적이 수축하지 않고 건조할 수 있게 된다. 그러나, 부형 성분이나 골재 성분인 고분자 증점제의 함량이 충분하지 않은 경우에는, 기공을 지지할 수 없고, 기공의 용적은 수축하게 된다. 예컨대, 지점토와 같이, 건조해지면 그 사이즈가 수축하는 현상과 대략 동일하다고 생각된다. 따라서, 수분의 증산한 흔적의 기공의 형상을 유지하기 위해서는, 수분에 대해, 부형 성분과 고분자 증점제(예, 카르복시메틸셀룰 로스염)의 충분한 양이 필요하다. 또한, 매트릭스 구조의 강도의 점에서 부형 성분과 고분자 증점제(예, 카르복시메틸셀룰로스염)의 양비도 중요하다.

우선, 다공성 건조 매트릭스 제제 중의 부형 성분의 함량(물을 제외한 조성물 중의 함량으로서 계산함)은, 보형성을 고려하면 표 23으로부터 약 30%∼약 80%의 범위에 있는 것이 적합하다. 보다 바람직하게는 약 31%∼약 69%의 범위가 적합하다. 또한, 부형 성분과 카르복시메틸셀룰로스염의 양자를 합계한 함량에 있어서도, 동일하게 약 30%∼약 80%의 범위에 있는 것이 적합하고, 보다 바람직하게는 약 34%∼약 71%의 범위가 적합하다.

상기한 「부형 성분」과 고분자 증점제(예, 카르복시메틸셀룰로스염)의 첨가량비에 관해 다공성 건조 매트릭스의 구축에 적합한 범위가 존재한다. 이 첨가량비(고분자 증점제를 1로 함)는, 보형성을 지표로 하면 표 18로부터 약 3∼약 100의 범위인 것이 적합하다. 보다 바람직하게는, 표 23으로부터 약 10∼약 100의 범위인 것을 들 수 있다.

본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제중의 수분 함량은, 0.1 w/w% 이상 10 w/w% 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 수분 함량으로서는, 0.1 w/w% 이상 8 w/w% 이하이다. 여기서, 다공성 건조 매트릭스 제제 중의 수분 함량의 측정은, 예컨대, 칼피셔법, 또는 일본약국방에 의한 건조 감량법에 따라 행하면 좋다.

본 명세서에 있어서 「수분 활성」(Water Activity)이란, 미생물의 생육이나 효소 활성에 필요한 수분을 나타내고, 식품을 넣은 밀폐 용기 내의 수증기압(P)과 그 온도에 있어서의 순수의 증기압(PO)의 비로 정의된다. 즉, 시료를 넣은 밀폐 용 기 내가 평형 상태에 달했을 시의 습도(평형 상대 습도, E.R.H)를 측정함으로써 수분 활성(aw)이 구해진다.

수분 활성이 0.60 aw 이하가 되면 모든 미생물이 증식할 수 없게 된다. 따라서, 본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제의 바람직한 수분 활성으로서, 예컨대, 0.001 이상 0.60 이하의 수분 활성을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「공극률」이란, 다공성 건조 매트릭스 제제 중에 포함되는 기공의 용적율을 말한다. 일반적으로 「공극률」이란, 「겉보기 기공률」이라고도 하고, 소재와 세공 또는 공극으로 이루어지는 다공질체에 있어서 전체 면적에 대한 세공 또는 공극의 체적의 비율을 나타내는 것이고, 이하의 식으로 산출된다(「다공 재료」32 페이지, 곤도렌이치 편, 기호토우, 1973년 간행).

「공극률」(기공률)=(포수 중량-건조 중량)÷(포수 중량-수중 중량)×100%

또, 본 명세서에 있어서 「공극률」의 산출에 있어서는, 본 발명 제제를 물에 함침시키면 일부의 제제에서는 물을 흡수하여 팽윤하거나 혹은 형이 붕괴되기 쉽게 되어 취급이 어려워지는 경우가 있기 때문에, 물 대신에 중쇄 지방산 트리글리세리드(비중 0.943)를 사용하고, 이하의 계산식에 의해, 겉보기의 「공극률」을 산출했다.

본 발명의 「공극률」=[(「트리글리세리드에 감압 하 5분간 침지 후의 제제

의 중량」-「침지 전의 건조 제제의 중량」)÷0.943]

÷(「상기 침지 후의 제제의 중량」)×100%

또, 사용한 시료는, 시료 두께가 거의 3 ㎜이고, 그것을 약 1 g 정도 취하 여, 그 시료의 공극률을 측정했다.

본 발명에 있어서 공극률은, 수분 함량과 양의 상관 관계를 갖는다. 즉, 본 발명의 제4 형태에 있어서 후술하는 가열 건조 처리에 의해 혼합 조성물 중의 수분이 증산하면, 수분이 빠진 흔적이 어느 정도 수축하면서, 건조 매트릭스의 기공(공극)이 된다. 따라서, 건조 전의 혼합 조성물 중의 수분 함량과 공극률의 대략적인 상한이 결정되게 된다. 이 때문에, 수분 함량이 커지면, 공극률은 커지는 경향에 있다. 그러나, 수분 함량이 많아지면 조잡한 매트릭스가 생기기 쉬워지고, 균일한 다공을 갖는 건조 매트릭스가 생기기 어려워지는 경향이 있다. 또한, 수분 함량이 큰 경우의 건조 매트릭스에 있어서는, 매트릭스에 구멍이 개방되거나, 매트릭스 표면이 터지는 등의 경우가 발생하여, 외관도 나쁘고, 또한, 매트릭스가 무너지기 쉬운 등의 경우가 발생하여, 보형성이 좋지 않은 경우가 많다. 예컨대 약 70%를 넘는 수분 함량의 경우, 보형성이 나쁘다. 한편, 수분 함량이 적으면, 공극률은 더욱 작아지고, 복용감(씹히는 감)도 좋지 않은 경향이 있었다.

따라서, 본 발명의 공극률은 복용감과 양의 상관 관계를 가지고, 공극률이 약 20% 이상 약 70% 이하인 건조 매트릭스가 양호한 복용감을 나타내는 것이 명확해졌다. 보다 바람직한 공극률로서는, 약 25% 이상 약 70% 이하이고, 가장 바람직한 복용감을 나타내는 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻기 위해서는 공극률이 약 30% 이상 약 70% 이하가 바람직한 것이 명확해졌다.

본 명세서에 있어서 「복용감」이란, 씹히는 감, 설부 촉감, 풍미의 3점의 종합적인 감촉을 나타내는 것이다. 복용감에 영향을 주는 주된 요인은, 부형 성분 이기 때문에, 부형 성분의 식감에 따라, 적절하게, 첨가하는 것을 선택하여 복용감의 개선을 도모할 수 있다. 예컨대 설부 촉감이 불량인 부형 성분을 위해서는, 이것을 마스크하기 위해, 어떤 일정량의 식용 유지를 첨가할 수 있다. 또한, 씹히는 감이 불량인 부형 성분을 위해서는, 어떤 일정한 공극률을 확보하면서, 당 및/또는 당알콜을 첨가하여, 양호한 복용감을 가속시킬 수 있다. 또한, 풍미를 향상시키기 위해, 적절하게 목적에 따라, 감미료, pH 조절제, 항산화제 등을 첨가할 수 있다.

또, 감미료로서는, 예컨대 아스파탐, 포도당 과당 액당, 환원 맥아당 물엿, 분말 환원 맥아당 물엿, 사카린, 사카린나트륨, 스테비아, 소마틴, 에리스리톨, 소르비톨, 소르비톨액, 만니톨, 포도당, 젖당, 백당, 과당, 벌꿀, 자일리톨, 글리세린, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 말티톨, 말티톨액, 트레할로스 등이고, 이들의 혼합물이라도 좋다. 바람직한 감미료로서는, 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨, 만니톨, 포도당, 사카린나트륨을 들 수 있다.

또한, 풍미를 높이기 위한 가향으로서, 후레바류를 첨가할 수도 있다. 후레바류로서는, 바닐라 에센스, 커피 후레바 등의 범용의 것을 사용할 수 있다.

pH 조절제로서는, 예컨대, 구연산, 타르타르산, 젖산, 푸마르산, 말산 등의 유기산과 이들의 알칼리금속염으로 이루어지는 완충제나 예컨대, 인산 등의 무기산과 이들의 알칼리금속염의 완충제를 들 수 있다. 본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제는, 본 발명의 제4 형태에서 후술하는 바와 같이, 통상, 적어도 고분자 증점제와 부형 성분과 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을 가열 건조함으로써 제조되지만, 상기 혼합 조성물의 액성은 pH가 산성측에 있는 것이 바람직한 경향이 있다. 예컨대 액성이 산성측에 있는 혼합 조성물로부터 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제에 대해서는, 보다 강도가 강한 함수물(건조 매트릭스를 물에 함침시켜 얻어지는 함수 매트릭스)을 얻을 수 있는 경향이 있다.

항산화제로서는 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 에리소르빈산, 초산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 토코페롤, 피로아황산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 몰식자산프로필 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「당」이란, 백당, 젖당, 포도당, 액당, 과당, 포도당 과당 액당, 카라멜, 분말 환원 맥아당 물엿, 흑설탕, 단시럽, 분당, 물엿, 말토스, 분말엿, 벌꿀, 고포도당물엿 등을 말하지만, 특별히 한정되지 않는다. 당의 종류에 상관없이 사용할 수 있다.

본 발명의 「당알콜」이란, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 글리세린, 에리스리톨, 말티톨 등을 말하지만, 특별히 한정되지 않고, 당알콜의 종류에 상관없이 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서 당이나 당알콜은, 감미료로서 풍미 개선에 이용될 뿐만 아니라, 본 발명의 제4 형태에서 후술하는 혼합 조성물을 반죽할 때에 혼합 조성물의 신장을 좋게 하는 효과도 갖고 있다고 생각된다. 따라서, 부형 성분이 분산되기 쉬운 성질을 갖는 것이면, 이들 당이나 당알콜을 첨가함으로써 반죽을 효과적으로 행할 수 있다. 또, 이들 당이나 당알콜의 첨가량은, 보형성의 점에서, 다공성 건조 매트릭스 제제 중의 함량으로서 약 8%∼약 42%의 넓은 범위에서 첨가 가능하고(표 7에 의함), 더구나 공극률에 대한 영향은 적은 것을 알 수 있었다.

한편, 소맥분과 같이, 부형 성분의 식감이 양호하고, 합쳐지기 쉬운 성질이면, 시료 61번과 같이 당이나 당알콜을 첨가하지 않아도 원하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작할 수 있는 것을 알 수 있었다.

본 명세서에 있어서 「식용 유지」란, 상온에서 액체 혹은 고체의 지방산트리글리세리드계 물질 또는 이들의 혼합물을 말하고, 구체적으로는 액체의 식용유(지방유) 또는 글리세린과, 상온에서 고체인 지방을 들 수 있다. 본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제가 함유할 수 있는 식용 유지로서는, 부형 성분의 식감의 마스크에 사용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 샐러드유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 코코넛유, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 피넛유, 아몬드유, 옥수수유, 올리브유, 카놀라유, 대두유, 유채씨유, 팜유, 올레인산, 해바라기유, 밀맥아유 등을 들 수 있다. 본 발명의 고형지방으로서는, 버터, 비계(fat), 스테아르산 등을 들 수 있다. 본 발명의 식용 유지로서는, 식용유가 바람직하고, 예컨대 중쇄 지방산 트리글리세리드, 샐러드유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 옥수수유, 올리브유, 카놀라유, 대두유, 유채씨유, 팜유, 피넛유를 들 수 있다. 가장 바람직한 것으로서는, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 홍화유를 들 수 있다. 글리세린으로서는, 예컨대 글리세린 용액이나 농글리세린을 들 수 있다. 이들은 목적에 따라 단독으로도, 또는 혼합하여도 사용할 수 있다.

또한, 식용 유지의 역할로서, 부형 성분의 식감의 마스크뿐만 아니라, 가열 건조 시에 혼합 조성물 중에 분산되어 있는 식용 유지가 혼합 조성물 내부에의 열전도를 돕고, 그 결과, 혼합 조성물 내부의 수분의 증산을 가속할 수 있기 때문에, 균일하게 기공이 연통한 매트릭스를 제작할 수 있는 것을 알 수 있었다. 이와 같이 하여 얻어지는 균일하고 기공이 연통한 다공성 건조 매트릭스 제제는, 복수 시의 흡수성이 좋으며, 흡수 후의 보형성도 우수한 경향이 있는 것을 알 수 있었다.

또, 식용 유지의 첨가량은, 주로 부형 성분의 식감의 양부(良否)에 따라 사용량이 변화되지만, 첨가량에 따라 공극률은 감소하는 것을 알 수 있었다. 따라서, 식용 유지의 첨가량으로서는, 공극률이 약 20% 이하가 되지 않을 정도의 양을 첨가할 수 있다. 예컨대 표 11로부터, 복용감의 점에서 다공성 건조 매트릭스 제제 중의 함량으로서 약 33%를 넘는 범위에서 사용 가능한 것을 알 수 있었다.

또, 식용 유지의 양이 증가하면, 다공성 건조 매트릭스 제제의 내부를 매립해 가는 경향에 있기 때문에, 공극률이 감소하는 것이 된다. 이 때문에, 공극률이 25% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상이 되도록, 식용 유지의 첨가량을 조정하는 것이 바람직하다.

