CN101678115A - 多孔干燥基质药用组合物 - Google Patents

Abstract

公开了口服给药用的新剂型。具体公开的是，包含至少高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，(2)赋形成分的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，(3)空隙率在20％以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。

Description

多孔干燥基质药用组合物

技术领域

[0001]

本发明涉及在包含至少高分子增稠剂(羧甲基纤维素盐等)和赋形剂的多孔干燥基质中含有药物的口服药物组合物。此外，本发明涉及所述口服药物组合物的制造方法。

背景技术

[0002]

当口服给予药品时，通常使用固体制剂如片剂、颗粒剂、散剂等。最近，新型药物递送系统(DDSs)的开发正在进行，其中有关冻胶状制剂(jelly preparation)的研究已经开展。也就是说，由于冻胶状制剂水分含量高，服用感也较佳，能容易避免老龄患者误服等等，已将它作为新剂型开发方法之一进行广泛的研究。

冻胶状制剂的特征在于，它通过将活性成分随水溶解或分散于凝胶体基质(gel matrix)中，能让药物缓慢释放和改善服用感。例如，专利文献1公开了以卡拉胶为主体的药物冻胶状组合物，它通常显示出相当于或高于口服给药用片剂、散剂等的溶解特性，且保存稳定性优异。

[0003]

但是，象冻胶状制剂这样的高含水量往往会严重影响活性成分的稳定性。具体的说，易于水解的活性成分要配制成冻胶状制剂会有困难，而这限制了药物的适用范围。此外，由于冻胶状制剂与一般的片剂相比包装尺寸较大，自身重量较重，患者在药房一次性领取必要日数的冻胶状制剂时，或者在日常生活中携带时，会感到不便利。

[0004]

因此，为给患者改善便利性，举例说，专利文献2公开了通过冷冻干燥含有黄原胶的冻胶状制剂来制作容易在水中恢复原状的脱水冻胶状产品。另外还显示，这个脱水冻胶状产品的长期保存稳定性提高，且由于容易分部分服用，对患者的便利性提高。

[0005]

但是，要通过冷冻干燥冻胶状制剂制造脱水冻胶状产品，存在着设备和成本方面的问题，据认为还需要进一步的改善。

虽然专利文献2公开了用水将脱水冻胶状产品再浸渍后进行摄食，但这里公开的水再浸渍脱水凝胶剂是破碎凝胶而不是成形的一块凝胶，在服用时的操作性方面与液体剂没有很大差别。因此，专利文献2的水再浸渍后冻胶剂不能够利用通常冻胶状制剂的优点。

[0006]

另一方面，专利文献3公开了在口腔中快速塌陷的薄片状剂型，在制造实施例中描述了使用聚乙烯醇的聚合物基质。

但是，这个薄片状产品虽然有在水中容易塌陷的特征，但不能用水再浸渍。此外，这个专利文献仅公开聚乙烯醇作为制造原料，完全没有言及羧甲基纤维素盐。

[0007]

本发明中作为制造原料使用的羧甲基纤维素盐，在药品领域常作为塌陷剂用于口服固体制剂(片剂等)中。但是，在这个情况中羧甲基纤维素盐的作用是赋予片剂在水或胃液中的塌陷特性。因此，至今还完全不知道能否用羧甲基纤维素盐作为骨骼材料构造多孔干燥基质，也不知道能否制备出即使浸入水中也会稳定的含水基质。此外，多孔干燥基质及其制剂是否适用作为口服制剂，至今也完全不知道。

[0008]

另外，作为本发明目标之一的聚苯乙烯磺酸盐制剂，一直以来用作肾衰竭患者的高钙血症的治疗剂，通常成人每天服用15-30g聚苯乙烯磺酸盐。但是，由于聚苯乙烯磺酸盐即使悬浮在水中也容易沉降到杯子底部，难以进行一次全量服用。而且，由于聚苯乙烯磺酸盐要求高剂量，含在口中时非常不舒服，它对患者来说是难以服用的药剂。为了改善这一点，尝试了通过制作凝胶样制剂(冻胶状制剂)来改善服用感和含水量。但是，还有很多问题有待改善，因为已清楚，药物功效随服用时凝胶体破坏方式而异(薬剤学(Yakuzaigaku)，60(4)，261-270(2000))。

专利文献1：特開(JP-A-)2004-99559

专利文献2：特開(JP-A-)2004-97114

专利文献3：日本专利申请2004-501958

非专利文献1：薬理と治療(Yakuri-To-Chiryo)，Vol.21，No.6.379(1993)

发明公开内容

本发明要解决的课题

[0009]

本发明的一个目的是提供新型多孔干燥基质，和在该基质中包含和浸渍着各种药物和试剂的新型多孔干燥基质制剂。本发明的另一个目的是提供仅通过热处理而不用冷冻干燥来制造多孔干燥基质的新型多孔干燥基质制造方法。

解决课题的手段

[0010]

本发明人为了构建新型制剂系统，研究了多孔干燥基质(干凝胶(xerogel))的制作及其应用。一直以来，为制作可口服摄取的多孔干燥基质，如专利文献2所公开，一般做法是首先制备冻胶，然后冷冻干燥得到多孔干燥基质。但是，由于要达到最终制品的大量制造还有许多问题有待解决，本发明人努力研究了通过冷冻干燥以外的方法即常压下加热干燥处理来制造多孔干燥基质。

[0011]

结果本发明人发现，所获得的新型多孔干燥基质当以干燥状态服用时，呈现小甜饼样的服用感；而且，对于牙齿不牢固、以干燥状态服用有困难的老年人，该新型多孔干燥基质当用水浸渍时，会很快吸水变成冻胶状组合物，该组合物不太可能塌陷，且呈现良好的服用感。

另外，在该研究过程中证实，为制作本发明的多孔干燥基质和采用该基质的多孔干燥基质制剂(下文中除非要特地区别这两者，否则不管有无药理学有效成分，两者都称为多孔干燥基质制剂)，以下两个因素是重要的。

(1)多孔干燥基质制剂的构造因素：

为制备可口服摄取且食感良好的多孔干燥基质制剂，合适的是，以下结构成分和赋形成分在干燥前的含量在约15％-60％的范围，结构成分和赋形成分的数量比在约3-100的范围(以结构成分为1计)。

1.结构成分：可使用高分子增稠剂。

例如，可使用诸如羧甲基纤维素盐的纤维素衍生物和诸如瓜尔豆胶和卡拉胶的多糖增稠剂。

2.赋形成分：可使用几乎不溶于水的粉末。

(2)改善多孔干燥基质制剂的服用感的因素：

如果主要是赋形成分的食感不好，可通过以下措施实现服用感的改善：

1.改善牙齿触感

确保约20％以上的空隙率，并使用糖和/或糖醇，可改善牙齿触感。为确保约20％的空隙率，混合组合物在干燥前的水分含量适宜为约25％以上。

2.舌头触感的改善(粉感)：

为获得掩盖效果，可使用食用油/脂。

3.风味的改善：

为帮助服用，为给多孔干燥基质制剂直接赋予风味，或者为掩盖其中所含药物的苦味等，例如可按预定用途选择甜味剂、pH调节剂、矫味剂等。

[0012]

作为多孔干燥基质制剂的制造方法，考虑到上述两个因素，将确定的结构成分(即高分子增稠剂)和赋形成分在水中混合，并将混合物捏合成粘土状。将捏合物进行成型和加热干燥，并进行干燥处理，直到水分活性变成0.60以下，优选0.55以下，或者直到水分含量变成10％以下，优选8％以下。由此制备出图2所示的多孔干燥基质制剂。

本发明人发现此时如果有各种药物和试剂共存，它们掺入加热干燥处理时形成的基质中，干燥后变成含有期望的药理学有效成分的多孔干燥基质制剂。

此外，本发明人还发现，可通过制备不含药物的初始多孔干燥基质，但在干燥完成后将该多孔干燥基质用溶于水或油中的药物浸渍并进行干燥，制备出期望的新型多孔干燥基质制剂。

这些多孔干燥基质制剂使主要来自药理学有效成分和赋形成分的不适感得到很好的掩盖，并可作为小甜饼样或饼干样制剂在干燥状态下服用。

[0013]

本发明人进行了进一步的研究，发现特别是当使用羧甲基纤维素盐作为结构成分时，本发明的多孔干燥基质制剂若浸入水中能很快吸水，产生出质地细腻的海绵样湿制剂。这个湿制剂保持着能被指尖撑起的制剂强度。发现这个湿制剂具有冻胶样触感，且呈现优于冻胶状制剂的服用感。

[0014]

本发明人基于以上发现完成了本发明。

[0015]

因此，本发明提供以下方面：

[1]包含至少高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中

(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)赋形成分的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。

此外，所述制剂优选是其中(5)赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约3-100的制剂。

[2]以上[1]中记载的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。

[3]以上[2]中记载的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。

[4]以上[1]-[3]任一项记载的制剂，其中赋形成分是几乎不溶于水的粉末。

[5]以上[4]中记载的制剂，其中属几乎不溶于水的粉末的赋形成分是选自纤维素系聚合物、淀粉、合成聚合物及活性炭中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

[6]以上[5]中记载的制剂，其中纤维素系聚合物是结晶纤维素。

[7]以上[1]-[6]任一项记载的制剂，所述制剂包含食用油/脂。

[8]以上[1]-[7]任一项记载的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。

[9]以上[8]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

[10]以上[1]-[9]任一项记载的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。

[0016]

[11]包含至少高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂，其中

(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)聚苯乙烯磺酸盐的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。

此外，所述制剂优选是其中(5)赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约3-100的制剂。

[12]以上[11]中记载的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。

[13]以上[12]中记载的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。

[14]以上[11]-[13]任一项记载的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐是聚苯乙烯磺酸钙或聚苯乙烯磺酸钠。

[15]以上[11]-[14]任一项记载的制剂，所述制剂包含食用油/脂。

[16]以上[11]-[15]任一项记载的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。

[17]以上[16]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

[18]以上[11]-[17]任一项记载的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。

[19]以上[18]中记载的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐也是药理学有效成分。

[0017]

本发明还提供以下方面。

[20]包含至少羧甲基纤维素钠、聚苯乙烯磺酸钙、糖和/或糖醇及食用油/脂的多孔干燥基质制剂，其中

(1)羧甲基纤维素钠的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)聚苯乙烯磺酸钙的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。

此外，所述制剂优选是其中(5)赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约3-100的制剂。

[21]以上[20]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

[0018]

本发明进一步提供以下方面。

[22]包含至少高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中

(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)赋形成分的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下，

且其中该制剂当用水浸渍时，在15分钟以内完成吸水变成不会塌陷的水合组合物。

此外，所述制剂优选是其中(5)赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约5-100的制剂。

[23]以上[22]中记载的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。

[24]以上[23]中记载的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。

[25]以上[22]-[24]任一项记载的制剂，其中赋形成分是几乎不溶于水的粉末。

[26]以上[25]中记载的制剂，其中属几乎不溶于水的粉末的赋形成分是选自纤维素系聚合物、淀粉、合成聚合物及活性炭中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

[27]以上[26]中记载的制剂，其中纤维素系聚合物是结晶纤维素。

[28]以上[22]-[27]任一项记载的制剂，所述制剂包含食用油/脂。

[29]以上[22]-[28]任一项记载的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。

[30]以上[29]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

[31]以上[22]-[30]任一项记载的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。

[0019]

[32]包含至少高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂，其中

(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)聚苯乙烯磺酸盐的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下，

且其中该制剂当用水浸渍时，在15分钟以内完成吸水变成不会塌陷的水合组合物。

此外，所述制剂优选是其中(5)赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约5-100的制剂。

[33]以上[32]中记载的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。

[34]以上[33]中记载的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。

[35]以上[32]-[34]任一项记载的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐是聚苯乙烯磺酸钙或聚苯乙烯磺酸钠。

[36]以上[32]-[35]任一项记载的制剂，所述制剂包含食用油/脂。

[37]以上[32]-[36]任一项记载的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。

[38]以上[37]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

[39]以上[32]-[38]任一项记载的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。

[40]以上[39]中记载的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐也是药理学有效成分。

[0020]

本发明进一步提供以下制造方法。

[41]制造以上[1]-[10]任一项记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上。

[42]以上[41]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100℃-200℃的温度下进行。

[43]以上[41]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60℃-130℃下进行加热干燥后，在140℃-150℃或以上的温度下进行。

[44]制造以上[11]-[19]任一项记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、聚苯乙烯磺酸盐和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上。

[45]以上[44]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100℃-200℃的温度下进行。

[46]以上[44]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60℃-130℃下进行加热干燥后，在140℃-150℃或以上的温度下进行。

[47]制造以上[22]-[31]任一项记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上。

[48]以上[47]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100℃-200℃的温度下进行。

[49]以上[47]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60℃-130℃下进行加热干燥后，在140℃-150℃或以上的温度下进行。

[50]制造以上[32]-[40]任一项记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、聚苯乙烯磺酸盐和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上。

[51]以上[50]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100℃-200℃的温度下进行。

[52]以上[50]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60℃-130℃下进行加热干燥后，在140℃-150℃或以上的温度下进行。

[53]制造以上[10]中记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，产生出多孔干燥基质组合物，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上，和

将该干燥基质组合物用药理学有效成分的溶液浸渍，按需要将溶液的溶剂蒸发掉。

[54]以上[53]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100℃-200℃的温度下进行。

[55]以上[53]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60℃-130℃下进行加热干燥后，在140℃-150℃或以上的温度下进行。

[56]制造以上[31]中记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，产生出多孔干燥基质组合物，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上，和

将该干燥基质组合物用药理学有效成分的溶液浸渍，按需要将溶液的溶剂蒸发掉。

[57]以上[56]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100℃-200℃的温度下进行。

[58]以上[56]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60℃-130℃下进行加热干燥后，在140℃-150℃或以上的温度下进行。

发明的效果

[0021]

在本发明中，由于新型多孔干燥基质组合物的发现，已经有可能制备在基质空间中包含和浸渍着各种药物和试剂的期望的新型多孔干燥基质制剂。因此，由于甚至服用感差的药物和试剂都可掺入在多孔干燥基质中，即使包含药物的多孔干燥基质制剂原样摄取也能获得良好的服用感。所以，在本发明中可以提供服用感改善的多孔干燥基质制剂。

由于本发明的多孔干燥基质制剂呈干燥剂型，与冻胶状制剂相比，药物保存稳定性更好，重量减轻，容易携带。此外，通过提供诸如甜味剂的添加剂，可提供服用感进一步改善、可摄取性更好的干燥制剂。

[0022]

特别是，本发明的含聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂，是一种对水的摄取受限的肾功能不全患者来说容易可摄取的新型、更有效的剂型。另外，这个制剂对患者的便利性显著改善，包括制剂形状、大小等对钾交换率(容量)没有影响，与凝胶样制剂相比重量显著减轻，容易携带。

此外，本发明的多孔干燥基质制剂当浸渍在水中时能短时间吸水而变成湿制剂。这个湿制剂具有优于冻胶状制剂的服用感，可作为新型制剂手段适用于许多药品。

附图简述

[0023]

图1是显示聚苯乙烯磺酸钙的多孔干燥基质制剂和市售的聚苯乙烯磺酸钙盐冻胶(Argamate冻胶)的钾交换容量比较试验的结果的图。

图2是本发明的含聚苯乙烯磺酸钙的制剂的外观照片。

图3是本发明的含聚苯乙烯磺酸钙的制剂的断面照片(照片显示存在着细小的孔)。

实施本发明的最佳方式

[0024]

本发明的第一方面

本发明的第一方面涉及多孔干燥基质制剂。

在本说明书中，“多孔干燥基质制剂”是指包含至少作为结构成分高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥凝胶(干凝胶)组合物。本领域技术人员显然知道，干燥凝胶在其结构中通常具有大量的孔，在本说明书中“多孔”是指其中下述的“空隙率”通常在20％以上、优选25％以上、更优选30％以上和70％以下的状态。因此，在本说明书中，“多孔干燥基质制剂”通常是指空隙率在20％以上的包含至少高分子增稠剂和赋形成分的干燥凝胶组合物。干燥是指例如其中水分含量在10％以下的状态。

本发明多孔干燥基质制剂的一个实例在图2中显示。该多孔干燥基质制剂的断面实例在图3中显示。在图3的实例中，在制剂断面中观察到分散有大量的细小孔。

在本发明多孔干燥基质制剂的形状方面，可酌情按照预定用途，以任选选择的形状制备制剂，包括长方体、圆盘状、面团状、粒状等。

[0025]

在本说明书中，“高分子增稠剂”是指可溶于或分散于水中来提高粘度的、药学上可口服摄取的高分子物质。作为高分子增稠剂的实例，可举出经B型粘度计测定在2％水溶液中粘度50mPa·s至0.1％水溶液中粘度10000mPa·s的，具有上述特性的物质。高分子增稠剂还可分类成天然高分子增稠剂、半合成高分子增稠剂和合成高分子增稠剂。

作为可用于本发明的半合成高分子增稠剂的实例，可举出水溶性纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素(下文也称CMC)、CMC钠盐、CMC钾盐、CMC钙盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，淀粉衍生物，例如羧甲基淀粉、淀粉磷酸酯钠和丙烯酸淀粉，海藻酸衍生物，例如海藻酸聚丙二醇酯、琥珀酸化明胶等。

作为可用于本发明的天然高分子增稠剂的实例，可举出豆类衍生的高分子多糖，例如瓜尔豆胶、角豆胶和罗望子豆胶，海藻衍生的高分子多糖，例如卡拉胶和海藻酸钠，微生物衍生的高分子多糖，例如黄原胶和结冷胶，水果衍生的高分子多糖，例如果胶等。

作为可用于本发明的合成高分子增稠剂的实例，可举出乙烯基化合物，例如聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸酯钠等。

在本发明中，可使用单一的高分子增稠剂，但一些上述增稠剂也可进行组合使用。

作为更为优选的本发明高分子增稠剂，作为半合成高分子增稠剂，可举出水溶性纤维素衍生物。作为最优选的，可举出羧甲基纤维素或其盐。

在本说明书中，“羧甲基纤维素盐”是指碱金属盐，例如钠盐和钾盐，和碱土金属盐，例如钙盐和镁盐。作为优选的盐，可举出钠盐。

在构造本发明的多孔干燥基质时，诸如羧甲基纤维素盐的高分子增稠剂与赋形成分一起，对基质结构的构造有很大贡献。其作用是与赋形成分一起支撑基质空隙。更具体的说，诸如羧甲基纤维素盐的高分子增稠剂据认为作为结构成分给壁赋予强度和保形性。

多孔干燥基质制剂中的诸如羧甲基纤维素盐的高分子增稠剂的含量(以不计水分占组合物的含量计算)，由表19，含量在约0.5％至约14％是合适的。考虑到食感，更优选地可举出约0.5％至约10％的范围。还更优选地，由表23，可举出约0.5％至约3.7％的范围。

[0026]

在本说明书中，“赋形成分”没有具体限定，只要它是起到支撑在水分蒸发后留下的空间中形成的孔的作用，且药学上可口服摄取的物质。作为优选的实例，可举出几乎不溶于水的粉末。

在本说明书中，“几乎不溶于水”是指通常含义上的几乎不溶于水；例如溶解度在3w/w％以下(100g冷水中溶解的溶质的量在3g以下)称为“几乎不溶于水”。特别是，优选溶解度在1w/w％以下。

关于几乎不溶于水的粉末，作为无机粉末的实例，可举出高岭土(石膏)、硅藻土、滑石粉、水合二氧化硅、轻质无水硅酸、硅酸镁、硅酸钙、磷酸钙等，作为有机粉末的实例，可举出纤维素和纤维素衍生物，例如结晶纤维素、乙基纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素和羧甲基乙基纤维素，淀粉和淀粉衍生物，例如小麦淀粉、小麦麦芽粉、大米淀粉、玉蜀黍淀粉(玉米淀粉等)、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、糊精和羟丙基淀粉，合成聚合物，例如聚苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和交联聚维酮，此外可举出活性炭、硬脂酸镁、酪蛋白等。这些赋形成分在必要时也可按需混合使用。

本文中，聚苯乙烯磺酸盐表示药理学上可接受的聚苯乙烯磺酸盐；例如可举出钙盐、钠盐。作为优选的盐，可举出钙盐。尽管上述聚苯乙烯磺酸盐的粒径可变动，但在本发明的多孔干燥基质制剂中，凭借恒定的组成获得稳定的服用感；而且，聚苯乙烯磺酸盐特有的粗糙感被食用油/脂很好地掩盖，从而显示出优异的服用感。因此，在本发明中，从制剂化的角度，粒径优选尽可能小。作为更优选的粒径，可举出5-130μm的粒径。所述粒径可用激光衍射粒径分析仪明确测定出来。

[0027]

上述“赋形成分”与高分子增稠剂(羧甲基纤维素盐等)一起使用，形成多孔干燥基质的结构。具体的说，随着包含赋形成分等的混合组合物中的水分在加热干燥过程中的蒸发，孔在水分蒸发后留下的空间中产生。如果形成壁的赋形成分和作为结构成分的高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)的含量足够的话，这些孔可进行干燥而不会发生明显的体积缩小。但是，如果赋形成分和作为结构成分的高分子增稠剂的含量不足，孔不能得到支撑，从而孔体积会缩小。这据认为大体上与例如纸粘土干燥时大小发生收缩相同。因此，为保持在水分蒸发后留下的空间中的孔的形状，需要相对于水分的足够数量的赋形成分和高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)。此外，从基质结构强度的角度出发，赋形成分和高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)的含量比也是重要的。

首先，由表23，考虑到保形性，赋形成分在多孔干燥基质制剂中的含量(以不计水分占组合物的含量计算)适宜在约30％至约80％的范围。更优选地，约31％至约69％的范围是合适的。同样，赋形成分和羧甲基纤维素盐的总含量适宜在约30％至约80％的范围，更优选在约34％至约71％的范围。

关于上述“赋形成分”和高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)的添加数量比，存在适合于多孔干燥基质的构造的范围。由表18，以保形性为指标，这个添加数量比(以高分子增稠剂为1)适宜在约3至约100的范围。更优选地，由表23，可举出约10至约100的范围。

[0028]

本发明多孔干燥基质制剂中的水分含量优选是0.1w/w％以上和10w/w％以下。更优选的水分含量是0.1w/w％以上和8w/w％以下。这里，多孔干燥基质制剂中的水分含量的测量可例如按Karl-Fischer方法进行，或者按日本药典中规定的干燥减量法进行。

在本说明书中，“水分活性”是指微生物生长和酶活性所需的水分，定义为装着食物的密闭容器中的水蒸气压(P)与纯水在该温度下的蒸气压(P0)之比。因此，通过测量装着样品的密闭容器的内部达到平衡时的湿度(平衡相对湿度，E.R.H.)，就测定出水分活性(aw)。

如果水分活性变成0.60aw以下，所有的微生物将不再能生长。因此，作为本发明多孔干燥基质制剂的优选水分活性的实例，可举出0.001以上、0.60以下的水分活性。

[0029]

在本说明书中，“空隙率”是指多孔干燥基质制剂中所含的孔的容积率。一般来说，“空隙率”也称“表观气孔率”，后者表示细孔或空隙的体积与材料和细孔或空隙构成的多孔质体的全部体积之比，用以下方程式计算(《多孔材料》第32页，近藤連一編，技報堂，1973年刊)。

“空隙率”(气孔率)＝(水饱和重量-干燥重量)÷(水饱和重量-水中重量)×100％

在计算本说明书所述的“空隙率”时，用中链脂肪酸甘油三酯(比重0.943)代替水，这是因为当本发明制剂用水浸渍时，一些制剂有时会由于吸水膨胀或者变得容易塌陷而变得难以操作；表观“空隙率”用以下所示的计算方程式进行计算。

本发明的“空隙率”＝[(“在甘油三酯中减压下浸渍5分钟后的制剂重量”-“浸渍前的干制剂重量”)÷0.943]÷(“上述浸渍后的制剂重量”)×100％

所用的样品具有大约3mm的样品厚度；取大约1g的样品，测定样品的空隙率。

在本发明中，空隙率与水分含量有正相关性。具体的说，当混合组合物中的水分通过下文本发明第四方面中描述的热干燥处理蒸发掉时，水分蒸发后所留下的空间变成干燥基质中的孔(空隙)，虽然有一定程度的收缩。因此，空隙率的大致上限取决于混合组合物在干燥前的水分含量。故此，随着水分含量的增加，空隙率也趋向于增加。但是，随着水分含量的增加，会更可能形成粗糙的基质，具有均匀孔的干燥基质趋向于不太可能形成。在高水分含量情形下的干燥基质中，会发生基质开孔、基质表面破裂等，外观不好，且趋向于发生基质塌陷等，从而保形性往往不好。例如，在水分含量超过约70％的情形中，保形性变差。另一方面，随着水分含量的下降，空隙率下降得更多，服用感(牙齿触感)趋向于变差。

因此，本发明的空隙率与服用感有正相关性；已证明空隙率在约20％以上-约70％以下的干燥基质显示良好的服用感。更优选的空隙率是约25％以上-约70％以下；已证明要获得显示最好的服用感的多孔干燥基质制剂的话，需要约30％以上-约70％以下的空隙率。

[0030]

本说明书中，“服用感”表示牙齿触感、舌头触感和风味三方面的综合感觉。由于影响服用感的主要因素是赋形成分，有可能根据赋形成分的食感选择适宜的添加剂，来改善服用感。例如，对于舌头触感不良的赋形成分，可添加给定量的食用油/脂来掩盖该赋形成分。对于牙齿触感不良的赋形成分，在确保给定的空隙率前提下，有可能添加糖和/或糖醇来增强良好的服用感。此外，为改善风味，可酌情根据预定用途添加甜味剂、pH调节剂、抗氧化剂等。