또한, 원하는 공극률을 달성하고, 풍미를 부여하며, 매트릭스 구조의 표면을 피복하여 복용감을 개선하기 위한 식용 유지의 첨가량으로서는, 부형 성분의 양에 의존하기 때문에, 식용 유지/(부형 성분 + CMCNa 등)의 수치로서, 약 0.5 전후이면 충분하다는 것을 알 수 있었다. 공극률을 고려하면, 상기한 첨가량비는 약 0.7 이하가 바람직하다고 생각된다. 보다 바람직하게는, 약 0.6 이하의 첨가량을 들 수 있다.

또한, 부형 성분으로서 폴리스티렌술폰산염을 사용하는 경우, 폴리스티렌술폰산염의 특유의 분말감에 관해 식용 유지를 사용하여 개선하기 위해서는, 폴리스 티렌술폰산염 1 중량부에 대해, 바람직하게는 적어도 0.06 중량부 이상, 보다 바람직하게는 0.12 중량부 이상, 가장 바람직하게는 0.13 중량부 이상의 식용 유지를 함유하는 것이 바람직하다.

또, 「약리와 치료, Vol. 21, No.6. 379(1993)」에서는, 이 폴리스티렌술폰산염의 복용감이 좋지 않음을 개선할 목적으로, 각종의 식품 중에 혼합하여, 폴리스티렌술폰산염의 불쾌감을 마스크하는 것를 행하고 있다. 예컨대, 마들렌, 찐빵, 튀김볼 및 쿠키 등의 8종이 검토되고 있다. 그러나, 복용감을 개선하기 위해서는, 폴리스티렌술폰산염의 함량이 약 7%∼약 9% 이하가 아니면 곤란한 것이 나타나고 있고, 본 발명과 같이 폴리스티렌술폰산염의 함량이 60%를 넘는 것은 상정 외인 것이다. 더구나, 상기한 바와 같이 0.12 중량부 이상의 소량의 식용 유지로 폴리스티렌술폰산염의 불쾌감이 마스크되는 것은 본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제의 특징의 하나이다.

또한, 식용 유지와 물 등을 혼화하기 용이하게 하여, 보다 균일하게 식용 유지를 분산시키기 위해, 유화제(계면활성제)를 첨가할 수 있다. 이들 계면활성제의 첨가에 의해, 기공의 사이즈가 작아지고, 내부까지 기공이 연통하기 용이하게 되는 경향이 보였다. 이 때문에, 복용감도 보다 향상시킬 수 있다.

첨가하는 유화제의 종류로서는, 약학적으로 경구 가능한 것이면 특별히 한정되지 않고, 예컨대 식품용 유화제, 폴리비닐알콜, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리솔베이트류 등을 사용할 수 있다. 식품용 유화제로서는, 예컨대 초산모노글리세리드, 젖산모노글리세리드, 구연산모노글리세리드, 디아세틸타르타르산모노글리 세리드, 호박산모노글리세리드 등의 글리세린지방산에스테르, 예컨대 퀄라야 추출물, 콩사포닌, 차종자 사포닌 등의 사포닌, 예컨대 초산, 이소부티르산, 스테아르산, 팔미틴산, 올레인산 등과 자당을 반응시켜 얻어지는 자당지방산에스테르, 예컨대, 평지의 식물레시틴, 난황레시틴 등의 레시틴을 들 수 있다. 솔베이트류로서는, 예컨대 트윈 80, 모노올레인산폴리옥시에틸렌소르비탄 등을 들 수 있다.

-본 발명의 제2 형태-

본 발명의 제2 형태는, 원하는 약효 성분을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제에 관한 것이다. 즉, 본 형태는, 상기 제1 형태의 다공성 건조 매트릭스 제제가, 약효 성분을 포함하는 경우에 해당한다.

본 명세서에 있어서 「약효 성분」이란, 경구로 투여 가능한 약제를 말하고, 경구 가능하면 특별히 한정되지 않는다. 이하, 용어 「약제」도 「약효 성분」과 동일한 뜻으로 사용한다.

또한, 140℃ 이상의 가열 건조에 견디는 안정한 약제이면, 본 발명의 제4 및 제5 형태에서 후술하는 바와 같이, 가열 건조 전의 혼합 조성물 중에 동시에 반죽할 수 있고, 그대로 가열 건조 처리를 행하여, 원하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있다. 이러한 약제로서, 예컨대, 발린, 류신, 아이소루신 등의 아미노산, 테오필린, 살라조설파피리딘, 인도메타신, 디클로페낙나트륨, 록소프로펜, 염산메트호르민 등을 들 수 있다. 또한, 약제가 부형 성분으로서 사용되는 경우도 있고, 그와 같은 약제로서는, 폴리스티렌술폰산칼슘, 폴리스티렌술폰산나트륨, 활성탄, 살라조설파피리딘, 한방약, 생약 등을 들 수 있다.

한편, 가열 등에 안정하지 않은 약제는, 본 발명의 제4 및 제5 형태에서 후술하는 바와 같이, 물이나 오일 등의 용매에 용해하여 다공성 건조 매트릭스 제제에 함침시키고, 용매를 증류 제거하는 등을 행하여, 상기 약효 성분을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작할 수 있다. 통상의 약제는 열안정이 그다지 높지 않기 때문에, 용매에 용해하여, 다공성 건조 매트릭스 제제에 함침시키는 것이 바람직하다. 이 방법에 사용되는 용매는, 경구로 사용 가능한 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 정제수, pH가 조정된 완충액 등의 수용액, 예컨대 에탄올, 에틸렌글리콜, 이소프로판올, 이소부탄올, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 글리세린 등의 알콜계 용매, 예컨대 중쇄 지방산 트리글리세리드, 옥수수유 등의 상기 「식용 유지」에서 예를 든 식용유, 예컨대 에틸에테르, 1,2-디메톡시에틸렌 등의 에테르계 용매, 예컨대 초산에틸 등의 초산에스테르계 용매 등을 들 수 있다.

또한, 약제를 함침시킨 후, 복용감 개선을 위해, 감미료 등의 용액을 다공성 건조 매트릭스 제제의 표면에 분무하거나, 혹은, 더욱 함침시킴으로써, 한층 더한 복용감의 향상을 도모할 수 있다. 상기한 방법으로 사용 가능한 약제는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 것으로서, 소아용으로 사용되고 있는 약제를 들 수 있다. 예컨대 지르텍, 에바스텔, 케토티펜 등의 항알레르기제, 감기약이나 예컨대 케토프로펜, 이부프로펜, 록소닌, 아세트아미노펜 등의 해열 진통제, 염산로페라미드 등의 지사제, 염산툴로부테롤, 염산프로카테롤 등의 기관지 확장약, 카르보시스테인, 염산암브록솔 등의 거담약, 진해약, 구충약 등이 적합한 약제로서 들 수 있다.

본 건의 그 외의 용어는, 이미 기술한 형태와 동일한 내용을 나타낸다.

-본 발명의 제3 형태-

본 발명의 제3 형태는, 상기 제1 형태 또는 제2 형태의 다공성 건조 매트릭스 제제 중에서, 특히, 흡수성이 좋고, 수분을 흡수하여 복용감이 좋은 다공성함수 매트릭스(함수 조성물)가 되는 건조 매트릭스 제제에 관한 것이다.

본 명세서에 있어서 「함수 조성물」이란, 다공성 건조 매트릭스 제제가 수분을 흡수함으로써, 젤리형의 표면이 미세한 스폰지형으로 된 것을 말한다.

본 명세서에 있어서 「수분」이란, 물이나 각종의 음료를 나타내는 것이다. 목적에 따라 적절하게 사용하는 음료를 선택할 수 있고, 수분을 함침시킨 다공성 매트릭스 제제는 풍미와 복용감이 더 우수한 것이 된다. 일반적인 음료로서는, 커피나 홍차, 녹차, 우롱차, 쥬스, 스포츠 드링크 등의 일반적인 음료수를 폭넓게 사용할 수 있다.

또, 부형 성분과 약제가 함께 폴리스티렌술폰산칼슘인 경우에는, 사용 목적인 칼륨과의 이온 교환을 고려하여, 음료로서는, 물이나, 예컨대 홍차, 녹차, 보리차, 우롱차, 저칼륨 가공 쥬스, 탄산 음료, 콜라 등의 각종 저칼륨 음료를 말한다. 일반적인 음료수를 폭넓게 사용할 수 있기 때문에, 함침시키는 음료수에 의해, 그것에 기초하는 특유의 풍미를 웨트 제제(함수 조성물)에 부여할 수 있다.

본 명세서에 있어서 「고분자 증점제」 및 「카르복시메틸셀룰로스염」이란, 이미 기술한 바와 같지만, 그 함량에 관해서는 수분을 함침시켜 복수한 후의 보형성을 기준으로 적절한 함량(물을 제외한 조성물 중의 함량으로서 계산함)을 구하면, 표 19로부터 건조 매트릭스 제제 중의 함량으로서 약 0.5%∼약 14%의 범위가 적합하다고 생각된다. 보다 바람직한 범위로서, 표 23을 고려하면 약 0.5∼약 3.7의 범위를 들 수 있다. 또한, 본 형태의 다공성 건조 매트릭스 제제를 제조하기 위해서는 점도가 높은 고분자 증점제를 사용하는 것이 통상 바람직하고, 예컨대, B형 점도계에 의한 측정으로, 1% 수용액에서 1000 mPa·s 이상의 점도, 보다 바람직하게는 1% 수용액에서 3000 mPa·s 이상의 점도를 부여하는 것을 들 수 있다.

고분자 증점제(예, 카르복시메틸셀룰로스염)와 부형 성분의 양비(부형 성분 /CMCNa 등)도, 복수한 후의 보형성을 기준으로 적절한 양비(고분자 증점제를 1로 함)를 구하면, 표 17로부터 약 5∼약 100의 범위인 것이 바람직하다. 기공 용적 유지율을 고려하면, 표 18로부터 약 10∼약 100의 범위가 바람직하다.

전술한 「보형성」이란, 얻어진 제제에 있어서, 성형한 형상이 유지되고, 큰 균열이나, 큰 기공이 개열(開裂)하지 않는 것으로, 또한, 손에 들더라도 형붕괴하지 않는 것을 말한다. 흡수 후의 보형성도 동일하여, 손에 들어 형붕괴하지 않는 것을 말한다. 보형성이란, 예컨대, 제제를 물에 함침시켜 복수한 후에, 손가락으로 집어 올릴 수 있을 정도의 강도를 말한다.

부형 성분의 함량을 증대시키는 경우에는, 부형 성분의 식감에의 영향이 커지기 때문에, 얻어지는 다공성 건조 매트릭스 제제의 복용감이나 흡수성을 향상시키기 위해, 적절하게, 감미료나 식용 유지를 추가할 수 있다. 또한, 감미료나 식용 유지를 복수 조합하여 사용하여도 좋다. 또한, 흡수성을 올리기 위해, pH 조절제 등을 첨가할 수 있다.

본 명세서에 있어서 「흡수성」이란, 다공성 건조 매트릭스 제제의 내부에까 지 수분이 침투하는 시간으로 평가되는 것이다. 구체적으로는 원하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 수분에 침지시킨 때를 기점으로 하여, 함침한 시료를 손가락 사이에 두고 그 때의 감촉이 시료에 코어가 없다고 확인되는 상태가 되기까지의 시간을 측정하여, 그 흡수 시간이 30분 이내를 합격으로 한다. 보다 바람직한 것으로는, 침지 후 15분 이내인 것을 말한다. 더욱 바람직한 것으로는, 침지 후 5분 이내인 것을 말한다.

또, 흡수 시간에 관해 말하자면, 시료의 두께나 크기에 의해 영향을 받기쉬운 경향이 있다. 본 발명에서는 시료 두께가 약 3 ㎜ 혹은 약 4 ㎜로, 거의 일정한 것을 제작하고, 또한, 어느 정도 일정한 사이즈의 샘플을 이용하여 시험을 행하고 있다.

물성적인 면에서 말하면, 다공성 건조 매트릭스 제제의 내부까지 균일하게 분산된 기공이 연통하고 있을 수록, 흡수 시간이 줄어드는 경향이 있다. 따라서, 흡수 시간이 어느 정도 짧은 것은, 다공성 건조 매트릭스 제제의 기공이 내부에까지 미세하고 균일하게 분산하고 있어, 각각이 연통하고 있는 것이 된다. 이러한 다공성 건조 매트릭스 제제는, 그것을 복수시키면, 탄력성이 있는 젤리형의 감촉을 갖는 복용감이 좋은 제제가 된다.

이와 같이, 흡수 시간은 공극률과 상관하는 경향이 있고, 공극률이 높을 수록 흡수 시간은 줄어드는 경향이 있다. 따라서, 5분 이내의 흡수 시간이 얻어지는 다공성 건조 매트릭스 제제가, 공극률이나 복용감의 점에서 바람직한 것이다. 보다 바람직한 다공성 건조 매트릭스 제제로서는, 1분 이내의 흡수 시간인 것이 적합하 다. 또한, 공극률로 생각한 경우에는, 다공성 건조 매트릭스 제제 내부에까지 1분 이내에 물이 침투할 수 있도록 하기 위해서는, 공극률이 29% 이상인 것이 요구된다.

본건의 그 외의 용어는, 이미 기술한 형태와 동일한 내용을 나타낸다.

-본 발명의 제4 형태-

본 발명의 제4 형태는, 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

본 형태의 「고분자 증점제」, 「카르복시메틸셀룰로스염」, 및 「부형 성분」 등의 용어는 이미 기술한 형태와 동일한 내용을 나타낸다.

본 형태에 있어서 「다공성 건조 매트릭스 제제」란, 상기 제1 형태에서 설명한 바와 같다. 즉, 본 형태의 제조 방법으로 제조되는 다공성 건조 매트릭스 제제는, 구체적으로는, 예컨대, 전술한 제1 내지 제3 형태의 다공성 건조 매트릭스 제제이다.