作为甜味剂的实例，可以一提的是阿斯巴甜、葡萄糖-果糖糖浆、还原麦芽糖糖浆、粉末还原麦芽糖糖浆、糖精、糖精钠、甜菊糖、奇异果甜蛋白、赤藓糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液体、甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、白糖、果糖、蜂蜜、木糖醇、甘油、浓缩甘油、丙二醇、麦芽糖醇、麦芽糖醇液体、海藻糖等，且甜味剂可以是以上各甜味剂的混合物。作为优选的甜味剂，可以一提的是白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖和糖精钠。

此外，为了改善风味而赋予味道，可添加香料。作为香料，可使用常用的香料，如香草精和咖啡香料。

[0031]

作为pH调节剂的实例，可以一提的是由有机酸如柠檬酸、酒石酸、乳酸、富马酸或苹果酸和它们的碱金属盐组成的缓冲剂，及无机酸如磷酸和其碱金属盐之类的缓冲剂。本发明多孔干燥基质制剂如在下文本发明第四方面中所述，通常是这样制造的：将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合产生组合物，将该组合物成型和将该成型产品加热干燥；混合组合物的液体性质趋向于如所希望地具有酸性pH。例如，从液体性质处在酸性一侧的混合组合物得到的多孔干燥基质制剂，趋向于作为具有更高强度的水合产品而获得(通过将干燥基质用水浸渍获得的水合基质)。

作为抗氧化剂，可以一提的是抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、异抗坏血酸、生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯、生育酚、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯等。

[0032]

在本说明书中，“糖”包括白糖、乳糖、葡萄糖、液体糖、果糖、葡萄糖-果糖糖浆、焦糖、粉末还原麦芽糖糖浆、黄糖、单糖浆、粉糖、淀粉糖浆、麦芽糖、粉末淀粉糖浆、蜂蜜、高葡萄糖糖浆等。不管什么种类的糖都可使用。

本发明的“糖醇”包括但不具体限于山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、甘油、赤藓糖醇、麦芽糖醇等；可使用任何种类的糖醇。

在本发明中，糖和糖醇不仅用作甜味剂来改善风味，而且还认为能有效地增加混合组合物在下文本发明第四方面中描述的混合组合物捏合过程中的延伸。因此，对于其中可能分散有赋形成分的混合组合物，可通过加入这些糖或糖醇有效地进行捏合。发现在这些糖或糖醇的添加量方面，就保形性而言，可在占多孔干燥基质制剂的含量为约8％至约42％的广泛范围内添加(根据表7)，且对空隙率的影响小。

另一方面，发现对于如同小麦粉的其中赋形成分具有良好食感且容易聚集的制剂，如在61号样品中那样，不添加糖或糖醇也可制作出期望的多孔干燥基质制剂。

[0033]

在本说明书中，“食用油/脂”是指常温下为液体或固体的脂肪酸三甘油酯系物质或者它们的混合物；具体可举出的有液体食用油(脂肪油)或甘油及在常温下为固体的脂肪。本发明多孔干燥基质制剂所含的食用油/脂可包含但不具体限于以下油脂，只要它可用来掩盖赋形成分的食感：色拉油、芝麻油、棉籽油、红花油、椰子油、中链脂肪酸三甘油酯、花生油、杏仁油、玉米油、橄榄油、卡诺拉菜籽油、大豆油、菜籽油、棕榈油、油酸、向日葵油、小麦胚油等。作为本发明的固体脂肪，可举出的有黄油、牛脂、硬脂酸等。作为本发明的食用油/脂，优选的是食用油；例如可举出中链脂肪酸三甘油酯、色拉油、芝麻油、棉籽油、红花油、玉米油、橄榄油、卡诺拉菜籽油、大豆油、菜籽油、棕榈油、花生油。作为最优选的油，可举出中链脂肪酸三甘油酯和红花油。作为甘油的实例，可举出甘油溶液和浓缩甘油。这些油可按照预定用途单独使用或组合使用。

还发现食用油/脂的作用在于，不但赋形成分的食感得到掩盖，而且分散于混合组合物中的食用油/脂能促进热干燥过程中热量向混合组合物内部的传导，因此可加速混合组合物内部水分的蒸发，以制作出具有连通孔的均匀基质。发现这样获得的具有连通孔的均匀多孔干燥基质制剂，用水再浸渍时吸水性良好，且趋向于在吸水后具有优异的保形性。

食用油/脂的添加量主要视赋形成分的食感质量而变，发现空隙率随添加量(的增加)而降低。因此，作为食用油/脂的添加量，可添加不会使空隙率变成约20％以下的量。例如从表11发现，就服用感而言，食用油/脂可以在占多孔干燥基质制剂的含量超过约33％的范围使用。

随着食用油/脂的量增加，多孔干燥基质制剂的内部趋向于不断被充实，结果空隙率下降。故此，宜调整食用油/脂的添加量，使得空隙率会在25％以上，更优选30％以上。

发现为了达到期望的空隙率、为了赋予风味和为了覆盖基质结构表面以改善服用感所添加的食用油/脂量，由于要取决于赋形成分的量，食用油/脂/(赋形成分+CMCNa等)的数值在约0.5左右是足够的。考虑到空隙率，认为上述的添加量比例宜不超过约0.7。更优选地，可举出不超过约0.6的添加量。

此外，当使用聚苯乙烯磺酸盐作为赋形成分时，为使用食用油/脂来改善聚苯乙烯磺酸盐特有的粉感，合宜的是对于1重量份的聚苯乙烯磺酸盐，含有优选至少0.06重量份以上、更优选0.12重量份以上、最优选0.13重量份以上的食用油/脂。

在《薬理と治療》(日本药理学和治疗)，Vol.21，No.6.379(1993)中，为改善聚苯乙烯磺酸盐的这个不良服用感，尝试了将聚苯乙烯磺酸盐与各种食物混合来掩盖它的不适感。例如，研究了包括玛德琳蛋糕、馒头、炸丸和小甜饼在内的八种食物。但是证实难以实现服用感的改善，除非聚苯乙烯磺酸盐的含量在约7至约9％以下，如本发明那样其所含聚苯乙烯磺酸盐超过60％者，超出了设想的范围。另外，如上所述聚苯乙烯磺酸盐的不适感被0.12重量份以上的少量的食用油/脂掩盖的这个事实，也是本发明多孔干燥基质制剂的一个特征。

此外，为促进食用油/脂和水等的混合以更均匀地分散食用油/脂，可添加乳化剂(表面活性剂)。这些表面活性剂的添加，有产生更小的孔大小从而有助于孔连通到内部的这个趋向。因此有可能进一步改善服用感。

对所添加的乳化剂的选择没有具体限制，只要它在药学上是可经口摄取的；例如可使用食品用乳化剂、聚乙烯醇、乙二醇、丙二醇、聚山梨醇酯等。食品用乳化剂的实例包括：甘油脂肪酸酯，例如乙酸单甘油酯、乳酸单甘油酯、柠檬酸单甘油酯、二乙酰酒石酸单甘油酯和琥珀酸单甘油酯；皂苷类，例如皂树皮提取物、大豆皂苷和茶籽皂苷；例如通过乙酸、异丁酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸等与蔗糖的反应获得的蔗糖脂肪酸酯；和卵磷脂，例如来自大豆和油菜的植物卵磷脂和蛋黄卵磷脂。山梨醇酯的实例包括Tween 80、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯等。

[0034]

本发明的第二方面

本发明的第二方面涉及含有期望的药理学有效成分的多孔干燥基质制剂。因此，这个方面对应于其中上述第一方面的多孔干燥基质制剂含有药理学有效成分的情形。

在本说明书种，“药理学有效成分”是指可口服给予的药物，并没有具体限定，只要它是可口服摄取即可。在下文，术语“药物”与“药理学有效成分”作同义使用。

对于能经受140℃以上加热干燥的稳定药物，如下文本发明第四和第五方面所述，该药物可在加热干燥前同时捏合到混合组合物中，然后可将捏合混合物原样进行加热干燥处理，以获得期望的多孔干燥基质制剂。作为药物的实例，可举出氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)、茶碱、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、双氯芬酸钠、洛索洛芬、盐酸二甲双胍等。此外，药物有时用作赋形成分；这种药物包括聚苯乙烯磺酸钙、聚苯乙烯磺酸钠、活性炭、柳氮磺吡啶、中草药、生药等。

另一方面，对于对加热等不稳定的药物，如下文本发明第四和第五方面所述，可将该药物溶于水和油之类的溶剂中后浸渍在多孔干燥基质制剂中，蒸发掉溶剂等就制作出含有药理学有效成分的多孔干燥基质制剂。由于普通药物的热稳定性不太高，合宜的是将它们溶于溶剂并浸渍在多孔干燥基质制剂中。对这个方法中使用的溶剂没有具体限定，只要它是可口服使用的；例如可举出纯水，水溶液如经pH调节的缓冲溶液，醇系溶剂如乙醇、乙二醇、丙醇、异丁醇、丙二醇、1，3-丁二醇和甘油，上述“食用油/脂”中提到的食用油如中链脂肪酸三甘油酯和玉米油，醚系溶剂如乙醚和1，2-二甲氧基乙烯，乙酸酯系溶剂如乙酸乙酯等。

此外，浸渍药物后，为改善服用感，将甜味剂等的溶液喷洒在多孔干燥基质制剂的表面或者进一步进行浸渍，由此可实现服用感的进一步改善。对可用于上述方法的药物没有具体限定，作为优选的例子，可举出儿童用的药物。作为合适的药物，可举出抗过敏药剂如Zyrtec、Ebastel和酮替芬，感冒药，解热镇痛剂如酮洛芬、布洛芬、乐松和对乙酰氨基酚，止泻药物如盐酸洛哌丁胺和盐酸美普定，支气管扩张药如盐酸妥洛特罗和盐酸丙卡特罗，祛痰药物如羧甲半胱氨酸和盐酸氨溴索，镇咳药物，抗蠕虫药等。

本文用到的其他术语如上述各方面中所定义。

[0035]

本发明的第三方面

本发明的第三方面涉及上述第一方面或第二方面中的，具有特别好的吸水性从而在吸水时会变成服用感良好的多孔水合基质(水合组合物)的干燥基质制剂。

在本说明书中，“水合组合物”是指因为吸水而变成冻胶状、质地细腻和海绵状的多孔干燥基质制剂。

在本说明书中，“水”意指水或者各种饮料。所用的饮料可酌情按照预定用途进行选择；用水浸渍的多孔基质制剂能提供更好的风味和服用感。作为普通饮料，可使用诸如咖啡、红茶、绿茶、乌龙茶、果汁和运动饮料的普通饮料水。

倘若赋形成分和药物都是聚苯乙烯磺酸钙，若考虑到与钾的离子交换作为使用目的，饮料是指水或者各种低钾饮料，例如红茶、绿茶、大麦水、乌龙茶、低钾加工果汁、碳酸饮料、可乐。由于可使用的普通饮料范围广，可由进行浸渍的饮料将其中的特有风味赋予湿制剂(水合组合物)。

在本说明书中，“高分子增稠剂”和“羧甲基纤维素盐”如上所定义；关于其含量，以制剂用水再浸渍后的保形性为指标，测定适当含量(以不计水分占组合物的含量计算)，根据表19，认为约0.5至约14％的范围作为干燥基质制剂的含量是适合的。考虑到表23，更优选的范围是约0.5至约3.7的范围。为制造这个方面的多孔干燥基质制剂，通常优选使用高粘度的高分子增稠剂，例如可举出经B型粘度计测定在1％水溶液中粘度为1000mPa·s以上、更优选在1％水溶液中粘度为3000mPa·s以上的高分子增稠剂。

还有，关于高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)与赋形成分(赋形成分/CMCNa等)的量比，以用水再浸渍后的保形性为指标，测定适当的量比(以高分子增稠剂为1)，根据表17，合宜的是该比在约5至约100的范围。考虑到孔容积维持率，根据表18，合宜的是该比在约10至约100的范围。

上述的“保形性”是指在所得的制剂中，成型形状得到维持，没有大的龟裂或大的孔开裂，且制剂在手中持着时不会变形的这么一个状态。吸水后的保形性也一样，是指制剂在手中持着时不会变形的这么一个状态。保形性还指例如制剂用水再浸渍后能用手指捏住的这种程度的强度。

由于随着赋形成分的含量的增加，赋形成分对食感的影响也增加，可酌情添加甜味剂和食用油/脂，以改善所获得的多孔干燥基质制剂的服用感和吸水性。多种甜味剂和食用油/脂可进行组合使用。此外，为提高吸水性，可添加pH调节剂等。

在本说明书中，“吸水性”由水渗透到多孔干燥基质制剂内部所需的时间来评估。具体的说，从所指定的多孔干燥基质制剂浸渍在水中的时间开始，测量浸渍后样品达到用手指捏住时没有察觉到样品中有芯的这么一个状态所需的时间；如果所测出的吸水时间在30分钟以内，则判定样品试验合格。更优选的是指浸渍后吸水时间在15分钟内。还更优选的是指浸渍后吸水时间在5分钟内。