본 형태의 제조 방법은, 적어도 고분자 증점제와, 부형 성분과, 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 가열 건조시키는 것을 포함한다.

고분자 증점제(예, 카르복시메틸셀룰로스염)와 부형 성분의 양자를 합계한 건조 전의 혼합 조성물 중의 함량(물을 제외한 조성물 중의 함량으로서 계산함)에 관해서는, 보형성을 지표로 하면 표 23으로부터 약 15%∼약 60%의 범위인 것이 적합하다. 보다 바람직하게는, 표 21로부터 약 20%∼약 45%의 범위이다.

고분자 증점제(예, 카르복시메틸셀룰로스염) 및 부형 성분의 각각에 대한 건 조 전의 함량(물을 제외한 조성물 중의 함량으로서 계산함)은, 상기 건조 전의 고분자 증점제와 부형 성분의 적합한 합계 함량의 범위 내에서, 제조 목적으로 하는 다공성 건조 매트릭스 제제에 있어서의 고분자 증점제 및 부형 성분의 각각의 함량으로 하면 좋다.

본 명세서에 있어서 「건조 전의 수분 함량」이란, 건조 전의 혼합 조성물 중의 계산 상의 수분 함량을 말한다. 이미 기술한 바와 같이, 건조 전의 혼합 조성물 중의 수분 함량으로 공극률의 상한이 거의 결정되는 것을 고려하면, 표 13의 결과에서 공극률로서 약 20% 이상의 수치를 충족시키기 위해서는, 혼합 조성물 중의 수분 함량은 약 25% 이상인 것이 필요하게 된다.

본 명세서에 있어서 「성형」이란, 반죽된 점토형의 혼합 조성물을 일정한 형 프레임에 압입하여, 혹은 일정한 두께의 베이스형으로서 일정한 형태로 재단하는 것을 말한다. 이 성형의 사이즈에 의해, 건조 방법이나 건조 시간, 건조 후의 흡수성이 영향을 받기 때문에, 생산 효율과 연관하여 적절한 성형 사이즈의 두께와 종횡의 크기를 정할 수 있다. 본 발명에서는, 30분 이내의 건조 종료를 목적으로 하여, 그 성형을 정했기 때문에, 예컨대 두께로서 약 3∼4 ㎜, 종횡의 사이즈로서 약 6∼7 ㎝× 약 2∼약 3 ㎝가 적합하다.

또, 건조에 의해 당초의 성형 사이즈는, 두께에 관해서는 성형 당초의 사이즈를 유지하는 경향이 있지만, 종횡에 관해서는 수분 함량에 따라 다소 변화되는 경향이 있다.

본 명세서에 있어서 「가열 건조」란, 수분을 증산시키기 위한 수단이면 특 별히 한정되지 않지만, 건조 매트릭스 제제의 제조를 효율적으로 행하기 위해서는, 상압 하에서의 가열 건조가 바람직하다. 건조 온도는 특히 중요하고, 건조 온도가 낮으면 적절한 공극을 가진 매트릭스가 되기 어려운 경향이 있다. 혼합 조성물의 내부에 포함되는 수분을 적절히 증산시키고, 기공이 내부에까지 깨끗한 형태로 연통한 공극을 제작하기 위해서는, 100℃ 이상의 온도가 필요하다. 바람직하게는 약 120℃ 이상의 가열 온도가 필요하고, 또한, 조성물 중의 성분의 열분해, 열변성을 발생시키지 않는 온도 이하로 행하는 것이 바람직하다.

따라서, 가열 온도로서는, 약 100℃∼약 200℃의 범위가 적합하지만, 보다 바람직하게는 약 120℃∼170℃이고, 더욱 바람직하게는 약 150℃ 전후의 온도에서 가열 건조를 행하는 것이 적합하다.

또한, 수분 함량이 많은 혼합 조성물인 경우에는, 60℃∼130℃의 비교적 저온에서 단시간의 가열 건조를 행하여 어느 정도의 수분을 증산시키고, 그 후, 140℃∼150℃ 이상의 온도에서 가열 건조를 행하는 등, 복수회의 가열 건조 처리를 행하는 것도 가능하다. 또, 부형 성분이나 그 외의 첨가물에 관해, 수분을 방출하기 쉬운 성질의 것인 경우에는, 보다 저온이라도 건조가 가능하고, 예컨대 120℃ 이상의 온도에서 가열하는 것도 가능하다.

가열 수단은, 일반적인 가열 수단을 사용할 수 있고, 예컨대 열풍 건조, 가열판에 의한 건조 등을 들 수 있다. 가열의 방향성으로서도, 단면 건조, 양면 건조의 양쪽이 적용할 수 있다. 또한, 가열판에 의한 가열에도, 양면 가열, 단면 가열의 양쪽이 있어, 혼합 조성물의 수분 함량이나 크기, 혹은 건조 시간 등의 상황에 따라 적절하게 적절한 방법을 선택할 수 있다. 또한, 혼합 조성물의 수분 함량이나 크기, 혹은 건조 시간 등을 고려하여, 100℃ 전후, 예컨대 약 60℃∼약 120℃, 바람직하게는 약 80℃∼약 120℃로 혼합 조성물의 예비 가열을 행하고, 그 후, 본 발명의 가열 건조 처리를 행함으로써, 원하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있다.

또, 가열 시간은, 건조의 종점까지의 시간을 나타낸다. 건조의 종점은, 수분 활성을 측정하고, 0.60 이하가 된 시점, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하가 된 시점으로 하는 것이 적합하다. 또, 종점으로서 보다 바람직하게는 수분 활성함량이 0.55 이하이고, 수분 함량이 8% 이하가 된 시점을 들 수 있다.

- 본 발명의 제5 형태-

본 발명의 제5 형태는, 다공성 건조 매트릭스를 이용한 원하는 약효 성분을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 형태의 제조 방법에 따라 제조되는 다공성 건조 매트릭스 제제는, 예컨대, 상기 제2 형태의 다공성 건조 매트릭스 제제이다.

본 발명의 제2 형태로 나타낸 바와 같이, 약효 성분은, 건조 전에 첨가하여도 좋고, 건조 후에 함침시키는 등의 수단에 의해, 다공성 건조 매트릭스 제제 중에 취입하여도 좋다. 그리고, 그 방법의 선택은, 약효 성분의 안정성에 의존한다. 수분을 증산시키는 가열 건조 온도에서도 열적으로 안정한 약효 성분인 경우에는, 상기 제4 형태에 기재한 방법에 준하여 행하면 좋고, 즉, 다른 성분과 함께 건조 전에 약효 성분을 혼합 조성물 중에 반죽하여 성형하고, 가열 건조시켜, 원하는 다 공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있다. 한편, 가열 온도에서 열적으로 불안정한 약효 성분에 대해서는, 별도 상기 제4 형태에 기재한 방법에 의해 얻어진 다공성 건조 매트릭스 조성물을 이용하여, 여기에 약효 성분의 용해액을 함침시키고, 수분 활성이나 수분 함량이 규정의 값 이하가 되도록 상기 용해액의 용제를 증산시킴으로써, 원하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있다.

약효 성분의 용해액으로서는, 약효 성분이 물에 녹기 쉬운 경우에는, 정제수를 사용하여 용해액을 제작한다. 한편, 약효 성분이 물에 녹기 어려운 것이면, 증산하기 쉬운 유기 용제, 혹은 약학적으로 경구 가능한 유상 매체에 용해하여 용해액을 작성한다. 사용하는 유기 용제로서는, 예컨대 에틸알콜 등의 알콜계 용매, 예컨대 에틸에테르, 1,2-디메톡시에틸렌 등의 에테르계 용매, 초산에틸 등의 에스테르계 용매 등을 들 수 있지만, 증발하기 쉬운 것으로, 용매가 미량 잔류하여도 약학적으로도 문제가 되지 않는 용제이면 특별히 한정되지 않는다. 또한, 이들의 용제를 적당히 조합하여 사용할 수도 있다. 또한, 사용하는 유상 매체로서는, 예컨대 상기한 「식용 유지」 등을 들 수 있다.

용해액의 약효 성분 농도는 목적에 따라 적절하게 선택된다. 또한, 약효 성분의 용해액을 다공성 건조 매트릭스 조성물에 함침시키는 방법으로서도, 일반적인 방법을 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대 용해액의 일정량을 주사기로 다공성 건조 매트릭스 조성물의 내부에 주입, 혹은 표면에 주입하여 함침시킬 수 있다. 또한, 붓, 스프레이 등으로 일정량을 도포할 수도 있다.

약효 성분에 쓴 맛 등이 있고, 식감이 좋지 않은 경우에는, 용해액의 단계에 서 쓴 맛 마스크 등의 개선을 행하여, 그 용액을 주입, 도포 또는 함침시키면 좋다.

용해액을 함침시킨 후, 다공성 건조 매트릭스 조성물 중에 존재하는, 용해액의 수분, 유기 용제 또는 유상물을 증산시키기 위해, 저온에서의 건조, 감압 건조 등을 적절하게 조합하여 실시할 수 있다.

건조의 종점은, 수분 활성을 측정하고, 0.60 이하가 된 시점, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하가 된 시점으로 하는 것이 적합하다. 또, 종점으로서 보다 바람직하게는 수분 활성 함량이 0.55 이하이고, 수분 함량이 8% 이하가 된 시점을 들 수 있다.

본건의 그 외의 용어는, 이미 기술한 형태와 동일하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되지 않는다. 또, 하기의 실시예에 있어서의 배합량은 전부 그램 질량으로 나타냈다.

실시예 1: 가열 건조 처리의 검토

종래의 동결 건조 처리를 대신하는 가열 건조 처리의 검토를 이하와 같이 행했다. 우선, 1.0 g의 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 5 g의 결정 셀룰로스, 5 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드, 4 g의 백당과 15 g의 정제수를 혼합하고, 반죽하여 점토형의 조성물을 얻었다. 이것을 신장하여 시료의 두께를 약 3 ㎜가 되도록, 가로세로가 약 6.6 ㎝× 약 2.6 ㎝가 되도록 성형했다. 이 시료를 이용하여, 각각 이하 의 온도에서 가열 건조했다.

제제의 수분 활성이 0.55 이하가 되었을 때, 방냉하고, 밀봉 용기에 다공성 건조 매트릭스 제제를 보존했다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제는, 약 3 ㎜의 두께를 유지하고 있었다. 이 제제의 제형태 평가를 행하기 위해, 제제의 보형성과 공극률을 측정했다. 결과를 이하의 표 1에 나타낸다.

[표 1]

이 결과로부터, 120℃ 이상의 온도에서 가열 건조함으로써, 혼합 조성물 중의 물이 효과적으로 증발하여, 조성물의 내부까지 연통한 다공을 갖는 부풀은 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 다공성 건조 매트릭스 제제의 복용감은 공극률과 상관하여, 공극률에 큰 영향을 받는 것을 알 수 있었다. 이 결과에 나타낸 바와 같이, 공극률이 약 20% 이하가 되면, 복용감(씹히는 감)이 나빠지는 경향이 있다. 200℃에서의 건조에서는, 백당이 눌고 복용감 전체적으로는 불량이었다. 또한, 다공성 건조 매트릭스 제제에 물을 함침시킨 경우의 다공성 함수 매트릭스 제제의 보형성과 복용감을 검토한 바, 공극률이 약 20% 이상 이지 않으면 보형성과 복용감이 좋지 않은 것이 명확해졌다.

이후의 다공성 건조 매트릭스 제제의 검토는, 약 150℃로 가열 건조 온도를 설정하여, 제제 처방을 검토했다.

실시예 2: 조성물의 첨가량과 공극률

실시예 1의 조성의 필수 요소를 확인하기 위해, 이하의 표 2의 조성량(g수)을 칭량했다. 1.0 g의 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 5 g의 결정 셀룰로스, 5 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드, 이하의 표 2의 당 또는 당알콜(4 g)과 15 g의 정제수를 실온 하에서 혼합하고, 약 150℃에서 가열 건조하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다.

실시예 1과 동일하게 제조하고, 제제의 수분 활성이 0.55 이하가 된 시점 혹은 제제의 수분 함유량이 10 w/w% 이하가 된 시점에서 가열 처리를 종료했다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 2에 나타낸다. 이 결과에서 나타내는 바와 같이, 첨가물의 양이 증가함에 따라 공극률이 감소하는 경향이 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 공극률은 건조 전의 수분 함유량과 상관하는 것을 알 수 있었다.

[표 2]

이 공극률의 저하는, 고분자 증점제인 카르복시메틸셀룰로스나트륨(이하, 「CMCNa」라고 약칭하는 경우도 있음)과 부형 성분인 결정 셀룰로스가, 다공성 건조 매트릭스의 기공을 형성하여, 건조와 함께 기공(기공 용적)이 수축하며, 또한 그 외의 성분이 그 기공을 매립하여 가는 경향이 있는 것을 나타내고 있다. 그래서, 가열 건조 시의 기공 용적 유지율(공극률/수분 함유량)을 이용하여, 1번∼6번의 시료에 관한 평가를 행했다. 그 결과를 이하의 표 3에 나타낸다.

[표 3]

이 결과에 따르면, 수분 함유량이 감소함에 따라, 공극률과 기공 용적의 유지율이 감소하고 있다. 또한, CMCNa와 부형 성분(결정 셀룰로스) 이외의 성분(백당과 중쇄 지방산 트리글리세리드)가 증가하면, 기공 용적 유지율이 감소했다. 그러나, 1∼6번의 시료의 건조 후의 겉보기의 외형 사이즈의 용량은 거의 동일하다. 따라서, 각 시료의 외형 사이즈가 변하지 않음에도 기공 용적의 유지율이 감소하는 것은, 건조 후에 생성하는 매트릭스의 기공(수분이 증산한 흔적에 따른 기공) 중에 매트릭스의 구축을 위한 과잉 성분이 퇴적하여 공극률이 저하하는 것으로 생각된다.