吸水时间趋向于受样品厚度和大小的影响。在本发明中，制作了具有约3mm或约4mm的几乎恒定的样品厚度的样品，且试验是用大小较为恒定的样品进行。

从物理性质方面来说，由于均匀分散的孔连通到多孔干燥基质制剂的内部，吸水时间趋向于缩短。因此，吸水时间较短的多孔干燥基质制剂，是其中孔微细均匀地分散到其内部并互相连通的多孔干燥基质制剂。这样的多孔干燥基质制剂当用水再浸渍时，变成具有弹性冻胶样触感、服用感良好的制剂。

因此，吸水时间趋向于与空隙率相关；随着空隙率的增加，吸水时间趋向于缩短。所以，就空隙率和服用感而言，优选的是吸水时间在5分钟以内的多孔干燥基质制剂。更优选的是水吸收时间在1分钟以内的多孔干燥基质制剂。从空隙率考虑，为使水在1分钟内渗透到多孔干燥基质制剂的内部，合宜的是空隙率在29％以下。

本文用到的其他术语如上述各方面中所定义。

[0036]

本发明的第四方面

本发明的第四方面涉及多孔干燥基质制剂的制造方法。

本方面中所用的术语“高分子增稠剂”、“羧甲基纤维素盐”和“赋形成分”等如上述各方面中所定义。

在这个方面，“多孔干燥基质制剂”如上述第一方面所定义。也就是说，通过这个方面的制造方法制造的多孔干燥基质制剂具体的说例如是上述第一至第三方面的多孔干燥基质制剂。

这个方面的制造方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行加热干燥。

关于高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)和赋形成分两者在干燥前的混合组合物中的总量(以不计水分占组合物的含量计算)，以保形性为指标，由表23，总量在约15％至约60％的范围是合适的。更优选地，根据表21，总量在约20％至约45％的范围。

高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)和赋形成分各自的干燥前含量(以不计水分占组合物的含量计算)，可为高分子增稠剂和赋形成分各自在所要制造的多孔干燥基质制剂中的含量，这个含量在上述干燥前高分子增稠剂和赋形成分的合适总量的范围内。

在本说明书中，“干燥前水分含量”是指干燥前的混合组合物中的计算水分含量。考虑到上文所述的空隙率上限几乎是取决于干燥前混合组合物中的水分含量的这个事实，由表13的结果，为满足空隙率在约20％以上的数值要求，混合组合物中的水分含量必需在约25％以上。

在本说明书中，“成型”是指将捏合成粘土状的混合组合物浇注成一定的构造，或者将该组合物制造成具有一定厚度的团块并切成一定的形状。由于干燥方法、干燥时间、干燥后的吸水性受这个成型尺寸的影响，可针对制造效率确定适当成型尺寸的适当厚度和长宽尺寸。在本发明中，由于设定成型条件以使得干燥可在30分钟内完成，例如约3-4mm的厚度和约6-7cm x约2-3cm的长宽尺寸是合适的。

关于干燥对初始成型尺寸的影响，初始成型尺寸趋向于在厚度方面得到维持，但长宽尺寸趋向于随水分含量稍有变化。

[0037]

在本说明书中，对“加热干燥”没有具体限定，只要它代表着蒸发水分的手段；但是，为实现干燥基质制剂的有效制造，合宜的是加热干燥在常压下进行。干燥温度特别重要；在低的干燥温度下，有不太可能制造出具有适当空隙的基质的趋向。为适当地蒸发混合组合物内部所含的水分，和为制备其中孔以良好形态互相连通到内部的空隙，100℃或以上的温度是必要的。优选地，约120℃或以上的温度是必要的，此外，合宜的是加热干燥在不会造成组合物中各成分的热分解和热变性的温度下进行。

因此，加热温度适合在约100℃至约200℃的范围，更优选约120℃-170℃，加热干燥还更优选地适合在约150℃左右的温度下进行。

此外，在高水分含量的混合组合物的情形中，可进行多次的加热干燥处理；例如先在60℃-130℃的相对较低温度下进行相对短时间加热干燥以一定程度地蒸发水分，然后在140℃-150℃或更高的温度下进行加热干燥。在赋形成分和其他添加剂很可能释放水分的情形中，可以在较低的温度下进行干燥，例如可以在120℃或更高的温度下进行加热。

关于加热手段，可使用普通的加热手段；例如可以一提的有热空气干燥、热板干燥等。关于加热的方向，单面干燥和双面干燥都适用。对于用加热板进行的加热，也是双面加热和单面加热均可；可根据混合组合物的水分含量和尺寸，或者干燥时间和其他条件，选择适当的方法。此外，考虑到混合组合物的水分含量和尺寸或者干燥时间等，也有可能通过在100℃左右、例如在约60℃至约120℃、优选约80℃至约120℃对混合组合物进行预加热，然后进行本发明的加热干燥处理，来获得期望的多孔干燥基质制剂。

加热时间意指达到干燥终点的时间。干燥终点适宜地确定为所测水分活性变成0.60以下时的时间点，或者水分含量变成10w/w％以下时的时间点。作为终点，更优选地，可以一提的是水分活性变成0.55以下时的时间点，或者水分含量变成8％以下时的时间点。

[0038]

本发明的第五方面

本发明的第五方面涉及利用多孔干燥基质制造包含期望的药理学有效成分的多孔干燥基质制剂的方法。通过这个方面的制造方法制造的多孔干燥基质制剂，例如是上述第二方面的多孔干燥基质制剂。

如在本发明第二方面中所示，药理学有效成分可在干燥前加入，或者可在干燥后进行浸渍等来掺入在多孔干燥基质制剂中。方法的选择取决于药理学有效成分的稳定性。对于即使在蒸发水分的加热干燥温度下也能热稳定的药理学有效成分，可按与上述第四方面同样的方式进行制剂制作；也就是说，药理学有效成分可与其他成分一起在干燥前在混合组合物中捏合成型，加热干燥得到期望的多孔干燥基质制剂。同时，对于在加热温度下热不稳定的药理学有效成分，可这样获得期望的多孔干燥基质制剂：使用通过上述第四方面中所述的方法单独获得的多孔干燥基质组合物，用药理学有效成分的溶液对组合物进行浸渍，蒸发溶液的溶剂，使得水分活性或水分含量达到规定水平以下。

作为药理学有效成分的溶液，如果药理学有效成分易溶于水中，该溶液用纯水制备。同时，如果药理学有效成分几乎不溶于水，将其溶于高蒸发性的有机溶剂或药学上可口服摄取的油状介质中来制备溶液。所用的有机溶剂的实例包括醇系溶剂如乙醇、醚系溶剂如乙醚和1，2-二甲氧基乙烯、酯系溶剂如乙酸乙酯等；可使用任何溶剂，只要它可容易蒸发，且即使痕量残留也不会在药学上有问题。这些溶剂也可进行适当组合使用。作为所用的油状介质的实例，可以一提的是上述的“食用油/脂”等。

溶液中的药理学有效成分浓度根据预定用途进行适当选择。作为将药理学有效成分的溶液浸渍到多孔干燥基质组合物中的方法，可根据预定用途酌情选择一般的方法。例如，可用注射器将一定量的溶液注入到多孔干燥基质组合物的内部或表面，以浸渍该组合物。另外，可用刷子、喷雾器等涂布一定量的溶液。

如果由于药理学有效成分有苦味等造成食感不良，推荐的做法是，当该成分在溶液中时进行诸如掩盖苦味的改善，然后再将溶液注入、涂布或浸渍。

在进行溶液浸渍等之后，为蒸发掉多孔干燥基质组合物中存在的溶液水分、有机溶剂或油，可适当地组合实施低温干燥、减压干燥等。

干燥终点适宜地确定为所测水分活性变成0.60以下时的时间点，或者水分含量变成10w/w％以下时的时间点。作为终点，更优选地，可以一提的是水分活性变成0.55以下时的时间点，或者水分含量变成8％以下时的时间点。

本文用到的其他术语如上述各方面中所定义。

实施例

[0039]

以下通过实施例更具体的说明本发明，但本发明的范围决不受以下实施例的限定。以下实施例中的掺合量全都以克质量表示。

实施例1：加热干燥处理的研究

如下进行加热干燥处理代替常规冷冻干燥处理的研究。首先，将1.0g羧甲基纤维素钠、5g结晶纤维素、5g中链脂肪酸甘油三酯、4g白糖和15g纯水混合捏合，得到粘土状组合物。将此组合物拉长并成型为厚度约3mm和长宽尺寸约6.6cm x约2.6cm的样品。用这个样品在以下所示的各个温度下进行加热干燥。

当制剂的水分活性变成0.55以下时，让样品冷却下来，将多孔干燥基质制剂保存在密封容器中。所得的多孔干燥基质制剂维持约3mm的厚度。为对这个制剂进行剂型评价，测定了制剂的保形性和空隙率。结果在下表1中显示。

[0040]

[表1]

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

关于吸水性，吸水时间在15分钟以内的样品判定为“好”，吸水时间在30分钟以上的样品判定为“差”。

[0041]

从这个结果发现，若在120℃或以上的温度下进行加热干燥，混合组合物中的水分得到有效蒸发，获得具有互相连通到组合物内部的孔的膨胀多孔干燥基质制剂。还发现多孔干燥基质制剂的服用感与空隙率相关并受空隙率的显著影响。如这个结果所示，随着空隙率下降到约20％以下，服用感(牙齿触感)趋向于变差。在200℃下干燥时，白糖焦化，服用感总体上不良。另外，当对用水浸渍多孔干燥基质制剂制备得到的多孔水合基质制剂的保形性和服用感进行研究时，证实空隙率若不在约20％以上，则保形性和服用感不良。

在以下的多孔干燥基质制剂研究中，加热干燥温度设定在约150℃，对制剂配方进行研究。

[0042]

实施例2：组合物的添加量与空隙率

为确认实施例1的组成的必需因素，称取下表2中所列的组成量(克数)。将1.0g羧甲基纤维素钠、5g结晶纤维素、5g中链脂肪酸甘油三酯、下表2所示的糖或糖醇(4g)和15g纯水在室温下混合，在约150℃下加热干燥得到多孔干燥基质制剂。

按实施例1的相同方式制造制剂，当制剂的水分活性达到0.55以下时，或者当制剂中的水分含量达到10w/w％以下时，加热处理完成。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表2中显示。如这个结果所示，发现随着添加物的量的增加，空隙率趋向于降低。还发现空隙率与干燥前的水分含量相关。

[0043]

[表2]

	No.1	No.2	No.3	No.4	No.5	No.6
							羧甲基纤维素钠	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
结晶纤维素	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
							纯水	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
白糖		4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
							中链脂肪酸甘油			1.0	5.0	5.0	5.0

三酯
							柠檬酸					0.01
柠檬酸钠					0.1
							苹果酸钠						0.2
干燥前含水量	71.4％	60.0％	57.7％	50.0％	49.8％	49.7％
							制剂空隙率	50.1％	42.1％	35.4％	27.8％	27.1％	25.3％
保形性	○	○	○	○	○	○
							服用感	△坚硬和粉感	○	○	○	○	○
吸水性	×	○	△	○	○	○
							吸水后：保形性	○	○	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0044]

这一空隙率的降低表明，作为高分子增稠剂的羧甲基纤维素钠(下文简称“CMCNa”)与作为赋形成分的结晶纤维素形成多孔干燥基质的孔，孔(孔容积)趋向于随干燥而收缩并被其他成分填充。因此，使用加热干燥时的孔容积维持率(空隙率/水分含量)，对1号至6号样品进行了评价。结果在下表3中显示。

[0045]

[表3]

	No.1	No.2	No.3	No.4	No.5	No.6
							干燥前含水量	71.4％	60.0％	57.7％	50.0％	49.8％	49.7％
孔容积维持率	70.2％	70.2％	61.4％	55.6％	54.4％	50.9％
							保形性	×	○	○	○	○	○
服用感	△坚硬和粉感	○	○	○	○	○

[0046]

根据这个结果，随着水分含量的下降，空隙率和孔容积维持率下降。随着CMCNa和赋形成分(结晶纤维素)以外的成分(白糖和中链脂肪酸甘油三酯)的增加，孔容积维持率下降。但是，1号至6号样品干燥后的表观外形尺寸容量几乎相同。因此，各样品的外形尺寸不变而孔容积维持率下降，这可归因于在干燥后生成的基质孔(水分蒸发后留下的孔)中，对于基质构造而言过量的成分的堆积所造成的空隙率下降。

在服用感和风味方面，在1号样品(空隙率50.1％)中，牙齿触感和舌头触感都不良，结晶纤维素的粉感明显。因此，发现通过加入白糖或中链脂肪酸甘油三酯，可成功地掩盖结晶纤维素的粉感从而显著改善舌头触感。