또, 복용감이나 풍미의 점에서, 1번의 시료(공극률이 50.1%)에서는, 씹히는 감도 설부 촉감도 불량이고, 결정 셀룰로스의 분말감이 두드러지는 상황이었다. 그래서, 백당이나 중쇄 지방산 트리글리세리드를 첨가함으로써, 결정 셀룰로스의 분말감을 충분히 마스크할 수 있고, 설부 촉감을 크게 개선할 수 있는 것을 알 수 있었다.

실시예 3: 공극률에 영향을 주는 조성물의 첨가 효과

실시예 2의 성분 중에서, 당과 중쇄 지방산 트리글리세리드의 첨가 효과를 확인하기 위해, 새롭게 당을 함유하지 않는 다공성 건조 매트릭스 제제(이하의 표 4의 7번)를 제작했다. 실시예 2와 동일하게 제작을 행하여, 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 4에 나타낸다.

[표 4]

이 결과로부터, 감미료로서 백당이 복용감에 큰 개선을 부여하는 것을 나타내고 있다. 또한, 당은 씹히는 감의 개선에도 크게 기여하는 것이 명확해졌다. 한편, 식용 유지로서 중쇄 지방산 트리글리세리드를 사용하면, 부형 성분(결정 셀룰로스)의 복용감(분말감이 있는 설부 촉감)을 마스크하고 촉촉하게 하여, 복용감 개선에 기여하는 것이 명확해졌다.

기공 용적 유지율을 이용하여 평가하면, 다음 표 5로 나타내는 결과를 얻을 수 있었다.

[표 5]

이 결과에서 나타내는 바와 같이, 당이 첨가되어도 기공 용적 유지율은 변화하지 않았다. 그렇기 때문에, 당은 부형 성분으로서 작용할만한 것이 아니고, 다공성 건조 매트릭스의 구조 유지에 기여하지 않는 성분이다. 한편, 중쇄 지방산 트리글리세리드를 첨가하면, 다공성 건조 매트릭스 제제의 식감(설부 촉감)을 개선할 수 있지만, 표 5에서 나타내는 바와 같이 첨가되면 기공 용적 유지율이 저하된다. 이들의 점에서, 트리글리세리드는, 매트릭스 표면을 피복하여 복용감(설부 촉감)을 개선하지만, 매트릭스를 피복한 만큼의 분량이 기공을 매립하는 모양이 되어, 그 결과, 공극률이 감소하는 것이 된다고 생각된다.

이상의 점에서, 부형 성분의 복용감을 개선하기 위해, 어떤 일정량의 당이 감미료의 역할을 수행하기 위해 유효하고, 또한, 어떤 일정량의 중쇄 지방산 트리글리세리드가 부형 성분의 복용감 개선(설부 촉감 개선)에 유효한 것을 알 수 있었다.

실시예 4: 감미료로서의 당의 첨가량의 효과

당의 첨가량의 효과를 검토하기 위해, 이하의 표 6의 조성량(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 6에 나타낸다.

[표 6]

이 결과로부터, 부형 성분의 복용감을 좋게 하기 위해서는, 결정 셀룰로스의 경우에는, 물을 제외한 조성물(다공성 건조 매트릭스) 중의 당함유량을 약9% 이상으로 하는 것이 바람직하다는 것을 나타내고 있다.

이 결과를, 기공 용적 유지율과 제제 중의 당함유량, 당에 대한 부형 성분의 비율로 나타내면, 다음 표 7이 된다.

[표 7]

이 결과에서 나타내는 바와 같이, 당함유량이 약 40% 근처로 될 때까지는, 기공 용적 유지율은 약 55% 전후의 값으로 일정하고, 크게 변화하지 않는 것을 알 수 있었다. 이러한 점에서, 당은 다공성 건조 매트릭스의 구조 유지에는 그다지 영향을 부여하지 않지만, 다공성 건조 매트릭스 중의 당의 존재량(함유량)이 많아지면, 10번의 시료와 같이, 기공 용적 유지율이 조금 저하하는 것을 알 수 있다. 이것은, 가열 건조 시의 기공의 수축에 따른 공극률의 감소 이상으로, 공극률이 감소하고 있는 것을 나타내고 있다. 즉, 결합제로서의 당의 역할 이상으로 지나치게 존재하는 당이 기공 속에 퇴적하여 기공을 매립해 가는 것으로 생각된다. 따라서, 이 결과로부터, 복용감이나 흡수성을 가미하여 생각하면, 부형 성분의 식감을 개선하기 위해 사용하는 감미료로서의 당의 양은, 결합제로서의 역할도 고려하여, 다공성 건조 매트릭스 제제의 약 5%∼약 40%의 범위가 타당하다.

또, 부형 성분 자체의 복용감이 좋은 경우에는, 실시예 13의 61번의 소맥분에서도 보여지듯이, 당의 첨가는 필요 없는 경우가 있다.

실시예 5: 당 또는 당알콜의 종류의 효과

감미료로서, 백당 이외의 시제(소르비톨, 만니톨, 분말 환원 맥아당 물엿)의 효과를 검토했다. 이하의 표 8의 조성량(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 8에 나타낸다.

[표 8]

백당 대신에, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨, 만니톨을 사용하여도 공극률에 큰 영향은 부여되지 않았다. 이 결과로부터, 사용하는 당 또는 당알콜의 종류에 상관없이, 공극률은 그다지 변화하지 않는 것이 명확해졌다. 또한, 복용감에도 큰 변화는 부여되지 않았다.

이 결과를 건조 매트릭스 제제의 기공 용적 유지율로 평가했다. 그 결과를, 다음 표 9에 나타낸다. 표 9에 보여지는 바와 같이, 기공 용적 유지율은, 당 또는 당알콜의 유무, 당 또는 당알콜의 종류에 상관없이, 그다지 큰 영향을 받지 않는 것이 명확해졌다.

[표 9]

실시예 6: 식감 개선 성분으로서의 중쇄 지방산 트리글리세리드의 효과

중쇄 지방산 트리글리세리드의 첨가량의 효과를 검토하기 위해, 이하의 표 10의 조성량(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 10에 나타낸다.

[표 10]

이 결과로부터, 중쇄 지방산 트리글리세리드의 첨가량을 증가시키면, 공극률은 저하하는 것을 알 수 있었다. 중쇄 지방산 트리글리세리드가 5 g 첨가된 시료 4번에서는 오일이 제제 표면에 떠오르는 등의 현상이 보였다.

이 결과를 다공성 건조 매트릭스 제제의 기공 용적 유지율로 평가하면, 다음 표 11이 된다.

[표 11]

이 결과에서 나타내는 바와 같이, 이 CMCNa와 결정 셀룰로스의 함유량 조성으로 형성되는 다공성 건조 매트릭스 제제에 있어서, 중쇄 지방산 트리글리세리드 함유량이 약 23%를 넘을 때까지는, 기공 용적 유지율은 약 61%∼약 62%의 범위에 있지만, 트리글리세리드 함유량이 증가하여 약 26%가 되면 기공 용적 유지율은 감소하는 경향이 있는 것을 나타내고 있다.

이것은, 상기 트리글리세리드 함유량이 약 23%를 넘을 때까지는, 다공성 건조 매트릭스의 표면을 피복하는 것에 트리글리세리드가 사용되기 때문에, 기공 용적 유지율은 그다지 변화하지 않는다고 생각된다. 그리고, 트리글리세리드 함유량이 증가하여 약 26%를 넘으면, 과잉의 트리글리세리드분이 점차로 매트릭스 표면이나 기공에 넘쳐 간다고 생각되었다.

또한, 상기 트리글리세리드는, 가열 건조 시에 점토형 조성물의 내부에 열을 전도하는 역할을 수행하고 있고, 그 결과, 수분이 증산하기 쉽게 되어 있다고 생각된다. 그래서, 건조 매트릭스의 내부까지 연통한 기공을 형성하기 위해서는 식용 유지(트리글리세리드)를 첨가하는 것이 바람직하다고 생각된다.

이들의 점에서, 본 발명의 건조 제제를 물에 침지하여 표면이 미세한 스폰지형의 웨트한 함수 조성물을 만들기 위해서는 트리글리세리드와 같은 식용 유지의 첨가가 바람직하다고 생각된다.

실시예 7: 복용감 개선 성분으로서의 식용 유지의 종류의 효과

복용감 개선 성분으로서, 식용 유지의 종류의 효과를 검토하기 위해, 중쇄 지방산 트리글리세리드 이외의 식용 유지로서, 옥수수유, 면실유, 대두유를 이용하고, 시료 16번에 준해서, 이하의 표 12의 조성량(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 12에 나타낸다.

[표 12]

이 결과에 따르면, 식용 유지의 종류를 바꾸더라도, 공극률에 대한 영향은 그다지 없는 것을 알 수 있었다. 또한, 흡수성에도 그다지 영향을 부여하지 않는 것을 알 수 있었다. 이들의 결과는, 식용 유지가, 다공성 건조 매트릭스의 구축에 대해서는 그다지 영향을 부여하지 않고, 주로, 매트릭스를 형성하는 부형 성분이나 CMCNa 등이 갖는 복용감을 개선하기 위해 기여하고 있는 것을 나타내고 있다.

실시예 8: 정제수의 첨가량의 효과

복용감에 큰 영향을 부여하는 공극률은, 지금까지의 예에서 나타내는 바와 같이 건조 전의 수분 함유량으로 공극률의 대략적인 상한이 결정되고, 가열 건조에 의해 수분이 증산하면, 수분의 흔적이 얼마쯤인가 수축하면서, 어떤 일정한 공극률로 안정되게 된다. 이 때문에, 수분 함유량이 커지면, 공극률은 커지는 경향이 있지만, 조잡한 매트릭스가 생기기 쉽게 되고, 균일한 다공을 갖는 건조 매트릭스는 생기기 어렵게 되는 경향이 있다. 또한, 수분 함유량이 큰 경우의 다공성 건조 매트릭스 제제에 있어서는, 보형성이 악화하고, 또한 흡수시킨 경우에는, 낱낱이 무너지는 경우가 많아지는 경향이 있다. 그래서, 다공성 건조 매트릭스의 구조 형성에 관한 수분 함유량의 영향을 확인했다. 이 목적으로 이하의 표 13의 각 성분을 칭량하고, 정제수의 양을 변화시켜, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 13에 나타낸다.

[표 13]

이 결과에서 나타내는 바와 같이, 건조 후의 다공성 건조 매트릭스 제제의 조성이 동일하여도, 건조 전의 혼합 조성물 중의 수분 함유량이 많아지면 공극률은 증대하는 것을 나타내고 있다. 한편, 수분 함유량이 적어져, 공극률이 약 20%보다 적어지면, 흡수 후의 보형성이 나빠지는 것이 나타나고 있다. 따라서, 약 25%보다 높은 수분 함유량이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 30% 이상의 수분 함유량이 공극률을 적절하게 확보하는 데 유효한 것을 알 수 있었다.

이들의 결과를, 기공 용적 유지율과 건조 전의 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 함유량으로 평가하면, 이하의 표 14에 나타내는 결과를 얻을 수 있다.

[표 14]

이 결과에 나타나는 바와 같이, 건조 전의 혼합 조성물 중의 수분 함유량이 적어지면, 그에 따라 공극률은 작아진다. 한편, 기공 용적 유지율은 증대하는 경향이 있다.

이것은, 수분 함유량이 적어지면, 건조 전의 혼합 조성물 중의 부형 성분 등의 함유량이 상대적으로 높아지게 되기 때문에, 기공을 지탱할 수 있는 부형 성분 등의 양이 상대적으로 증가하는 것을 나타내고 있다. 그 결과, 건조 시의 기공의 수축이 억제되게 된다. 이 때문에, 수분 함유량이 낮은 경우에는, 높은 기공 용적 유지율을 얻을 수 있게 된다.

실시예 9: 부형 성분의 첨가량 변화에 따른 공극률에의 효과

실시예 8에 나타내는 바와 같이, 공극률은 수분 함유량에 의해 상한의 프레임이 크게 결정되고, 기공 용적 유지율은 부형 성분 등의 함유량에 큰 영향을 받는 것이 명확해졌다. 그래서, 공극률이 약 27%인 시료 26번을 기준으로 하여, 수분 함유량이 50% 전후의 범위에서의 부형 성분의 효과를 확인했다. 이하의 표에 나타내는 조성으로 각 성분을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 15에 나타낸다.

[표 15]

이 결과, 수분 함유량이 50% 전후이면, 시료 28번과 시료 32번을 대비하여 알 수 있는 바와 같이 부형 성분을 약 50% 증량시켜도 공극률에는, 거의 영향을 부여하지 않는 것을 알 수 있었다. 따라서, 50% 전후의 수분 함유량에서는, 물이 많기 때문에, 부형 성분이 매트릭스 형성에 영향을 부여하는 상황으로는 되지 않은 것이 나타나고 있다.

이들의 결과를, 기공 용적 유지율과 건조 전의 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 함유량으로 평가하면, 이하의 표 16에 표시되는 결과를 얻을 수 있다.

[표 16]

이 결과에 따르면, 부형 성분이 약 50% 증가하면, 기공 용적 유지율이 조금 향상하는 것을 알 수 있었다. 또한, 실시예 8의 시료 24번과 25번의 결과와 표 16의 결과를 비교하면, 건조 제제 중의 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 함유량이 약 27%를 넘으면, 기공 용적 유지율은 약 60%를 넘게 되는 것을 알 수 있었다.