[0047]

实施例3：影响空隙率的组合物的添加效果

为确认实施例2的成分中，糖和中链脂肪酸甘油三酯的添加效果，新制备了不含糖的多孔干燥基质制剂(下表4中的7号)。制剂按与实施例2同样的方式制备；所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表4中显示。

[0048]

[表4]

	No.1	No.2	No.7	No.4
					羧甲基纤维素钠	1.0	1.0	1.0	1.0
结晶纤维素	5.0	5.0	5.0	5.0
					纯水	15.0	15.0	15.0	15.0
白糖		4.0		4.0
					中链脂肪酸甘油三酯			5.0	5.0
干燥前含水量	71.4％	60.0％	57.7％	50.0％
					制剂空隙率	50.1％	42.1％	32.0％	27.8％
保形性	×	○	○	○
					服用感	△坚硬和粉感	○	△潮湿和粉感	○
吸水性	×	○	○	○
					吸水后：保形性	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0049]

从这个结果证实，白糖作为甜味剂能显著改善服用感。还证实，糖还能显著有助于改善牙齿触感。另一方面，证实当使用中链脂肪酸甘油三酯作为食用油/脂时，能掩盖赋形成分(结晶纤维素)的服用感(粉感牙齿触感)，使制剂润湿和有助于改善服用感。

当使用孔容积维持率进行评价时，得到了下表5所示的结果。

[0050]

[表5]

	No.1	No.2	No.7	No.4
					有无糖		有		有
中链脂肪酸甘油三酯的有无			有	有
					孔容积维持率	70.2％	70.2％	55.5％	55.6％
保形性	×	○	○	○
					服用感	△坚硬和粉感	○	△潮湿和粉感	○

[0051]

如这个结果所示，即使当添加糖时，孔容积维持率也不变。由此可得出结论，糖不起到赋形成分的作用，是不会有助于维持多孔干燥基质的结构的成分。同时，当添加中链脂肪酸甘油三酯时，可改善多孔干燥基质制剂的食感(舌头触感)；但是如表5所示，当添加它时，孔容积维持率下降。从这些发现认为，甘油三酯能覆盖基质表面以改善服用感(舌头触感)，但覆盖基质的量会填充孔，从而空隙率下降。

由以上发现确知，为改善赋形成分的服用感，一定量的糖能有效起到甜味剂的作用，一定量的中链脂肪酸甘油三酯能有效改善赋形成分的服用感(改善舌头触感)。

[0052]

实施例4：作为甜味剂的糖的添加量的效果

为研究糖的添加量的效果，称取下表6中所列的组成量(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表6中显示。

[0053]

[表6]

	No.7	No.8	No.9	No.4	No.10
						羧甲基纤维素钠	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
结晶纤维素	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
						纯水	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
白糖		1.0	2.0	4.0	8.0
						中链脂肪酸甘油三酯	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
干燥前含水量	57.7％	55.6％	53.6％	50.0％	44.1％
						空隙率	32.0％	30.9％	28.7％	27.8％	22.3％
保形性	×	○	○	○	○
						干燥后糖含量	0％	8.3％	15.4％	26.7％	42.1％
服用感	△	△	○	○	○
						吸水性	○	○	○	○	×
吸水后：保形性	○	○	○	○	因吸水不良不能评价
						服用感	○	○	○	○	(同上)

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0054]

从这个结果证实，为改善赋形成分的服用感，对于结晶纤维素，除去水的组合物(多孔干燥基质)中的糖含量优选在约9％以上。

当这个结果以孔容积维持率、制剂中糖含量和赋形成分与糖之比表示时，得出下表7的结果。

[0055]

[表7]

	No.7	No.8	No.9	No.4	No.10
						孔容积维持率	55.5％	55.6％	53.5％	55.6％	50.6％
多孔干燥基质制剂中的糖含量	0％	8.3％	15.4％	26.7％	42.1％
						保形性	×	○	○	○	○
服用感	△	△	○	○	○

[0056]

如这个结果所示，发现在糖含量变成接近约40％之前，孔容积维持率恒定在约55％的水平，没有很大变化。由此可见，尽管糖对多孔干燥基质结构的维持没有很大影响，随着多孔干燥基质中糖丰度(含量)的增加，如在10号样品中，孔容积维持率稍有下降。这表明这样造成的空隙率下降超过加热干燥过程中孔收缩所致的空隙率下降。因此可认为，对于糖作为粘合剂的作用来说过量存在的糖会在孔在堆积，从而填充孔。因此，从这个结果，考虑到服用感和吸水性，作为甜味剂用来改善赋形成分食感的糖的量，在同时还考虑糖作为粘合剂的作用情况下，适宜在多孔干燥基质制剂的约5％至约40％的范围。

倘若赋形成分本身的服用感良好，如在实施例13中的61号小麦粉中所见，在一些情况中不需要添加糖。

[0057]

实施例5：糖或糖醇的选择的效果

研究了白糖之外的试验甜味剂(山梨糖醇、甘露糖醇、粉末还原麦芽糖糖浆)的效果。称取下表8中所列的组成量(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表8中显示。

[0058]

[表8]

	No.7	No.4	No.11	No.12	No.13
						羧甲基纤维素钠	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
结晶纤维素	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
						纯水	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
糖或糖醇		白糖4.0	粉末还原麦芽糖糖浆4.0	山梨糖醇4.0	甘露糖醇4.0
						中链脂肪酸甘油三酯	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
干燥前含水量	57.7％	50.0％	50.0％	50.0％	50.0％
						制剂空隙率	32.0％	27.8％	26.5％	26.7％	26.1％
保形性	○	○	○	○	○
						服用感	○	○	○	△	○

吸水性	○	○	○	○	○
						吸水后：保形性	○	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0059]

即使当使用粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇或甘露糖醇取代白糖时，也没有对空隙率有很大影响。从这个结果证实，不管所用的糖或糖醇是什么种类，空隙率都没有很大变化。服用感也不受很大影响。

这个结果由干燥基质制剂的孔容积维持率来评价。结果在下表9中显示。如表9中所见，证明孔容积维持率不受糖或糖醇的有无或者糖或糖醇的选择的很大影响。

[0060]

[表9]

	No.7	No.4	No.11	No.12	No.13
						糖的选择	-	白糖	麦芽糖	山梨糖醇	甘露糖醇
孔维持率	55.5％	55.6％	53.0％	53.4％	52.2％

[0061]

实施例6：中链脂肪酸甘油三酯作为食感改善成分的效果

为研究中链脂肪酸甘油三酯的添加量的效果，称取下表10中所列的组成量(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表10中显示。

[0062]

[表10]

	No.2	No.14	No.15	No.16	No.17	No.18	No.4
								羧甲基纤维素钠	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
结晶纤维素	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
								纯水	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
白糖	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0

中链脂肪酸甘油三酯		1.0	2.0	3.0	3.5	4.0	5.0
								干燥前含水量	60.0％	57.7％	55.6％	51.7％	52.6％	51.7％	50.0％
空隙率	42.1％	35.4％	34.6％	31.7％	29.1％	28.0％	27.8％
								保形性	○	○	○	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○	○	○	○
								吸水性	○	○	○	○	○	○	○
吸水后：保形性	○	○	○	○	○	○	○
								服用感	○	○	○	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0063]

从这个结果发现，随着中链脂肪酸甘油三酯的添加量的增加，空隙率下降。在添加5g中链脂肪酸甘油三酯的4号样品中，观察到油渗出制剂表面和其它现象。

当这个结果以干燥基质制剂的孔容积维持率来评价时，获得下表11所示的结果。

[0064]

[表11]

	No.2	No.14	No.15	No.16	No.17	No.18	No.4
								多孔干燥基质制剂中的甘油三酯含量	0％	9.1％	16.7％	23.1％	25.9％	28.6％	33.3％
空隙率	42.1％	35.4％	34.6％	31.7％	29.1％	28.0％	26.7％
								孔容积维持率	70.2％	61.4％	62.2％	61.3％	55.3％	54.2％	55.6％
甘油三酯/赋形成分+CMCNa	0	0.17	0.33	0.5	0.58	0.67	0.83
								保形性	○	○	○	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○	○	○	○
								吸水性	○	○	○	○	○	○	○

[0065]

如这个结果所示，证实在以CMCNa和结晶纤维素的这个含量组成形成的多孔干燥基质制剂中，在中链脂肪酸甘油三酯含量超过约23％之前，孔容积维持率保持在约61％至约62％的范围之内，但随着甘油三酯含量增加到约26％，孔容积维持率趋向于下降。

这据认为是因为在甘油三酯含量超过约23％之前，甘油三酯是用来覆盖多孔干燥基质的表面，因此孔容积维持率没有很大变化。据认为随着甘油三酯含量增加到超过约26％，过量的甘油三酯不断地渗出到基质表面和孔。

据认为甘油三酯在加热干燥过程中起到将热量传导到粘土状组合物内部的作用，因此，水分变得容易蒸发。因此认为为形成互相连通到干燥基质内部的孔，合宜的是添加食用油/脂(甘油三酯)。

从这些发现结果认为，为将本发明的干燥制剂浸渍在水中以制备出质地细腻的海绵状潮湿水合组合物，合宜的是添加甘油三酯那样的食用油/脂。

[0066]

实施例7：作为服用感改善成分的食用油/脂的选择的效果

为研究作为服用感改善成分的食用油/脂的选择的效果，使用玉米油、棉籽油和大豆油取代中链脂肪酸甘油三酯，和16号样品一样，称取下表12中所列的组成量(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表12中显示。

[0067]

[表12]

	No.19	No.20	No.21	No.22
					羧甲基纤维素钠	1.0	1.0	1.0	1.0
结晶纤维素	5.0	5.0	5.0	5.0
					纯水	15.0	15.0	15.0	15.0
白糖	4.0	4.0	4.0	4.0
					食用油/脂	中链脂肪酸甘油三酯3.0	玉米油3.0	棉籽油3.0	大豆油3.0
干燥前含水量	53.6％	53.6％	53.6％	53.6％
					制剂空隙率	28.6％	30.3％	28.9％	29.5％

保形性	○	○	○	○
					服用感	○	○	○	○
吸水性	○	○	○	○
					吸水后：保形性	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0068]

根据这个结果发现，即使当改变食用油/脂的选择时，空隙率也没有很大变化。还发现选择也不会对吸水性造成很大影响。这些结果显示，食用油/脂不会对多孔干燥基质的构造有很大影响，而主要是有助于改善形成基质的赋形成分CMCNa等的服用感。

[0069]

实施例8：纯水的添加量的效果

关于显著影响服用感的空隙率，如前面各实施例所示，空隙率的大致上限取决于干燥前的水分含量，当加热干燥过程中水分蒸发时，在水分蒸发后留下的空间收缩一定程度的同时，空隙率会停留到一定的水平。为此，随着水分含量的增加，空隙率趋向于提高，但更可能的是形成粗糙的基质，具有均一孔的干燥基质趋向于不太可能形成。在水分含量大的多孔干燥基质制剂中，保形性变差，如果有更多的水被吸收，制剂常趋向于塌陷成碎片。因此，确认了水分含量对多孔干燥基质构造的影响。为此目的，称取下表13中所列的各成分，改变纯水的量，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表13中显示。

[0070]

[表13]

	No.23	No.24	No.25	No.26	No.27
						羧甲基纤维素钠	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
结晶纤维素	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
						纯水	5.0	7.0	10.0	15.0	20.0

白糖	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
						中链脂肪酸甘油三酯	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
干燥前含水量	25.0％	31.8％	40.0％	50.0％	57.1％
						制剂空隙率	19.5％	19.9％	21.5％	26.7％	28.5％
保形性	○	○	○	○	○
						服用感	○	○	○	○	○
吸水性	○	○	○	○	○
						吸水后：保形性	×	△	○	○	○
服用感	×	△	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0071]

如这个结果所示，即使干燥后的多孔干燥基质制剂的组成相同，也显示出如果干燥前的混合组合物中的水分含量增加的话，空隙率也增加。另一方面显示出，当水分含量下降从而空隙率下降约20％的话，吸水后的保形性变差。因此发现，水分含量合宜的是在约25％以上，更优选的是约30％的水分含量能有效地确保适当的空隙率。

当这些结果以孔容积维持率和干燥前的赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量进行评价时，获得下表14所示的结果。

[0072]

[表14]

	No.23	No.24	No.25	No.26	No.27
						干燥前含水量	25.0％	31.8％	40.0％	50.0％	57.1％
孔容积维持率	78.0％	62.6％	53.8％	53.4％	49.9％
						赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量	30.0％	27.3％	24.0％	20.0％	17.1％
吸水后：保形性	×	△	○	○	○
						服用感	×	△	○	○	○

[0073]

如这个结果所示，随着干燥前的混合组合物水分含量的下降，空隙率成比例下降；同时，孔容积维持率趋向于提高。

这个发现表明，由于随着水分含量的下降，干燥前的混合组合物中赋形成分等的含量相应增加，支持孔的赋形成分等的量相应增加。结果，干燥时的孔收缩被抑制。因此，当水分含量低时，获得高的孔容积维持率。