이와 같이, 건조 시의 기공 수축을 억제하여, 적절한 다공성 건조 매트릭스 제제를 형성시키기 위해서는, 혼합 조성물 중의 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 함유량을 어느 정도 높게 하는 것이 유효하다는 것을 나타내고 있다.

실시예 10: 골재 성분으로서의 카르복시메틸셀룰로스염의 첨가량의 효과

실시예 9에서 나타내는 바와 같이, 수분 함유량이 50% 전후이면, 부형 성분을 약 50% 증량시켜도 공극률에는, 거의 영향을 부여하지 않는 것을 알 수 있었다. 또한, 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 함유량이 약 27%를 넘으면, 기공 용적 유지율은 약 60%를 넘게 되는 것이 표시되었다. 그래서, 동일한 수분 함유량 하에 있어서의 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 함유량 변화의 영향을 검토했다. 특히, 기공 용적 유지율이 62.4%로 양호한 시료 31번의 조성을 중심으로, CMCNa의 첨가량을 변화시켜 공극률과 기공 용적 유지율의 변화를 검토했다. 이 목적으로, 이하의 표 17의 조성량(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률 등을 이하의 표 17에 나타낸다.

[표 17]

이 결과에서 나타내는 바와 같이, CMCNa의 첨가량이 증대하는 것에 따라, 공극률은 시료 38번을 피크로 하는 벨형의 곡선을 그리는 것을 알 수 있었다. 즉, 수분 함유량이 약 50% 전후인 경우, 어떤 일정한 범위의 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 첨가량이 공극률을 최대로 하는 것을 알 수 있었다.

부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 중에서, CMCNa의 함유량이 중요한 요인인지, 부형 성분의 결정 셀룰로스의 함유량이 중요한 것인지를 평가하기 위해, 다공성 건조 매트릭스 제제의 기공 용적 유지율로 재평가했다. 그 결과를 다음 표 18에 나타낸다.

[표 18]

실시예 8과 실시예 9에는, 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 함유량이 증가하면 기공 용적 유지율이 향상하는 경향이 있는 것을 나타내고 있다. 한편, 표 18의 결과에 따르면, 기공 용적 유지율은, 건조 전의 부형 성분 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 함유량의 증가에 따라 벨형의 곡선을 그리는 것이 표시되었다. 한편, 표 18의 결과는, 결정 셀룰로스가 7.20 g의 일정량이고, CMCNa의 양이 변동하고 있는 만큼이다. 예컨대, 조성의 기준으로 한 31번의 CMCNa 양의 약 1/10량의 시료인 34번에 있어서, 31번의 약 62%를 상회하는 약 77%의 높은 기공 용적 유지율을 얻을 수 있다.

이 표 18의 결과는, 부형 성분(결정 셀룰로스)과 골재 성분(CMCNa) 사이에 매트릭스를 형성하기 위해 적합한 조성비가 있는 것을 나타내고 있다. 예컨대, 시료 38번과 같이, 부형 성분(결정 셀룰로스)과 골재 성분(CMCNa)의 양비가 약 30:1 전후인 경우에, 최대의 기공 용량 유지율을 나타내고 있다.

이것은, 이 전후의 조성비이면, 다공성 건조 매트릭스의 구조 형성을 적합하 게 할 수 있는 것을 나타내고 있다. 그리고, 건조 시의 기공 수축에 견딜만큼의 강도를 갖는 매트릭스를 형성할 수 있는 것을 나타내고 있다. 이 결과로부터 판단하면, 시료 43번의 경우에는, CMCNa의 양이 다공성 건조 매트릭스 형성을 위해서는 지나치게 많은 것을 나타내고 있고, 과잉의 CMCNa의 양이, 기공을 매립하는 것과 같은 작용을 하여, 결과적으로 기공 용적 유지율이 저하하고 있다고 생각되었다. 한편, 시료 34번의 경우에는, CMCNa의 양이 부족하기 때문에, 다공성 건조 매트릭스 제제의 보형성이 나빠지고 있는 것으로 생각된다.

이상의 점에서, 적절한 다공성 건조 매트릭스를 구축하기 위해서는, 적절한 부형 성분(결정 셀룰로스)과 골재 성분(CMCNa)의 질량비가 중요하다는 것이 명확해지고 있다. 즉, 골재 성분(CMCNa)과 부형 성분의 질량비로서는 골재 성분(CMCNa)을 1 질량부라고 하면, 보형성을 고려하면 부형 성분(결정 셀룰로스)은, 약 3 질량부 이상으로, 100 질량부보다 적은 범위에 있는 것이 바람직한 것을 알 수 있었다.

또한, 기공 용적 유지율의 향상을 도모하기 위해서는, 예컨대 약 70%를 넘는 것으로 하기 위해서는, 부형 성분(결정 셀룰로스)의 함유량비는, 약 10 이상이고, 100 이하의 범위에 있는 것이 바람직하다고 할 수 있다.

이와 같이, CMCNa의 첨가량의 변동이 크고 기공 용적 유지율에 영향을 주는 것을 알 수 있었기 때문에, 다공성 건조 매트릭스 제제에 있어서의 CMCNa의 함유량과 부형 성분 등(결정 셀룰로스와 CMCNa)의 함유량을 대비하여, 기공 용적 유지율에 대한 영향을 정리했다. 이 결과를 이하의 표 19에 나타낸다.

[표 19]

이 결과에서 나타내는 바와 같이, 기공 용적 유지율에 대한 영향은 CMCNa의 첨가량의 변화가 크게 영향을 준다. 다공성 건조 매트릭스 제제의 복용감을 고려하면, CMCNa의 첨가량으로서는 건조 매트릭스 중의 약 0.5%∼약 14.0%의 범위가 바람직하다. 보형성을 고려하면, 다공성 건조 매트릭스의 구축을 위해, 적합한 CMCNa의 첨가량은, 약 1%∼약 14%의 범위에 있는 것을 알 수 있었다.

또, 이 적합한 CMCNa의 첨가량은, 수분 함유량이 약 50% 전후의 조성 중에, 부형 성분(결정 셀룰로스) 등이 시료 31번에 준한 조성에서 확인되는 것이다. 그래서, 또한 다공성 건조 매트릭스의 구조 형성에 영향을 주는 인자의 검토를 행했다.

실시예 11: 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률에 대한 수분량 변화의 효과

실시예 10에 있어서 수분 함유량이 약 50% 전후의 혼합 조성물에 있어서의 CMCNa의 적합한 함유량의 범위가 명확해지기 때문에, 시료 39번의 조성(다공성 건조 매트릭스 제제를 형성하기 위해 적합한 부형 성분과 CMCNa의 조성)을 이용하여, 수분 함유량을 변화시켜, 수분과 부형제 등(결정 셀룰로스+ CMCNa)의 양비의 효과를 평가 검토했다. 이하의 표 20의 조성량(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 20에 나타낸다.

[표 20]

이 결과로부터, 수분 함유량이 증가함에 따라, 공극률은 시료 48번을 피크로 하는 벨형의 곡선을 나타내는 것을 알 수 있었다. 수분 함유량이 많아지면 공극률이 한계점에 이른 상태에 다다르기 때문에, 시료 50번에 나타내는 바와 같이, 수분 함유량이 60%를 넘는 경우에는, 기공을 형성하는 부형 성분 등의 재료가 부족하게 됨에 따라, 수분 증산 후의 기공을 유지하기 어렵게 되고 있다고 생각된다.

이들의 결과를 수분 함유량의 변화와 다공성 건조 매트릭스 제제의 기공 용적 유지율로 나타내면, 다음 표 21이 된다.

[표 21]

표 21에 나타내는 바와 같이, 기공 용적 유지율은, 수분 함유량이 약 25%∼약 57%의 넓은 범위에서, 거의 일정한 범위(약 84%∼약 90%)에 있는 것을 나타내고 있다. 이것은, 시료 39번의 조성(다공성 건조 매트릭스 제제를 형성하기 위해 적합한 부형 성분과 CMCNa의 조성)이면, 수분 함유량의 변동의 영향을 그다지 받지 않는 것을 의미하고 있다.

따라서, 다공성 건조 매트릭스 제제를 형성하기에 적절한 조성 범위(CMCNa와 부형 성분의 양비의 범위)이면, 건조 전의 혼합 조성물의 수분 함유량을 늘림으로써 공극률을 향상시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.

또한, 기공 용적 유지율을 고려하면, 건조 시의 기공의 수축에 견디는 적절한 다공성 건조 매트릭스를 구조 형성하기 위해서는, CMCNa와 함께 부형 성분의 함유량이 중요한 것을 알 수 있다. CMCNa와 부형 성분의 건조 전의 함유량으로서는, 보형성을 고려하면 약 20% 이상이 바람직하고, 지금까지의 데이터로부터 약 20%∼약 45%의 범위에 있는 것이 적합하다.

또, 다공성 건조 매트릭스 제제의 보형성과 복용감(공극률에 기초하는 씹히 는 감)을 고려하면, 실시예 8의 결과와 동일하게, 공극률이 약 20% 이상이 되는 것과 같은 수분 함유량이 적절하고, 그로 인한 건조 전의 조성물의 수분 함유량으로서는, 약 25% 이상이 바람직한 것을 나타내고 있다. 다공성 건조 매트릭스 제제의 보형성을 고려하면 수분 함유량이 약 30%∼약 57%의 범위에 있는 것이 보다 적합한 것을 알 수 있었다.

실시예 12: 부형 성분(결정 셀룰로스)의 첨가량의 효과

실시예 10에서 다공성 건조 매트릭스 제제를 형성하기에 적절한 조성 범위(CMCNa와 부형 성분의 양비의 범위)가 명확하게 되고, 그 범위에서는, 실시예 11에서 명확해진 바와 같이 수분 함유량의 변동의 영향을 받기 어려운 것을 나타내고 있다. 그래서, 시료 39번을 중심으로, 부형 성분(결정 셀룰로스)의 조성비를 크게 변화시켜, 공극률과 기공 용적 유지율에 대한 부형 성분의 첨가량의 효과를 검토했다. 이하의 표 22의 조성량(g수)의 시료를 칭량하고, 그 후, 실시예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 22에 나타낸다.

[표 22]

상기한 결과로부터, 결정 셀룰로스의 첨가량이 증대함에 따라, 공극률은 시료 39번을 피크로 하는 벨형의 곡선을 나타내는 것이 명확해졌다.

이 결과를 기공 용적 유지율이나 부형 성분 등의 건조 전 함유량으로 평가하면, 다음 표 23으로 나타낸다.

[표 23]

표 23의 결과에 따르면, 실시예 10과 동일한 결과를 얻을 수 있다. 즉, 기공 용적 유지율의 점에서, 건조 시의 기공의 수축에 견디는 적절한 건조 매트릭스의 구조 형성에는, CMCNa와 함께 부형 성분의 함유량이 중요한 것을 알 수 있다. CMCNa와 부형 성분의 건조 전의 혼합 조성물의 함유량으로서는, 보형성과 복용감을 고려하면 약 15%∼약 45%의 범위에 있는 것이 적합한 것을 알 수 있다. 또한, 부형 성분과 CMCNa의 양비도 중요하고, 양비(부형 성분 /CMCNa)가 약 10 이상이 적합하며, 실시예 10의 결과를 고려하면, 약 10∼약 100의 범위에 있는 것이 나타나고 있다. 또한, 다공성 건조 매트릭스 제제 중의 CMCNa의 함유량도, 약 3.7%보다 낮은 범위인 것이 바람직하다고 시사되어 있다.

또, 부형 성분의 함유량이 증가함에 따라, 매트릭스의 구조는 강고하게 되고, 보형성과 기공 유지율은 크게 향상한다. 무엇보다도, 부형 성분의 함유량이 증대하면, 보형성이나 복용감의 점에서 문제가 일어나는 경우가 있고, 다공성 건조 매트릭스 제제가 단단한 분말감이 일어나고, 다공성 건조 매트릭스 제제의 흡수성이 악화하는 경우가 있다.

이상의 결과로부터, 부형 성분의 다공성 건조 매트릭스 제제 중의 함유량은, 약 30% 이상 존재하는 것이 바람직하고, 보형성을 고려하면, 약 30%∼약 80%의 범위에 있는 것이 바람직하다.

부형 성분의 함유량을 증대시키는 경우에는, 상기 조성에 대해, 또한 복용감을 개선하기 위해, 감미료나 식용 유지를 추가 혹은 복수 조합하는 경우도 있다. 흡수성을 올리기 위해, pH 조절제 등을 첨가하는 것이 필요하게 되는 경우도 있다. 지금까지 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 부형 성분과 CMCNa의 함유량이나, 부형 성분과 CMCNa의 양비를 기본 조성으로 하고, 또한 부형 성분의 복용감이나 물성에 따라, 혹은 함유량 조성에 따라, 적절하게 첨가제를 선택하여 조성비를 미조정함으로써, 원하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다.

실시예 13: 각종 부형 성분의 첨가 효과

실시예 12의 결과를 검증하기 위해, 부형 성분을 결정 셀룰로스 이외의 다른 것으로 바꾸어, 각종 부형 성분의 치환 효과를 평가했다. 이하의 표 24의 각 성분을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 제제를 얻었다. 얻어진 건조 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 24에 나타낸다.

[표 24]

이 결과로부터, 예컨대 결정 셀룰로스나, 카올린, 활성탄, 소맥분 등의 물에 난용성의 분체이면 부형 성분으로서 사용할 수 있고, 이들의 종류에 의해 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률에는 거의 영향이 없는 것을 알 수 있었다.

이 결과를 기공 용적 유지율이나 부형 성분 등의 함유량으로 평가하면, 다음 표 25에 나타내는 결과를 얻을 수 있다.