[0074]

实施例9：赋形成分添加量变化对空隙率的效果

如实施例8所示，证实空隙率的上限大致取决于水分含量，孔容积维持率受赋形成分等的含量的很大影响。因此，以空隙率为约27％的26号样品为基准，研究了在50％左右的水分含量范围中的赋形成分的效果。称取下表中所列的组成中的各成分，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表15中显示。

[0075]

[表15]

	No.26	No.28	No.29	No.30	No.31	No.32	No.33
								羧甲基纤维素钠	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
结晶纤维素	5.0	5.0	7.0	7.2	7.2	7.4	7.4
								纯水	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
白糖	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
								中链脂肪酸甘油三酯	5.0	3.5	3.5	3.5	3.6	3.5	3.7
干燥前含水量	50.0％	52.6％	49.2％	48.9％	48.7％	48.5％	48.2％
								制剂空隙率	26.7％	29.1％	28.2％	28.2％	30.4％	29.4％	29.8％
保形性	○	○	○	○	○	○	○
								服用感	○	○	○	○	○	○	○
吸水性	○	○	○	○	○	○	○
								吸水后：保形性	○	○	○	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0076]

从这个结果发现，如果水分含量在50％左右，从28号样品和32号样品的对比可知，即使赋形成分增加约50％，空隙率也不受什么影响。因此证实，当水分含量在50％左右时，由于水分丰富，赋形成分没有影响到基质形成。

当这些结果以孔容积维持率和干燥前的赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量来评价时，获得了下表16所示的结果。

[0077]

[表16]

	No.26	No.28	No.29	No.30	No.31	No.32	No.33
								制剂空隙率	26.7％	29.1％	28.2％	28.2％	30.4％	29.4％	29.8％
结晶纤维素(g)	5.0	5.0	7.0	7.2	7.2	7.4	7.4
								孔容积维持率	53.4％	55.3％	57.3％	57.7％	62.4％	60.6％	61.8％
赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量	20.0％	21.1％	26.2％	26.7％	26.6％	27.2％	27.0％
								保形性	○	○	○	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○	○	○	○

[0078]

根据这个结果发现，随着赋形成分增加约50％，孔容积维持率稍有改善。此外，将实施例8的24号和25号样品的结果与表16的结果比较发现，随着干燥制剂中的赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量超过约27％，孔容积维持率超过约60％。

因此证实，为抑制干燥时的孔收缩以确保形成适当的多孔干燥基质制剂，将混合组合物中的赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量增加一定程度是有效的。

[0079]

实施例10：作为结构成分的羧甲基纤维素盐的添加量的效果

如实施例9所示，发现假如水分含量在50％左右，即使赋形成分增加约50％，空隙率也不受什么影响。还证实，随着赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量超过约27％，孔容积维持率超过约60％。因此，在同样的水分含量下，研究了赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)含量变化的影响。具体的说，以具有62.4％的良好孔容积维持率的31号样品的组成为基准，改变CMCNa的添加量，研究空隙率和孔容积维持率的变化。为此目的，称取下表17中所列的组成量(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率等在下表17中显示。

[0080]

[表17]

	No.34	No.35	No.36	No.37	No.38	No.39	No.40	No.41	No.31	No.42	No.43
												羧甲基纤维素钠	0.072	0.144	0.16	0.18	0.24	0.36	0.72	0.90	1.00	1.44	2.40
结晶纤维素	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20
												纯水	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
粉末还原麦芽糖糖浆	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
												中链脂肪酸甘油三酯	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60
干燥前水分含量(％)	50.2	50.1	50.1	50.0	49.9	49.7	49.1	48.9	48.7	48.0	46.6
												制剂空隙率(％)	38.4	39.2	39.9	39.7	47.3	44.5	34.5	31.6	30.4	29.6	25.8
保形性	×	△	△	△	△	○	○	○	○	○	○
												服用感	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△
吸水性	○	○	○	○	○	○	○	△	○	△	×
												吸水后的保形性	△	△	○	○	○	○	○	○	○	○	×脆弱
吸水后的服用感	△	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0081]

如这个结果所示，发现随着CMCNa添加量的增加，空隙率按钟形曲线变化，以38号样品为峰值。因此发现，当水分含量在约50％左右时，一定范围的赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的添加量能使空隙率最大化。

为确定赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)中CMCNa的含量是否是重要因素，或者赋形成分结晶纤维素的含量是否重要，通过多孔干燥基质制剂的孔容积维持率进行再评估。结果在下表18中显示。

[0082]

[表18]

	No.34	No.35	No.36	No.37	No.38	No.39	No.40	No.41	No.31	No.42	No.43
												孔容积维持率(％)	76.5	78.2	79.6	79.7	94.8	89.5	70.3	64.6	62.4	61.7	55.6
赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)(％)的含量	24.3	24.5	24.6	24.6	24.8	25.1	26.0	26.4	26.6	27.7	29.8
												赋形成分/CMCNa	100	50	45	40	30	20	10	8	7.2	5	3
保形性	×	△	△	△	△	○	○	○	○	○	○
												服用感	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△

[0083]

实施例8和实施例9中证实，随着赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量增加，孔容积维持率趋向于改善。同时，根据表18的结果，证实随着干燥前的赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的含量增加，孔容积维持率按钟形曲线变化。但是应指出的是，在表18的结果中，结晶纤维素的量恒定在7.20g，只有CMCNa的量改变。例如，在其CMCNa量为作为组成基准的31号样品中的CMCNa量的约1/10的34号样品中，获得了约77％的高孔容积维持率，超过31号样品的约62％。

表18中的这个结果表明，对于基质形成来说，赋形成分(结晶纤维素)与结构成分(CMCNa)之间有合适的组成比。例如，如在38号样品中，当赋形成分(结晶纤维素)与结构成分(CMCNa)的量比为约30∶1左右时，获得最大的孔容积维持率。

[0084]

这表明这个水平左右的任何组成比都适合使多孔干燥基质结构得以形成。而且还证实，能形成具有可耐受干燥时的孔收缩的强度的基质。从这个结果来判断，可见在43号样品的情形中，CMCNa的量对于多孔干燥基质的形成来说是过多的；据认为过量的CMCNa会起到填充孔的作用，从而导致孔容积维持率的下降。同时，在34号样品的情形中，据认为由于CMCNa的量不足，多孔干燥基质制剂的保形性变差了。

[0085]

从这些结果确知，为构建适当的多孔干燥基质，赋形成分(结晶纤维素)与结构成分(CMCNa)的适当质量比是重要的。因此发现，关于赋形成分(结晶纤维素)与结构成分(CMCNa)的质量比，假定结构成分(CMCNa)的量为1质量份，考虑到保形性，合宜的是赋形成分(结晶纤维素)的量在约3质量份以上至100质量份以下的范围。

为实现孔容积维持率的改善，可以说例如为获得超过约70％的孔容积维持率，赋形成分(结晶纤维素)的含量比优选在约10以上至100以下的范围。

因此，由于发现CMCNa添加量的变化显著影响孔容积维持率，对多孔干燥基质制剂中的CMCNa含量与赋形成分等(结晶纤维素和CMCNa)的含量进行了比较，评价了对孔容积维持率的影响。结果在下表19中显示。

[0086]

[表19]

	No.34	No.35	No.36	No.37	No.38	No.39	No.40	No.41	No.31	No.42	No.43
												孔容积维持率(％)	76.5	78.2	79.6	79.7	94.8	89.5	70.3	64.6	63.7	61.7	55.6
干燥基质制剂中的CMCNa含量(％)	0.5	1.0	1.1	1.2	1.6	2.4	4.6	5.7	6.3	8.9	14.0
												干燥基质制剂中的赋形成分含量(％)	48.4	48.2	48.1	48.1	47.9	47.5	46.4	45.9	45.6	44.3	41.9
保形性	×	△	△	△	△	○	○	○	○	○	○
												服用感	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△

[0087]

如这个结果所示，对孔容积维持率的影响受到CMCNa添加量变化的显著影响。考虑到多孔干燥基质制剂的服用感，合宜的是CMCNa添加量在干燥基质的约0.5％至约14.0％的范围。考虑到保形性，发现为构建多孔干燥基质，合适的CMCNa添加量在约1％至约14％的范围。

这个合适的CMCNa添加量，在赋形成分等(结晶纤维素和CMCNa)的含量与其中水分含量为约50％左右的31号样品相似的组合物中观察到。因此，进一步研究了影响多孔干燥基质构造的形成的因素。

[0088]

实施例11：水分含量变化对多孔干燥基质制剂的空隙率的效果

由于在实施例10中明确了水分含量为约50％左右的混合组合物中CMCNa含量的合适范围，因此使用39号样品的组成(适于形成多孔干燥基质制剂的赋形成分和CMCNa的组成)，改变水分含量，评价研究了水和赋形成分等(结晶纤维素和CMCNa)的量比的效果。称取下表20中所列的组成量(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表20中显示。

[0089]

[表20]

	No.44	No.45	No.46	No.47	No.39	No.48	No.49	No.50
									羧甲基纤维素钠	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36
结晶纤维素	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20	7.20
									纯水	5.0	7.0	10.0	13.0	15.0	18.0	20.0	23.0
粉末还原麦芽糖糖浆	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
									中链脂肪酸甘油三酯	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60
干燥前水分含量(％)	24.8	31.6	39.8	46.2	49.7	54.3	56.9	60.3
									制剂空隙率(％)	20.8	26.6	34.4	39.1	44.5	47.9	47.3	43.1
保形性	○	○	○	○	○	△	△	×
									服用感	×	○	○	○	○	○	△	△
吸水性	×	△	△	○	○	○	○	○
									吸水后的保形性	○	○	○	○	○	○	○	△
吸水后的服用感	△	○	○	○	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0090]

从这个结果发现，随着水分含量的增加，空隙率按钟形曲线变化，以48号样品为峰值。由于随着水分含量的增加，空隙率的增加稍微减慢，因此认为如50号样品中所示，如果水分含量超过60％，赋形成分等的形成孔的材料不足，造成难以保持水分蒸发后的孔。

当这些结果以水分含量的变化和多孔干燥基质制剂的孔容积维持率来表示时，获得下表21所示的结果。

[0091]

[表21]

	No.44	No.45	No.46	No.47	No.39	No.48	No.49	No.50
									孔容积维持率(％)	83.9	84.2	86.4	84.6	89.5	88.2	83.1	71.5
赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的干燥前含量(％)	37.5	34.1	30.0	26.8	25.1	22.8	21.5	19.8
									干燥前含水量(％)	24.8	31.6	39.8	46.2	49.7	54.3	56.9	60.3
保形性	○	○	○	○	○	△	△	×
									服用感	×	○	○	○	○	○	△	△

[0092]

如表21所示，证实当水分含量在约25％至约57％的广泛范围时，孔容积维持率在几乎恒定的范围(约84至约90％)。这意味着39号样品的组成(适于形成多孔干燥基质制剂的赋形成分和CMCNa的组成)不易受到水分含量变化的影响。

因此发现，在适于形成多孔干燥基质制剂的组成范围(CMCNa和赋形成分的量比的范围)内，通过提高干燥前的混合组合物的水分含量，可改进空隙率。

[0093]

考虑到孔容积维持率，可见为形成能耐受干燥时孔收缩的适当的多孔干燥基质构造，CMCNa含量和赋形成分含量都是重要的。作为CMCNa和赋形成分的干燥前含量，考虑到保形性，约20％以上是优选的；从可获得的资料判断，含量在约20％至约45％的范围是合适的。

考虑到多孔干燥基质制剂的保形性和服用感(基于空隙率的牙齿触感)，证实和实施例8的结果一样，使空隙率在约20％以上的水分含量是适当的，因此干燥前的组合物中的水分含量为约25％以上是合宜的。考虑到多孔干燥基质制剂的保形性，发现水分含量在约30％至约57％的范围更合适。

[0094]

实施例12：赋形成分(结晶纤维素)添加量的效果

在实施例10中，明确了适于形成多孔干燥基质制剂的组成范围(CMCNa和赋形成分的量比范围)，证实在这个范围中，如实施例11所确知，制剂不太可能受到水分含量变化的影响。因此，以39号样品为基准，大范围改变赋形成分(结晶纤维素)的组成比，研究赋形成分添加量对空隙率和孔容积维持率的效果。称取下表22中所列的组成量(克数)的样品，然后按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表22中显示。

[0095]

[表22]

	No.51	No.52	No.53	No.54	No.39	No.55	No.56	No.57	No.58
										羧甲基纤维素钠	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36	0.36
结晶纤维素	1.80	3.60	4.32	5.40	7.20	9.00	10.80	14.40	18.0
										纯水	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
粉末还原麦芽糖糖浆	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
										中链脂肪酸甘油三酯	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60	3.60
干燥前含水量(％)	60.6	56.5	55.0	52.9	49.7	46.9	44.4	40.1	36.6
										制剂空隙率(％)	21.5	31.7	35.6	44.0	44.5	43.0	40.3	38.8	36.5
保形性	×	△	△	△	○	○	○	○	○
										服用感	×	○	○	○	○	○	△	△	△
吸水性	△	○	○	○	○	○	×	×	×
										吸水后的保形性	×	○	△	○	○	○	-	-	-
吸水后的服用感	△	○	○	△	○	○	-	-	-