[표 25]

이 결과로부터, 실시예 12에 나타내는 바와 같이, 부형 성분으로서 결정 셀룰로스를 이용한 시료 39번의 조성비에 가까운 범위에서 부형 성분을 교환하여도, 동일하게 양호한 공극률과 기공 용적 유지율을 나타내는 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다. 그리고, 이 건조 매트릭스 제제의 보형성이나 복용감, 흡수성도 동일하게 양호한 것을 알 수 있었다.

또한, 시료 61번에 나타내는 바와 같이, 부형 성분이 소맥분인 경우에는, 부형 성분의 복용감이 양호하기 때문에, 감미료로서 당 또는 당알콜을 첨가하지 않아도 복용감이 좋은 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작할 수 있는 것이 명확해졌다.

실시예 14: 각종 부형 성분의 첨가 효과

각종 부형 성분을 치환하여 그 효과를 평가했다. 즉, 물에 난용인 분체가 아니라, 물에 가용인 분체(히드록시프로필셀룰로스와 폴리비닐피롤리돈)를 이용하여 다공성 건조 매트릭스 제제의 제작을 검토했다. 그래서 상기한 바와 같이 시료 39번과 동일하게, 이하의 표 26의 각 성분을 칭량하고, 예 2와 동일하게 하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻었다. 얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제의 공극률과 보형성을 이하의 표 26에 나타낸다.

[표 26]

이 결과에 나타낸 바와 같이, 부형 성분으로서 물에 용해하는 것과 같은 것이면, 예컨대 시료 62번의 히드록시프로필셀룰로스의 예에 나타내는 바와 같이, 셀룰로스계의 유도체라도, 수용성의 분체이면, 균일한 기공을 가진 다공성 건조 매트릭스 제제는 될 수 없었다. 얻어진 건조 매트릭스 제제는, 약간 조잡한 기공을 갖은 것이 되고, 보형성이나 복용감 등의 성질은 불량이었다.

또한, 동일하게 물에 용해하는 부형 성분으로서, 시료 63번의 폴리비닐피롤리돈의 예에 나타내는 바와 같이, 충분한 공극률을 갖지 않는 것이 된다. 따라서, 본건 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제에는 해당되지 않는 것으로 되어 있다.

한편, 시료 64번의 옥수수 전분의 예와 같이 물에 난용인 분체의 경우, 시료 39번과 동일한 조성으로, 동일하게 양호한 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작할 수 있는 것을 알 수 있었다.

이와 같이, 실시예 13과 실시예 14의 결과로부터, 부형 성분으로서 물에 난용의 분체를 이용하면 그 종류에 상관없이 다공성 건조 매트릭스 제제를 형성할 수 있는 것을 나타내고 있다.

실시예 15: 폴리스티렌술폰산염을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제의 검토

지금까지의 지견에 기초하여, 폴리스티렌술폰산염의 제제의 제작을 검토했다. 우선, 1일당 섭취량은 최대로 30 g에 달하기 때문에, 제제 처방으로서는, 부형 성분으로서 폴리스티렌술폰산염을 사용하여, 그 함유량을 되도록이면 많이 하는 것을 시도했다. 또, 본 명세서에서 사용한 폴리스티렌술폰산염은, 일본약국방의 폴리스티렌술폰산칼슘 및 폴리스티렌술폰산나트륨을 사용했다.

(1) 폴리스티렌술폰산나트륨 및 폴리스티렌술폰산칼슘의 다공성 건조 매트릭스 제제

실시예 12의 결과를 고려하여, 건조 제제 중의 폴리스티렌술폰산염의 함유량으로서 약 60% 전후의 제제를 제작하는 것을 검토했다. 이 때문에, 이하의 표 27의 각 성분(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 건조 제제를 제작했다. 표 27에 나타내는 결과로부터, 부형 성분이 고함유량이라도, 보형성과 복용감이 우수한 제제를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다.

[표 27]

(2) pH 조절제의 첨가에 따른 흡수성의 향상 평가 시험

pH 조절제를 첨가하여, 흡수성의 변화와, 복수 후의 함수 조성물의 복용감에의 영향을 평가했다. 이를 위해, 이하의 표 28에 기재한 시제(g수)를 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여, 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작했다. 결과를 표 28에 나타낸다. 일반적인 경향으로서, pH 조절제로서 상기한 바와 같이 구연산이나 구연산나트륨을 첨가하면, 흡수성과 복수 후의 함수 조성물의 복용감이 향상하는 것을 알 수 있었다.

[표 28]

(3) 폴리스티렌술폰산염 제제의 가열 건조 처리의 평가 시험

폴리스티렌술폰산염의 경우라도 동일한 결과를 얻을 수 있는지의 여부의 확인을 하기 위해, 폴리스티렌술폰산염의 제제에 관한 가열 건조 처리의 평가 검토를 행했다. 시료 68번에 기재한 조성(g수)으로 시제의 반죽을 행하여, 실시예 1과 동일하게 하여, 각각 건조 온도를 상온, 60℃, 80℃, 100℃, 120℃, 150℃, 170℃, 200℃로 설정하여, 단면 가열 또는 양면 가열로서 가열 건조 처리를 행했다. 건조의 종점 체크는, 수분 활성을 측정하고, 0.55 이하의 시점에서 종점으로 했다. 수분 활성은, Rotronic AG사 제조의 AW 측정 시스템(AW-팜)을 이용하여 측정했다. 이 결과를 공극률과 함께, 이하의 표 29에 나타낸다.

[표 29]

본 발명의 건조 제제의 공극률은, 실시예 1의 경우와 동일하게 가열 온도에 큰 영향을 받는 것을 알 수 있었다. 또한, 가열판에 의한 단면 가열과 양면 가열에 의해서도 조금 영향을 받는 것을 알 수 있었다. 상기한 공극률과 식감 평가의 결과도, 실시예 1과 동일하게 공극률과 복용감 사이에는 양의 상관 관계가 있고, 공극률이 25% 이상이면 복용감이 양호한 것을 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 공극률이 30% 이상이 되면 보다 양호한 복용감의 제제를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다. 또, 수분 활성이 0.55 이하인 경우에는, 미생물의 증식은 불가능이라고 되어 있기 때문에, 본 발명의 제제는, 미생물에 대한 보존 안정성도 우수한 것으로 되어 있다.

시험예 1: 제제의 수분 함유량의 측정

일본약국방의 일반 시험법(건조 감량 시험법)

시료 70번의 샘플을 분쇄하고, 1.0 g 칭량하고, 일본약국방 「폴리스티렌술폰산칼슘」의 건조 감량 시험법(80℃, 감압, 5시간)에 따라 실시했다. 그 결과, 시 료 70번의 수분 함유량은, 제제 질량의 3.5 w/w%였다.

시험예 2: 공극률의 측정

약 25℃의 중쇄 지방산 트리글리세리드 중에, 시료 70번의 샘플을 칭량하고, 함침시키며, 감압(0.09 MPa) 조건 하에서 5분간 정치했다. 함침 후의 시료에 부착된 여분의 트리글리세리드를 닦아내어, 시료 질량을 칭량했다. 공극률은, 이하의 계산식:

「공극률」(%)=〔(침지 후의 질량-침지 전의 질량)÷(0.943)×100〕÷(침지 후의 질량)

을 이용하여 산출했다. 그 결과를 이하의 표 30에 나타낸다. 이와 같이, 상기한 공극률의 산출 방법은 재현성이 좋고, 본 발명의 제제의 지표에 사용할 수 있는 것을 나타내고 있다.

[표 30]

또한, 본 방법을 이용하여, 시판의 폴리스티렌술폰산칼슘염의 겔형 제제(상품명: 아가메이트젤리, 산와가가쿠, EH04AK)의 공극률을 측정했다. 중쇄 지방산 트리글리세리드에 함침시킨 후의 질량이 마이너스가 되었지만, 이것은 감압 하에, 젤리 제제 중의 수분이 증산한 것에 의한 것이라고 생각된다. 그 결과를 이하의 표 31에 나타낸다. 이 결과로부터, 시판의 폴리스티렌술폰산칼슘염의 겔형 제제의 공 극률은 제로인 것을 나타내고 있다.

[표 31]

(4) 고분자 증점제의 종류와 효과의 검토

CMCNa 이외의 고분자 증점제의 효과를 검토했다. 시료 70번을 기준으로 하여 이하의 표 32-1에 기재한 시제(g수)를 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여, 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작했다.

[표 32-1]

이 결과로부터, 한천, 글루코만난 등과 같이, 취약하고 깨지기 쉬운 겔이 생성되는 것과 같은 겔화제를 사용한 경우, 혼합 조성물을 작성할 시에 취약하여 붕괴되기 쉽고, 성형이 곤란한 것을 알 수 있었다. 고분자 증점제로서 점조성 용액이 생기는 시제의 경우에, 예컨대 구아검이나, 카라기난과 카로브빈검계에서 양호한 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있었다.

또한, 계를 단순화하여, 겔화제(한천)와 합성고분자 증점제(폴리비닐알콜)의 재검토를 행했다. 이하의 표 32-2에 기재한 시제(g수)를 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여, 다공성 건조 매트릭스 제제를 작성했다.

[표 32-2]

이 결과로부터, 한천을 증량하여도, 보형성은 개선되지 않고, 또한 물에 접촉하면 즉시 붕괴되는 경향이 강한 것을 나타내고 있다. 또한, 합성고분자 증점제인 폴리비닐알콜의 경우에는, 휩크림(whipped cream)형으로 되어 성형할 수 없었다. 휩크림형의 상태로 가열판에서, 가열 건조하면 물이 한순간에 비산 분말화했다. 이 때문에, 식감은 평가할 수 없었다.

또한, 고분자 증점제로서, 셀룰로스수용성 유도체로서 히드록시프로필셀룰로 스, 전분 유도체로서 아크릴산전분, 합성고분자 증점제로서 카르복시비닐 폴리머의 검토를 행했다. 이하의 표 32-3에 기재한 시제(g수)를 칭량하고, 예 2와 동일하게 하여, 다공성 건조 매트릭스 제제를 작성했다.

[표 32-3]

이 결과로부터, 고분자 증점제로서 히드록시프로필셀룰로스, 아크릴산 전분, 카르복시비닐 폴리머를 본 발명에 사용할 수 있는 것을 알 수 있었다. 또, 히드록시프로필셀룰로스, 아크릴산 전분을 고분자 증점제로서 사용한 경우에는, 복수했을 시에 형태를 유지할 수 없을 정도로 부드러워진다. 그러나, 다공성 건조 매트릭스 제제로서 섭취하기 위해서는 충분하다는 것을 알 수 있었다.

(5) 복용감의 향상을 위한 감미료의 검토

부형 성분을 폴리스티렌술폰산염으로 바꾸더라도, 실시예 10과 동일한 결과를 얻을 수 있는지의 여부를 검토하는 것을 행했다. 첨가하는 감미료로서, 당알콜 과 당의 종류를 바꾸어, 이하의 표 33의 각 성분(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 건조 제제를 제작했다. 얻어진 건조 제제의 공극률와 함께, 복용감을 더불어 평가했다. 이 결과를 표 33에 나타낸다.

[표 33]

폴리스티렌술폰산염을 부형 성분으로 한 경우에도, 지금까지의 결과와 동일하게, 공극률에 관해서는 당알콜이나 당의 종류에 그다지 영향을 받지 않는 것을 알 수 있었다. 또한, 보형성이나 복용감에 대해서도 양호한 건조 제제를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다.

(6) 식용 유지에 의한 폴리스티렌술폰산염의 불쾌감의 마스크 효과의 검토

폴리스티렌술폰산염의 불쾌감을 마스크하기 위해, 식용 유지로서 중쇄 지방산 트리글리세리드를 사용할 수 있으며, 트리글리세리드의 첨가량의 효과를 검토했 다. 이하의 표 34의 각 성분(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 건조 제제를 제작했다. 얻어진 건조 제제의 공극률과 함께, 복용감을 더불어 평가했다. 이 결과를 표 34에 나타낸다.

[표 34]

시료 79번의 중쇄 지방산 트리글리세리드를 함유하지 않는 건조 제제에 있어서, 공극률은 37%로 높고, 씹히는 감에 있어서는 우수하지만, 식감·복용감에 있어서는 설부 촉감이 나쁘고, 폴리스티렌술폰산염의 불쾌감이 강하게 느껴졌다.

이 결과로부터, 적어도, 폴리스티렌술폰산염 1 질량부에 대해, 중쇄 지방산 트리글리세리드가 0.12 질량부 이상 존재하면, 폴리스티렌술폰산염의 불쾌감·꺼끌꺼끌한 느낌을 마스크할 수 있는 것이 명확해졌다.

이 결과를 기공 유지율로 평가하면, 이하의 표 35와 같이 된다.

[표 35]

실시예 6에 나타내는 바와 같이, 폴리스티렌술폰산염을 부형 성분으로 하는 경우에 있어서도, 중쇄 지방산 트리글리세리드가 존재하지 않는 경우에는, 공극률과 기공 용적 유지율이 가장 높은 것을 나타내고 있다. 이것은, 다공성 건조 매트릭스를 형성하는 폴리스티렌술폰산염의 표면을 피복하여, 불쾌감을 마스크하기 위해서는, 건조 제제 중의 함유량으로서 약 8% 이상 존재하면 폴리스티렌술폰산염의 불쾌감·꺼끌꺼끌한 느낌을 마스크할 수 있는 것을 나타내고 있다. 그리고, 트리글리세리드의 함유량이 증가함에 따라, 서서히 기공 용적 유지율이 저하하고 있다. 이것은, 기공을 형성하는 폴리스티렌술폰산염의 표면을 식용 유지가 피복하고, 매트릭스의 공극을 매립해 가는 것으로 생각된다.