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

-：由于吸水性差而不能评估。

[0096]

从上述结果证实，随着结晶纤维素添加量的增加，空隙率按钟形曲线变化，以39号样品为峰值。

当这个结果以孔容积维持率和干燥前的赋形成分等的含量来评价时，获得了下表23所示的结果。

[0097]

[表23]

	No.51	No.52	No.53	No.54	No.39	No.55	No.56	No.57	No.58
										孔容积维持率(％)	35.5	56.1	64.7	83.2	89.5	91.7	90.8	96.8	99.7
赋形成分等(结晶纤维素+CMCNa)的干燥前含量(％)	8.7	14.9	17.7	20.3	25.1	29.3	33.1	39.5	44.8
										赋形成分/CMCNa	5	10	12	15	20	25	30	40	50
制剂中的CMCNa含量(％)	3.7	3.1	2.9	2.7	2.4	2.1	1.9	1.6	1.4
										制剂中的结晶纤维素含量	18.4	31.1	35.2	40.4	47.5	53.1	57.6	64.4	69.3
保形性	×	△	△	△	○	○	○	○	○
										服用感	×	○	○	○	○	○	△	△	△

[0098]

根据表23的结果，获得了与实施例10相同的结果。具体的说，可见就孔容积维持率而言，为形成能耐受干燥时孔收缩的适当的干燥基质构造，CMCNa含量和赋形成分含量都是重要的。关于CMCNa与赋形成分的干燥前的混合组合物的含量，考虑到保形性和服用感，可见该含量在约15％至约45％的范围是合适的。赋形成分与CMCNa的量比也是重要的，该量比(赋形成分/CMCNa)在约10以上是合适的；考虑到实施例10的结果，证实该比在约10至约100的范围。此外还提示，多孔干燥基质制剂中的CMCNa含量优选在约3.7％以下的范围。

随着赋形成分含量的增加，基质构造变得更坚固，保形性和孔维持率显著提高。但是应指出的是，随着赋形成分含量的增加，在保形性和服用感方面会出现问题，而这又会使得多孔干燥基质制剂变得既坚硬又粉化，并会使多孔干燥基质制剂的吸水性变差。

[0099]

从这些结果，赋形成分在多孔干燥基质制剂中的含量优选在约30％以上，考虑到保形性，该含量优选在约30％至约80％的范围。

如果要增加赋形成分的含量，有时将甜味剂和食用油/脂补加到上述组合物或者进行组合使用，以进一步改善服用感。为提高吸水性，有时需要添加pH调节剂等。发现以迄今为止获得的多孔干燥基质制剂的赋形成分和CMCNa的含量及赋形成分与CMCNa的量比为基本组成，通过根据赋形成分的服用感和性质或者根据含量组成选择适当的添加剂，并对组成比进行微调，可获得期望的多孔干燥基质制剂。

[0100]

实施例13：各种赋形成分的添加效果

为验证实施例12的结果，用其他赋形成分替换结晶纤维素，评价各种替换赋形成分的效果。称取下表24中所列的各成分，按与实施例2同样的方式制备制剂。所得干燥制剂的空隙率和保形性在下表24中显示。

[0101]

[表24]

	No.39	No.59	No.60	No.61
					羧甲基纤维素钠	0.36	0.36	0.36	1.0
赋形成分	结晶纤维素7.20	高岭土9.10	活性炭9.60	小麦粉10.0
					纯水	15.0	15.0	15.0	30.0
粉末还原麦芽糖糖浆	4.0	4.0	4.0	-
					中链脂肪酸甘油三酯	3.60	3.60	3.60	5.0
干燥前含水量	49.7％	46.8％	46.1％	66.1％
					制剂空隙率	44.5％	43.2％	46.0％	46.9％
保形性	○	○	○	○

服用感	○	○	○	○
					吸水性	○	○	○	○
吸水后：保形性	○	○	○	○
					服用感	○	○	△	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0102]

从这个结果发现，例如结晶纤维素、高岭土、活性炭和小麦粉之类的几乎不溶于水的粉末可用作赋形成分，且它们的选择对多孔干燥基质制剂的空隙率影响极少。

当这个结果以孔容积维持率和赋形成分等的含量来评价时，获得下表25所示的结果。

[0103]

[表25]

	No.39	No.59	No.60	No.61
					孔容积维持率(％)	89.5	92.3	99.7	71.0
赋形成分/CMCNa	结晶纤维素20	高岭土25.3	活性炭26.7	小麦粉10
					制剂中的CMCNa含量	2.4％	2.1％	2.1％	6.3％
制剂中的赋形成分含量	47.5％	53.3％	54.7％	62.5％
					保形性	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○
					吸水性	○	○	○	○

[0104]

从这个结果发现，如实施例12所示，即使在接近于以结晶纤维素为赋形成分的39号样品的组成比的范围替换赋形成分，也获得显示同样良好的空隙率和孔容积维持率的多孔干燥基质制剂。还发现这个干燥基质制剂也具有良好的保形性、服用感和吸水性。

如实施例61所示，证明当赋形成分是小麦粉时，由于赋形成分的服用感良好，可不添加糖或糖醇作为甜味剂就制备出具有良好服用感的多孔干燥基质制剂。

[0105]

实施例14：各种赋形成分的添加效果

替换各种赋形成分，评价它们的效果。具体的说，使用水溶性粉末(羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮)替换几乎不溶于水的粉末，研究多孔干燥基质制剂的制备。因此如上所述，和39号样品一样，称取下表26中所列的各成分，按与实施例2同样的方式制备制剂。所得的多孔干燥基质制剂的空隙率和保形性在下表26中显示。

[0106]

[表26]

	No.62	No.63	No.64
				羧甲基纤维素钠	0.36	0.36	0.36
赋形成分	羟丙基纤维素7.20	聚乙烯吡咯烷酮7.2	玉米淀粉7.2
				纯水	15.0	15.0	15.0
粉末还原麦芽糖糖浆	4.0	4.0	4.0
				中链脂肪酸甘油三酯	3.60	3.60	3.60
干燥前含水量	49.7％	49.7％	49.7％
				制剂空隙率	25.9％	5.4％	41.4％150℃单面烤棒成型
保形性	不均一孔	○	○
				服用感	×	○	○
吸水性	×	×	○
				吸水后：保形性	×	×	○
服用感	×	×	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0107]

如结果所示，在溶于水的赋形成分的情形中，如62号样品中的羟丙基纤维素所例示，即使它是纤维素系衍生物，如果是水溶性粉末，则不能制备出具有均一孔的多孔干燥基质制剂。所得的干燥基质制剂具有稍微粗糙的孔，其保形性和服用感等性质不良。

同样，如63号样品中作为溶于水的赋形成分的聚乙烯吡咯烷酮的情形所示，制剂不具有足够的空隙率。因此，这个制剂不落入本发明多孔干燥基质制剂的范围内。

[0108]

另一方面，发现在几乎不溶于水的粉末的情形中，如64号样品中的玉米淀粉所例示，可制备出其组成与39号样品相同的同样良好的多孔干燥基质制剂。

这样，从实施例13和实施例14的结果证实，当使用几乎不溶于水的粉末作为赋形成分时，不管是其选择，都可形成多孔干燥基质制剂。

[0109]

实施例15：含有聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂的研究

根据迄今为止获得的发现，对聚苯乙烯磺酸盐制剂的制备进行研究。首先，由于每日摄取量最多为30g，用聚苯乙烯磺酸盐作为赋形成分配制制剂，并试图增加其含量至最大可能程度。本发明中所用的聚苯乙烯磺酸盐是日本药典中规定的聚苯乙烯磺酸钙和聚苯乙烯磺酸钠。

(1)聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钙的多孔干燥基质制剂

考虑到实施例12的结果，研究了干燥制剂中聚苯乙烯磺酸盐含量为约60％左右的制剂的制备。因此，称取下表27中所列的各成分(克数)，按与实施例2同样的方式制备干燥制剂。从表27所示的结果发现，即使当赋形成分含量高时，也获得具有优异保形性和服用感的制剂。

[0110]

[表27]

	No.65	No.66
			聚苯乙烯磺酸盐	钠盐：	钙盐：

	25	25
			羧甲基纤维素钠	0.6	0.6
D-山梨糖醇	8.0	8.0
			糖精钠	0.02	0.04
中链脂肪酸甘油三酯	7.0	7.0
			纯水	28	25
总计	68.62g	65.64g
			干燥制剂中的赋形成分含量(％)	61.5	61.5
赋形成分/CMCNa	41.7	41.7
			保形性	○	○
服用感	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0111]

(2)对添加pH调节剂改善吸水性的评价试验

添加pH调节剂，评价对吸水性的变化和用水再浸渍后水合组合物的服用感的影响。因此，称取下表28中所列的各试剂(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。结果在表28中显示。作为一般趋势，发现当添加柠檬酸或柠檬酸钠作为如上所述的pH调节剂时，吸水性和用水再浸渍后水合组合物的服用感有改善。

[0112]

[表28]

	No.67	No.68	No.69	No.70
					聚苯乙烯磺酸钙	25	25	25	25
羧甲基纤维素钠	0.6	0.6	0.6	0.6
					山梨糖醇	8.0	8.0	8.0	8.0
糖精钠	0.02	0.04	0.04	0.04
					柠檬酸	-	0.02	0.02	0.02
柠檬酸钠	-	0.2	0.2	0.2
					中链脂肪酸甘油三酯	6.0	4.0	6.0	7.0
纯水	25	25	25	25

总计	64.8g	62.86g	64.86g	65.86g
					保形性	○	○	○	○
服用感	○	○	○	○
					吸水性	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0113]

(3)对聚苯乙烯磺酸盐制剂的加热干燥处理的评价试验

为确认在聚苯乙烯磺酸盐情形中是否也获得同样的结果，对聚苯乙烯磺酸盐制剂的加热干燥处理进行了评价和研究。以68号样品所示的组成(克数)将各试剂进行捏合，按与实施例1同样的方式，在常温、60℃、80℃、100℃、120℃、150℃、170℃和200℃的干燥温度设定下，通过单面加热或双面加热进行加热干燥处理。关于干燥终点验证，测定水分活性，当水分活性变成0.55以下时确定为终点。水分活性是用Rotronic AG Company(AW-Palm)制造的AW测量系统来测定。结果与空隙率一起在下表29中显示。

[0114]

[表29]

实验号	加热处理温度	空隙率	食感
				1	常温/单面	21.3％	×
2	60℃/单面	23.5％	×
				3	80℃/单面	23.6％	×
4	100℃/单面	24.4％	×
				5	120℃/单面	27.6％	△
6	120℃/双面	30.1％	○
				7	150℃/双面	33.4％	○
8	170℃/双面	29.4％	○
				9	200℃/双面	30.3％	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0115]

发现如实施例1的情形一样，本发明干燥制剂的空隙率受到加热温度的很大影响。还发现，用热板进行的单面加热和双面加热对空隙率也稍有影响。从上述的空隙率和食感评价结果发现，如在实施例1中一样，空隙率和服用感之间存在正相关性，如果空隙率在25％以上，就获得具有良好服用感的制剂。还发现，如果空隙率在30％以上，会获得具有更好的服用感的制剂。由于据报道当水分活性在0.55以下时微生物不可能增殖，本发明的制剂保存期间对于微生物具有优异的稳定性。

[0116]

试验实施例1：制剂的水分含量的测定

日本药典规定的一般试验法(干燥减量试验法)

将70号样品研磨，称取1.0g，按日本药典规定的“聚苯乙烯磺酸钙”的干燥减量试验法(80℃，减压，5小时)进行试验。结果，70号样品的水分含量为制剂质量的3.5w/w％。

[0117]

试验实施例2：空隙率的测定

称取70号样品，浸渍在约25℃的中链脂肪酸甘油三酯中，在(0.09MPa)减压下静置5分钟。浸渍后，揩去附着在样品上的多余甘油三酯，称量样品质量。用以下计算式算出空隙率：

“空隙率”(％)＝[(浸渍后质量-浸渍前质量)÷(0.943)×100]÷(浸渍后质量)

结果在下表30中显示。因此证实上述的空隙率计算方法再现性好，可作为本发明制剂的指标使用。

[0118]

[表30]

实验号	浸渍前质量	浸渍后质量	空隙量	空隙率
					1	0.508g	0.741g	0.247ml	33.3％
2	0.525g	0.766g	0.256ml	33.4％

3

0.636g

0.929g

0.311ml

33.4％

[0119]