(7) 식용 유지의 종류에 따른 마스크 효과의 검토

실시예 7에 나타내는 바와 같이, 폴리스티렌술폰산염을 부형 성분으로 하는 경우에 있어서, 식용 유지의 종류를 중쇄 지방산 트리글리세리드 이외의 것으로 대체하여도, 동일한 마스크 효과를 얻을 수 있는지의 여부를 확인했다. 이하의 표 36의 각 성분(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 건조 제제를 제작했다. 얻어진 건조 제제의 복용감을 평가하여, 이 결과를 표 36에 나타낸다. 이 결과는, 식용 유지의 종류를 바꾸더라도, 풍미에 의한 영향은 있지만, 불쾌감의 마스크 효과 에 관해서는, 그다지 영향을 받지 않는 것을 나타내고 있으며, 실시예 7과 동일한 결과를 나타내고 있다.

[표 36]

(8) 폴리스티렌술폰산염의 입자 직경 변화에 따른 식감에 대한 영향

본 발명의 다공성 건조 매트릭스 제제에 있어서, 폴리스티렌술폰산염의 입자 직경이 복용감에 어떠한 영향을 가져오는지를 평가하기 위해, 이하의 샘플을 사용하고, 시료 85번과 동일한 조성에서 실시예 2의 방법에 준하여 건조 제제를 제작했다.

폴리에틸렌술폰산칼슘의 입자 직경:

<1> 24.9∼81.9(메디안 직경 48.85) ㎛,

<2> 28.7∼101.2(메디안 직경 59.9) ㎛,

<3> 30.5∼128.9(메디안 직경 70.96) ㎛,

5명의 패널리스트에 의해, 상기 3종의 입자 직경의 폴리스티렌술폰산칼슘을 이용하여 조제된 건조 제제를 복용하고, 그 복용감에 관한 영향을 조사했다. 이 결과를 하기의 표 37에 정리했다.

불쾌감 없음:○

불쾌감 다소 있음:△

불쾌감·꺼끌꺼끌한 느낌 있음:×

[표 37]

이와 같이 본 발명의 제제는, 공지한 겔형 제제와는 크게 상이하고, 복용감에 관해 폴리스티렌술폰산염의 입자 직경의 영향을 그다지 받지 않는 것이 명확해졌다.

따라서, 본 발명의 제제에서는, 폴리스티렌술폰산염의 입자 직경의 변동에 관계없이, 동일한 조성으로 안정된 복용감을 얻을 수 있고, 더구나, 폴리스티렌술폰산염에 특유의 꺼끌꺼끌한 느낌은, 식용 유지로 양호하게 마스크되며, 우수한 식감을 갖고 있다. 또, 바람직하게는 입자 직경은 작은 쪽이 제제화를 위해서도 적합하고, 구체적으로는, 입자 직경이 5∼130 ㎛인 것이 바람직하다.

(9) 제제의 공극률과 흡수성, 함수 매트릭스 제제의 복용감 평가

상기 (3)에서 제작된 시료(실험 2∼9번)를 이용하여, 정제수를 함침시키고, 본 발명의 제제의 공극률과 흡수성의 관계를 평가했다. 흡수 시간의 종점은, 시료를 들어 올렸을 때의 코어의 유무의 감촉으로 평가했다.

흡수성은, 상기 시료를 약 1 g 칭량하고, 실온 하에 약 40 ㎖의 정제수를 부가한 직경 9 ㎝의 샬레에 침지했다. 소정의 시간 시료를 정치하고, 그 후 시료를 취출하여, 손가락으로 잘라, 코어의 유무를 확인했다.

그 결과를 이하의 표 38에 나타낸다.

[표 38]

이 결과로부터, 동일한 조성의 제제라도, 가열 처리 온도의 차이에 따라 공극률의 차이가 생기고, 또한 이 공극률의 차이에 의해, 흡수성(흡수 시간)은 큰 영향을 받는 것을 알 수 있었다. 또한, 흡수가 완료된 웨트한 담수 제제의 복용감은 전부 양호했다. 특히, 바람직하게는 공극률이 29% 이상인 건조 제제이면, 흡수 시간이 1분 이내가 되는 경향이 있는 것을 나타내고 있다.

본 발명의 담수 제제는 제제 내부에까지 충분히 물이 침투한 상태로, 힘을 가하더라도 형상을 무너뜨리지 않고 손가락으로 잡을 수 있을 정도의 재질 강도를 유지하고 있었다. 이 담수 제제는, 틈이 미세한 스폰지를 물로 되돌리는 것과 같은 감촉을 갖는 제제이고, 잡으면 담지하고 있는 물을 방출한다. 이와 같이, 본 발명의 담수 제제는, 통상의 젤리형 제제가 아니라, 비유하여 말하면 물을 포함한 스폰지형의 제제로 되어있다. 시판의 폴리스티렌술폰산칼슘염의 젤리제(상품명: 아가메이트젤리, 산와가가쿠, EH04AK)에서는, 힘을 부가하면 젤리제가 무너질 뿐으로 물의 분리는 확인되지 않았다. 한편, 본 발명의 담수 제제이면 힘을 부가하여도 무너지지 않고, 물이 짜내어진 것과 같은 형태로 분리된다. 이들의 결과에서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 제제는, 복수시켜도 통상의 젤리제의 형상이 변화하는 경우는 없었다.

(10) 칼로리 저감을 위한 첨가물 조성의 변경과 복용감의 향상

본 발명의 제제의 대상 복용환자의 일부에는 신장 투석 환자가 포함되는 것이 예상되지만, 이 환자에 대해서는 물과 동일하게 칼로리에 관해서도 섭취에 주의가 필요하다. 본 발명의 제제에 있어서는, 폴리스티렌술폰산염의 꺼끌꺼끌한 느낌을 마스크하여, 식감을 향상시키기 위해 식용 유지와 감미료를 배합하는 것이 바람직하지만, 이들의 첨가물은 칼로리가 높기 때문에, 그 첨가량의 삭감을 바라게 된다. 그래서 첨가량의 삭감과 칼로리량의 삭감을 검토하기 위해, 식용 유지로서, 칼로리량이 적은 농글리세린으로 대체하는 것을 검토했다. 그래서, 이하의 표 39에 기재한 성분(g수)을 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 제제를 제작했다. 얻어진 건조 제제의 복용감, 흡수성을 더불어 평가했다.

[표 39]

이 결과에 나타내는 바와 같이, 식용 유지로서 농글리세린을 부가하는 것에 의해 복용감을 양호하게 유지하면서, 분말 환원 맥아당 물엿의 첨가량과 중쇄 지방산 트리글리세리드의 첨가량을 감소시킬 수 있었다. 한편, 옥수수 전분 등의 전분을 부가하면 복용감은 개선되지만, 제제의 흡수성은 저하되는 경향이 있었다.

(11) 복용감과 흡수성을 향상시키기 위한 CMCNa의 첨가량의 변경

상기 (10)과 같이 본 발명의 제제의 칼로리 수를 저하시키기 위해, 분말 환원 맥아당 물엿과 중쇄 지방산 트리글리세리드의 양을 저감시키면, 저감시키기 전의 조성에 비해 복용감에 조금 개악 경향이 확인되고, 흡수성에 관해서도 악화 경향이 확인된다. 그래서, CMCNa의 첨가량의 변화와 복용감, 흡수성의 관련을 검토했다. 이하의 표 40에 기재한 시제(g수)를 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 제제를 제작했다. 건조 전의 성형에 있어서 두께가 약 4 ㎜이고, 종횡이 약 3.0 ㎝× 약 9.0 ㎝가 되도록 성형했다. 얻어진 제제는 약 4 ㎜의 두께를 유지하고 있었다. 얻어진 건조 제제의 복용감, 흡수성을 더불어 평가했다.

[표 40]

시료 99번, 100번의 흡수성은 시료 97번, 98번에 비해 양호하지만, 이것은 시료 99번, 100번의 건조 매트릭스 제제가 팽창하고, 제제 표면에 많은 균열이 생기고 있기 때문에, 흡수성이 보다 양호한 것과 같은 결과를 부여하고 있다.

또한, 이 결과를 기공 용적 유지율로 평가하면 이하의 표 41에 나타내는 결과를 얻을 수 있다.

[표 41]

이 결과로부터, 부형 성분의 함유량이 많고, 골재 성분으로서의 CMCNa의 양이 적은 경우에는, 건조 시에 수분이 증산하는 압력에 매트릭스 구조가 견딜 수 없게 되어, 기공이 터지는 것과 같은 모양이 되어 성형 시의 사이즈보다도 건조시의 사이즈가 팽창하는 것을 알 수 있다. 그 결과, 기공 용적 유지율이 100%를 넘는 것이 되고, 시료 99번과 시료 100번에 보여지는 바와 같이, 제제 표면에 균열이 많이 생기게 된다.

이들의 결과로부터 보형성을 고려하면, CMCNa의 함유량(건조 제제중)은, 약 1% 이상인 것이 바람직한 것을 알 수 있다. 또한, 부형 성분과 CMCNa의 질량비도, 약 63 이하인 것이 바람직한 것을 알 수 있었다.

(12) 제제의 흡수성의 개선 검토

상기(10)과 (11)의 제제의 흡수성을 더욱 개선하기 위해, 유화제의 첨가 효 과의 검토를 행했다. 시료 98번의 조성을 중심으로 이하의 표 42에 기재한 시제(g수)를 칭량하고, 실시예 2와 동일하게 하여 제제를 제작했다. 상기(11)과 동일하게 건조 전의 성형에 있어서, 두께가 약 4 ㎜ 이고, 종횡이 약 3.0 ㎝× 약 9.0 ㎝가 되도록 성형했다. 얻어진 제제는 약 4 ㎜의 두께를 유지하고 있었다. 이 건조 제제의 식감·복용감, 흡수성을 더불어 평가했다.

[표 42]

상기한 결과에 나타내는 바와 같이, 유화제의 첨가에 의해, 흡수성을 개선할 수 있는 것을 알 수 있었다. 상기 데이터와 같이, 지금까지의 검토 결과를 고려하면, 흡수성에는 CMCNa, 옥수수 전분, 분말 환원 맥아당 물엿, 유화제 등이 영향을 주고, 유화제 이외의 첨가제는 첨가량을 증가시키면 흡수성이 저하하는 경향이 있는 것을 알 수 있었다.

이 결과를 기공 용적 유지율로 평가하면 이하의 표 43에 나타내는 결과를 얻을 수 있다. 이 결과에 나타내는 바와 같이, 유화제를 이용하면, 기공 용적 유지율은 그다지 변화없고, 흡수성이 향상하는 것을 알 수 있었다.

[표 43]

(13) 제제의 칼륨 교환 용량 시험

시판의 폴리스티렌술폰산칼슘염의 젤리제(상품명: 아가메이트젤리, 산와가가쿠, EH04AK)에 관해, 비특허 문헌 1에는 「젤리형 제제 중의 PS-Ca에 의해 시간 경과적으로 제거되는 칼륨의 양은, 젤리형 제제의 분할의 정도에 의존했다. 분할하지 않는 PS-Ca 젤리형 제제는 용출 시험기 내에서 거의 붕괴되지 않고, 칼륨과 교환할 수 없었다. 8분할한 경우에는, 칼륨 교환 속도의 상승이 확인되었지만, 2시간 후 교환율은 거의 포화에 달하여, PS-Ca 분말에 대해 약 60%의 교환율에 멈추었다. 」(266 페이지 아래 2번째행∼267 페이지 3번째행)고 기재되어 있다.

그래서, 본 발명의 제제에 관해, 제제의 분할의 정도에 의존한 칼륨 교환율 의 변화가 생기는지의 여부를 확인했다. 본 발명의 제제에 관해, 일본약국방에 기재한 폴리스티렌술폰산칼슘의 칼륨 교환 용량 시험법(C-4130)에 준하여, 칼륨 교환율의 평가 시험을 행했다. 우선, 시료 70번의 제제를 판형대로, 폴리스티렌술폰산칼슘의 건조물 1 g에 상당하는 양을 공전 유리 용기에 칭량하고, 칼륨 표준액 50 ㎖를 부가하여 120분간 실온으로 진탕 교반한다. 용액을 기울어 따르기한 후, 여과하여, 여과액 10 ㎖를 칭량한 후, 0.02 mol/L 염산 시액을 부가하여 100 ㎖로 하고, 시료 용액으로 한다. 이 시약 용액과 칼륨 표준액을 이용하여, 이온크로마토그래프법에 의해 시험을 행하고, 시료 70번의 폴리스티렌술폰산칼슘 1 g 당의 칼륨 교환량을 산출했다. 동일하게 하여, 칼리메이트 드라이 시럽(코와소야쿠(주))에 관해 칼륨 교환 용량 시험을 행하고, 폴리스티렌술폰산칼슘 1 g당의 칼륨 교환량을 산출했다. 그 결과를 하기의 표 44에 나타낸다.

[표 44]

이 결과로부터, 본 발명의 제제에 있어서는, 분할이나 분쇄를 하지 않더라도, 칼륨 교환량은, 폴리스티렌술폰산염 단독인 경우(칼리메이트 드라이 시럽(코와소야쿠(주))와 거의 변함이 없었다. 본 발명의 제제에 있어서는, 제제의 사이즈, 형상의 변화가 칼륨 교환율에 거의 영향을 받지 않는 것이 명확해졌다.

(14) 제제와 시판의 폴리스티렌술폰산칼슘염 젤리제와의 칼륨 교환 용량 비 교 시험

본 발명의 제제로서 시료 67번의 시료를 사용하여, 시판의 폴리스티렌술폰산칼슘염 젤리제로서, 아가메이트젤리((주)산와가가쿠겐큐쇼, EH04AK)를 사용했다. 시험 방법으로서는, 문헌(약제학, 60(4), 261-270(2000))에 기재한 패들법을 준용했다.

시료 70번의 시료 약 8 g, 젤리제 25 g을 칭량하고(폴리스티렌술폰산칼슘으로 5 g에 상당함), 각각을 분할이나 파쇄하지 않고, 시험액(물 850 ㎖에 0.639 M의 염화칼륨 용액 50 ㎖을 부가하여 제작했음)에 부가하여 교반했다. 패들의 회전수 100 rpm, 시험액 온도는 약 37℃로 유지했다.

시험액으로부터 제거되는 칼륨량을 측정하기 위해, 시간 경과적으로 시험액을 샘플링하고, 여과 후, 적절하게 0.02 N 염산으로 희석하여, 이온크로마토그래프법에 의해 시험을 행하여, 시료 70번 및 젤리제의 폴리스티렌술폰산칼슘 1 g 당의 칼륨 교환량을 산출했다.

그 결과를 하기의 표 45와 도 1에 나타낸다.

[표 45]

이 결과로부터, 본 발명의 건조 제제는, 시판의 젤리제와 비교하여 빠른 칼륨의 교환을 할 수 있는 것을 나타내고 있다.

이상과 같이, 상기 문헌에 기재한 시판의 폴리스티렌술폰산염의 젤리제와 비교하여, 본 발명의 제제는, 칼륨 교환율(용량)에 있어서, 제제의 분할 정도(제제의 형상·사이즈)의 영향을 거의 받지 않는 것이 명확해졌다.

실시예 16: 테오필린의 다공성 건조 매트릭스 제제의 검토

0.15 g의 테오필린, 1.0 g의 카르복시메틸셀룰로스 Na, 5.0 g의 결정 셀룰로스, 1.0 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드, 4.0 g의 백당, 13.0 g의 정제수의 혼합물을 반죽하고(수분 함유량 53.8%), 실시예 2의 방법에 준하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작했다.

얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제는, 공극률이 36.2%이고, 복용감도 양호 하며, 쓴 맛도 경감되어 있었다. 또한, 물에 함침시켜도 보형성이 좋고, 다공성 담수 매트릭스 제제로서도 복용감이 좋은 것을 나타내고 있다.

실시예 17: 리백트(Livact) 과립 포함의 다공성 건조 매트릭스 제제의 검토

리백트 과립(아지노모토팔마(주)) 4.0 g(발린 1.144 g, 로이신 1.904 g, 아이소루신 0.952 g)과, CMCNa 0.36 g, 결정 셀룰로스 3.2 g, 분말 환원 맥아당 물엿 4.0 g, 중쇄 지방산 트리글리세리드 3.6 g, 식염 0.6 g, 정제수 15.0 g을 혼합하여, 실시예 2의 방법에 준하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작했다.

얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제는, 다소 보형성이 좋지 않지만, 쓴 맛이 경감되어 복용감이 좋은 것으로 되어 있었다. 또한 물에 함침시켜도, 보형성도 좋고, 흡수성도 좋은 것을 나타냈다.

실시예 18: 크레메진 함유의 다공성 건조 매트릭스 제제의 검토

(1) 검토용 제제로서, 결정 셀룰로스를 부형 성분으로서 이용하여, 다음 조성으로 제제 검토를 행했다. 결정 셀룰로스 5.0 g, CMCNa 0.12 g, 전분 0.2 g, 분말 환원 맥아당 물엿 1.2 g, 중쇄 지방산 트리글리세리드 1.0 g, 농글리세린 0.2 g, 구연산 Na 0.04 g, 구연산 0.004 g, 사카린나트륨 0.004 g, 정제수 5.0 g을 혼합하여, 실시예 2의 방법에 준하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작했다.

얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제로서는, 보형성이 좋고, 복용감이 부드러운 좋은 것이었다.

(2) 다음으로, 부형 성분으로서 크레메진(쿠레하가가쿠고교(주))을 이용하여, 다음 조성으로 제제 검토를 행했다. 크레메진 5.0 g, CMCNa 0.12 g, 전분 0.2 g, 분말 환원 맥아당 물엿 1.2 g, 중쇄 지방산 트리글리세리드 1.0 g, 농글리세린 0.2 g, 구연산 Na 0.04 g, 구연산 0.004 g, 사카린나트륨 0.004 g, 정제수 5.0 g을 혼합하여, 실시예 2의 방법에 준하여 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작했다.

얻어진 다공성 건조 매트릭스 제제로서는, 동일하게 보형성이 좋고, 복용감이 좋은 것이었다. 또한 물에 함침시켜도, 보형성도 좋고, 흡수성도 좋은 것이었다.

실시예 19: 약제의 함침에 의한 제제의 제조

다공성 건조 매트릭스 조성물을 조제하여, 그 다공성 건조 매트릭스 조성물에 원하는 약제를 포함하는 용액을 함침시켜 건조시킴으로써, 이하의 원하는 약제를 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제를 제작했다.

(1) 다공성 건조 매트릭스 조성물의 조제

1.0 g의 카르복시메틸셀룰로스 Na, 5.0 g의 결정 셀룰로스, 3.0 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드, 4.0 g의 백당, 16.0 g의 정제수의 혼합물을 반죽하고(수분 함유량 55.2%), 실시예 2의 방법에 준하여 다공성 건조 매트릭스 조성물을 제작했다(공극률 30.6%).

(2) 염산메트포르민을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제

염산메트포르민 31.25 mg을 정제수 0.375 ㎖에 용해시켰다. 약 1 g의 다공성 건조 매트릭스 조성물에 용해액을 적하 함침시켰다. 함침 후, 80℃, 30분간 상압하 건조 처리를 행하여, 원하는 염산메트포르민 함유의 다공성 건조 매트릭스 제제를 얻을 수 있었다. 건조 후의 수분 활성은 0.518이었다. 얻어진 건조 제제의 복용감은, 염산메트포르민 특유의 거북한 맛이 없고, 짠맛을 조금 갖는 제제가 되었다.

(3) 케토프로펜을 함유하는 제제

케토프로펜 15.0 mg를 중쇄 지방산 트리글리세리드 0.2 g에 용해했다(80℃, 10분간 가열). 이 용해액을 약 1 g의 다공성 건조 매트릭스 조성물에 함침시켰다. 얻어진 제제의 복용감은 양호했다.

시험예 3: 수분 활성의 평가 시험

수분 활성은, Rotronic AG사 제조의 AW 측정 시스템(AW-팜)을 이용하여 측정했다. 실시예 1의 시험 1∼7번의 시료를 각 약 2 g을 채취하여, 측정을 행했다. 그 결과를 이하의 표 46에 나타낸다.

[표 46]

시험예 4: 다공성 건조 매트릭스 제제의 수분 함유량의 평가 시험

실시예 1의 시험 5번을 분쇄하고, 약 1.0 g 칭량하고, 탈수메탄올 10 ㎖를 부가하여, 밀봉하여 초음파 교반을 30분간 행했다. 10분간 정치하여, 상층액 2 ㎖를 분취하고, 칼피셔법(쿄토 덴시 가부시키가이샤 제조, MKS-500)으로 수분을 측정한다. 그 결과, 10% 이하의 수분 함유량인 것을 나타냈다.

본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2006-349401(출원일: 2006년 12월 26일)을 기초로 하고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims

적어도 고분자 증점제와 부형 성분으로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(2) 부형 성분의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

(4) 수분 활성이 0.55 이하이거나, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제1항에 있어서, 고분자 증점제가 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 그의 염을 포함하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제2항에 있어서, 카르복시메틸셀룰로스염이 카르복시메틸셀룰로스나트륨 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 부형 성분이 물에 난용인 분체인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제4항에 있어서, 물에 난용인 분체인 부형 성분이 셀룰로스계 고분자, 전분, 합성계 고분자 및 활성탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제5항에 있어서, 셀룰로스계 고분자가 결정 셀룰로스인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 식용 유지를 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 당 및/또는 당알콜을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제8항에 있어서, 당 및/또는 당알콜이 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약효 성분을 포함하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
적어도 고분자 증점제와 폴리스티렌술폰산염으로 구성되는 다공성 건조 매트 릭스 제제로서,

(1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(2) 폴리스티렌술폰산염의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

(4) 수분 활성이 0.55 이하이거나, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제11항에 있어서, 고분자 증점제가 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 그의 염을 포함하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제12항에 있어서, 카르복시메틸셀룰로스염이 카르복시메틸셀룰로스나트륨 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리스티렌술폰산염이 폴리스티렌술폰산칼슘 또는 폴리스티렌술폰산나트륨인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 식용 유지를 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 당 및/또는 당알콜을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제16항에 있어서, 당 및/또는 당알콜이 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약효 성분을 포함하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제18항에 있어서, 폴리스티렌술폰산염이 약효 성분이기도 한 다공성 건조 매트릭스 제제.
적어도 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리스티렌술폰산칼슘, 당 및/또는 당알콜과 식용 유지로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 카르복시메틸셀룰로스나트륨의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w% 이고,

(2) 폴리스티렌술폰산칼슘의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

(4) 수분 활성이 0.55 이하이거나, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제20항에 있어서, 당 및/또는 당알콜이 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 다공성 건조 매트릭스 제제.
적어도 고분자 증점제와 부형 성분으로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(2) 부형 성분의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

(4) 수분 활성이 0.55 이하이거나, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하이며,

또한 상기 제제를 수분에 함침시킨 경우, 15분 이내에 흡수가 완료되어 형붕괴되지 않는 함수 조성물이 되는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제22항에 있어서, 고분자 증점제가 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 그의 염을 포함하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제23항에 있어서, 카르복시메틸셀룰로스염이 카르복시메틸셀룰로스나트륨 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 부형 성분이 물에 난용인 분체 인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제25항에 있어서, 물에 난용인 분체인 부형 성분이 셀룰로스계 고분자, 전분, 합성계 고분자 및 활성탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제26항에 있어서, 셀룰로스계 고분자가 결정 셀룰로스인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 식용 유지를 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 당 및/또는 당알콜을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제29항에 있어서, 당 및/또는 당알콜이 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약효 성분을 포함하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
적어도 고분자 증점제와 폴리스티렌술폰산염으로 구성되는 다공성 건조 매트릭스 제제로서,

(1) 고분자 증점제의 함량이 하한 0.5 w/w%, 상한 14 w/w%이고,

(2) 폴리스티렌술폰산염의 함량이 하한 30 w/w%, 상한 80 w/w%이며,

(3) 공극률이 20% 이상이고, 또한

(4) 수분 활성이 0.55 이하이거나, 혹은 수분 함량이 10 w/w% 이하로서,

또한 상기 제제를 수분에 함침시킨 경우, 15분 이내에 흡수가 완료되어 형붕괴되지 않는 함수 조성물이 되는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제32항에 있어서, 고분자 증점제가 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 그의 염을 포함하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제33항에 있어서, 카르복시메틸셀룰로스염이 카르복시메틸셀룰로스나트륨 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리스티렌술폰산염이 폴리스티렌술폰산칼슘 또는 폴리스티렌술폰산나트륨인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 식용 유지를 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 당 및/또는 당알콜을 함유하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제37항에 있어서, 당 및/또는 당알콜이 백당, 분말 환원 맥아당 물엿, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물인 다공성 건조 매트릭스 제제.
제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약효 성분을 포함하는 다공성 건조 매트릭스 제제.
제39항에 있어서, 폴리스티렌술폰산염이 약효 성분이기도 한 다공성 건조 매트릭스 제제.
고분자 증점제와 부형 성분의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 부형 성분과 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.
제41항에 있어서, 상압에서의 가열 건조가 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 제조 방법.
고분자 증점제와 폴리스티렌술폰산염의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 폴리스티렌술폰산염과 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시키는 것을 포함하는, 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.
제43항에 있어서, 상압에서의 가열 건조가 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 제조 방법.
고분자 증점제와 부형 성분의 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 부형 성분과 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시키는 것을 포함하는, 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항의 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.
제45항에 있어서, 상압에서의 가열 건조가 100℃∼200℃의 온도에서 행해지 는 제조 방법.
고분자 증점제와 폴리스티렌술폰산염의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 폴리스티렌술폰산염과 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을 상압에서 가열 건조시키는 것을 포함하는, 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항의 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.
제47항에 있어서, 상압에서의 가열 건조가 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 제조 방법.
고분자 증점제와 부형 성분의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 부형 성분과 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을, 상압에서 가열 건조시켜 다공성 건조 매트릭스 조성물로 하는 것, 및

상기 건조 매트릭스 조성물에, 약효 성분의 용해액을 함침시키고, 필요에 따라 상기 용해액의 용매를 증산시키는 것을 포함하는, 제10항의 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.
제49항에 있어서, 상압에서의 가열 건조가 100℃∼200℃의 온도에서 행해지 는 방법.
고분자 증점제와 부형 성분의 합계 함량이 15 w/w%∼60 w/w%이고, 또한 가열 건조 전의 수분 함량이 25 w/w% 이상인, 적어도 고분자 증점제, 부형 성분과 물을 혼합하여 성형한 혼합 조성물을 상압에서 가열 건조시켜 다공성 건조 매트릭스 조성물로 하는 것, 및

상기 건조 매트릭스 조성물에, 약효 성분의 용해액을 함침시키고, 필요에 따라 상기 용해액의 용매를 증산시키는 것을 포함하는, 제31항의 다공성 건조 매트릭스 제제의 제조 방법.
제51항에 있어서, 상압에서의 가열 건조가 100℃∼200℃의 온도에서 행해지는 제조 방법.