使用这个方法，测定市售的聚苯乙烯磺酸钙盐凝胶样制剂(商品名：Argamate jelly，三和化学(Sanwa Kagaku)，EH04AK)的空隙率。用中链脂肪酸甘油三酯浸渍后的质量变成负数；这可归因于减压下冻胶状制剂中的水分蒸发。结果在下表31中显示。从这个结果证实，市售的聚苯乙烯磺酸钙盐凝胶样制剂的空隙率为零。

[0120]

[表31]

实验号	浸渍前质量	浸渍后质量	空隙量	空隙率
					4	1.612g	1.555g	-0.057ml	-3.7％
5	0.987g	0.960g	-0.027ml	-2.8％
					6	1.017g	0.985g	-0.032ml	-3.2％

[0121]

(4)高分子增稠剂的选择和效果的研究

研究了CMCNa以外的高分子增粘剂的效果。以70号样品为基准，称取下表32-1中所列的各试剂(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。

[0122]

[表32-1]

	No.70	No.71	No.72	No.73	No.74	No.75
							聚苯乙烯磺酸钙	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0
高分子增稠剂或胶凝剂	CMCNa0.6	瓜儿豆胶0.4	卡拉胶0.3	卡拉胶0.3角豆胶0.02	胶凝剂/琼脂0.3	胶凝剂/葡甘露聚糖0.4
							山梨糖醇	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0
糖精钠	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04
							柠檬酸	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
柠檬酸钠	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
							中链脂肪酸甘油三酯	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0

纯水	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0
							空隙率	33.4％	30.6％	15.3％	28.5％	不能测定	不能测定
保形性	○	○	○	○	×	×
							服用感	○	○	×	○	×	×

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0123]

从这个结果知道，当使用琼脂或葡甘露聚糖那样的会生成脆弱而容易塌陷的凝胶体的胶凝剂时，制备出的混合组合物变得脆弱而容易塌陷，从而成型变得困难。当使用能产生粘稠溶液的试剂作为高分子增稠剂时，例如在用瓜尔豆胶的体系中或者用卡拉胶和角豆胶的体系中，可获得良好的多孔干燥基质制剂。

[0124]

另外，将体系简化，对凝胶剂(琼脂)和合成高分子增稠剂(聚乙烯醇)进行再研究。称取下表32-2中所列的各试剂(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。

[0125]

[表32-2]

	75-1	75-2
			聚苯乙烯磺酸钙	25	25
高分子增稠剂或胶凝剂	胶凝剂/琼脂0.5	30％聚乙烯醇：5
			粉末还原麦芽糖糖浆	5	5
中链脂肪酸	3	3
			纯水	25	25
(成型性)/基料性质	△容易破裂	×不能成型
			150℃，5分钟
(保形性)	×(稍用力即塌陷)	×
			(食感)	△薄脆饼状	不能评价

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0126]

从这个结果证实，即使增加琼脂，保形性也没有改善，而且与水接触时制剂非常容易塌陷。在作为合成高分子增稠剂的聚乙烯醇的情形中，制剂变成了搅奶油状态，不能成型。当制剂以搅奶油状态用热板进行加热干燥时，水分瞬间蒸发掉而形成粉末。因为这个原因，不能评价食感。

[0127]

此外，作为高分子增稠剂，研究了作为纤维素水溶性衍生物的羟丙基纤维素、作为淀粉衍生物的丙烯酸淀粉、作为合成高分子增稠剂的羧基乙烯聚合物。称取下表32-3中所列的各试剂(克数)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。

[0128]

[表32-3]

	75-3	75-4	75-5
				聚苯乙烯磺酸钙	25.0	25.0	25.0
高分子增稠剂或胶凝剂	羟丙基纤维素5.0	丙烯酸淀粉3.5	羧基乙烯基聚合物1.0
				山梨糖醇	8.0	8.0	8.0
糖精钠	0.04	0.04	0.04
				柠檬酸	0.02	0.02	0.02
柠檬酸钠	0.2	0.2	0.2
				中链脂肪酸甘油三酯	7.0	7.0	7.0
纯水	25.0	25.0	25.0
				空隙率	32.4％	42.6％	34.3％
保形性	○	○	○
				服用感	○	○	○
吸水性	○	○	○
				吸水后的保形性	×	×	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0129]

从这个结果发现，羟丙基纤维素、丙烯酸淀粉和羧基乙烯聚合物可用作本发明的高分子增稠剂。当使用羟丙基纤维素或丙烯酸淀粉作为高分子增稠剂时，制剂变得如此之软，以致于当制剂用水再浸渍时形状不再得以维持。但是，发现这对于摄取多孔干燥基质制剂来说是足够的。

[0130]

(5)改善服用感用的甜味剂的研究

进行了研究，以确定如果用聚苯乙烯磺酸盐替换赋形成分是否会获得与实施例10相同的结果。更换作为添加的甜味剂的糖醇或糖的选择，称取下表33中所列的各成分(克数)，按与实施例2同样的方式制备干燥制剂。对所得的干燥制剂的空隙率和服用感进行评估。结果在表33中显示。

[0131]

[表33]

	No.70	No.76	No.77	No.78
					聚苯乙烯磺酸钙	25	25	25	25
羧甲基纤维素钠	0.6	0.6	0.6	0.6
					甜味剂	山梨糖醇8.0	甘露糖醇8.0	粉末还原麦芽糖糖浆8.0	白糖8.0
糖精钠	0.04	0.04	0.04	0.04
					柠檬酸	0.02	0.02	0.02	0.02
柠檬酸钠	0.2	0.2	0.2	0.2
					中链脂肪酸甘油三酯	7.0	7.0	7.0	7.0
纯水	25	25	25	25
					总计	65.86g	65.86g	65.86g	65.86g
干燥前含水量(％)	38.0	38.0	38.0	38.0
					制剂空隙率(％)	27.0	27.7	29.1	28.9

保形性	○	○	○	○
					服用感	○	○	○	○
吸水性	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0132]

发现即使当聚苯乙烯磺酸盐用作赋形成分时，和迄今为止获得的结果一样，空隙率不受糖醇和糖的选择的很大影响。还发现获得了具有良好保形性和服用感的干燥制剂。

[0133]

(6)食用油/脂对聚苯乙烯磺酸盐的不适感的掩盖效果的研究

为掩盖聚苯乙烯磺酸盐的不适感，可使用中链脂肪酸甘油三酯作为食用油/脂；研究了甘油三酯添加量的效果。称取下表34中所列的各成分(克数)，按与实施例2同样的方式制备干燥制剂。对所得的干燥制剂的空隙率和服用感进行评估。结果在表34中显示。

[0134]

[表34]

	No.79	No.80	No.81	No.82	No.83	No.84
							聚苯乙烯磺酸钙	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0
羧甲基纤维素钠	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
							山梨糖醇	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0
糖精钠	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04
							柠檬酸	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
柠檬酸钠	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
							中链脂肪酸甘油三酯	无	3	4	6	7	8
纯水	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0
							干燥前含水量(％)	42.5	40.4	39.8	38.5	38.0	37.4
制剂空隙率(％)	37.4	33.3	33.4	30.2	27.0	27.1
							服用感	×	○	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0135]

在79号样品的不含中链脂肪酸甘油三酯的干燥制剂中，空隙率高达37％，牙齿触感优异，但在食感和服用感方面，舌头触感差，强烈感觉到聚苯乙烯磺酸盐的不适感。

从这个结果证实，如果对于1质量份的聚苯乙烯磺酸盐，存在着至少0.12质量份以上的中链脂肪酸甘油三酯，聚苯乙烯磺酸盐的不适感和粗糙感可得到掩盖。

当这个结果以孔维持率来评价时，获得下表35所示的结果。

[0136]

[表35]

	No.79	No.80	No.81	No.82	No.83	No.84
							孔容积维持率(％)	88.0	82.4	83.9	78.4	71.1	72.5
干燥制剂中的甘油三酯含量(％)	0	8.1	10.6	15.1	17.1	19.1
							甘油三酯/赋形成分	0	0.12	0.16	0.23	0.27	0.31

[0137]

如实施例6所示，证实即使当使用聚苯乙烯磺酸盐作为赋形成分时，在中链脂肪酸甘油三酯不存在下，空隙率和孔容积维持率最高。这个发现证实，为了覆盖形成多孔干燥基质的聚苯乙烯磺酸盐的表面以掩盖不适感，如果在干燥制剂中的甘油三酯含量在约8％以上，聚苯乙烯磺酸盐的不适感和粗糙感可得到掩盖。随着甘油三酯含量的增加，孔容积维持率逐渐下降。从这个发现可认为，食用油/脂覆盖了形成孔的聚苯乙烯磺酸盐的表面，而且也填充了基质的孔。

[0138]

(7)食用油/脂的选择的掩盖效果的研究

如实施例7所示，以聚苯乙烯磺酸盐为赋形成分，研究当食用油/脂的选择替换为中链脂肪酸甘油三酯以外的食用油/脂时，是否获得同样的掩盖效果。称取下表36中所列的各成分(克数)，按与实施例2同样的方式制备干燥制剂。对所得干燥制剂的服用感进行评估，结果在表36中显示。这个结果表明，即使当改变食用油/脂的选择时，不适感掩盖效果也不受很大影响，不过风味受一定影响，这与实施例7的结果一致。

[0139]

[表36]

	No.85	No.86	No.87	No.89	No.90	No.91
							聚苯乙烯磺酸钙	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0
羧甲基纤维素钠	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
							D-山梨糖醇	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0
糖精钠	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04
							柠檬酸	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
柠檬酸钠	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
							食用油/脂	中链脂肪酸甘油三酯7.0	色拉油7.0	棉籽油7.0	卡诺拉油7.0	玉米油7.0	红花油7.0
纯水	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0
							总计	65.86	65.86	65.86	65.86	65.86	65.86
服用感	○	○	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0140]

(8)聚苯乙烯磺酸盐的粒径变化对食感的影响

在本发明的多孔干燥基质制剂中，为评价聚苯乙烯磺酸盐的粒径对服用感的影响，使用以下例子，以与85号样品相同的组成，按与实施例2同样的方式制备干燥制剂。

聚(苯)乙烯磺酸钙的粒径：

<1>24.9-81.9(中位直径48.85)μm，

<2>28.7-101.2(中位直径59.9)μm，

<3>30.5-128.9(中位直径70.96)μm，

由5个品尝员品尝用具有前述三种粒径的聚苯乙烯磺酸钙制备的干燥制剂，检查粒径对服用感的影响。结果在下表37中总结。

无不适感：○

稍有不适感：△

有不适感和粗糙感：×

[0141]

[表37]

粒径(μm)	○	△	×	感官评定试验
					24.9-81.9	5个品尝员	0个品尝员	0个品尝员	○
28.7-101.2	5个品尝员	0个品尝员	0个品尝员	○
					30.5-128.9	5个品尝员	0个品尝员	0个品尝员	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0142]

如上所示，证实本发明的制剂与公知的凝胶样制剂大不相同，其服用感不太受到聚苯乙烯磺酸盐的粒径的影响。

因此，在本发明的制剂中，尽管聚苯乙烯磺酸盐的粒径变动，凭借恒定的组成获得稳定的服用感，另外聚苯乙烯磺酸盐特有的粗糙感也被食用油/脂很好地掩盖；制剂具有优异的食感。优选地，为制剂化起见，粒径宜尽可能地小；具体的说，优选粒径为5-130μm。

[0143]

(9)制剂的空隙率与吸水性及水合基质制剂的服用感的评价

使用以上(3)中制备的样品(2-9号实验)，用纯水浸渍，评价本发明的制剂的空隙率与吸水性之间的关系。吸水时间的终点根据样品取出时是否有芯的感觉来确定。

关于吸水性，称取约1g的上述样品，在室温下浸渍在9cm直径的平皿中装着的约40ml纯水中。让样品静置规定的时间，然后取出样品，用指尖捏住确认是否有芯。

结果在下表38中显示。

[0144]

[表38]

实验号	加热处理温度	空隙率	吸水性	用水再浸渍后的服用感
					2	60℃/单面	23.5％	不吸水	-
3	80℃/单面	23.6％	不吸水	-
					4	100℃/单面	24.4％	45分钟	○
5	120℃/单面	27.6％	4分钟	○
					6	120℃/双面	30.1％	1分钟	○
7	150℃/双面	33.4％	1分钟	○
					8	170℃/双面	29.4％	1分钟	○
9	200℃/双面	30.3％	1分钟	○

[注]

当60％以上的品尝员报告说没有不适感时，感官评定试验结果评为○。当60％以上的品尝员感觉到不适感时，则评为×。介于以上两种情况之间的评价用△表示。一表示吸水性不足，不能进行评价。

[0145]

从这个结果发现，即使是相同组成的制剂，加热处理温度的差异也会造成空隙率的差异；此外，吸水性(吸水时间)受到这一空隙率差异的很大影响。吸水完成后的湿携水制剂的服用感全都良好。特别是，证实如果干燥制剂优选具有29％以上的空隙率，吸水时间趋向于在1分钟以内。

本发明的携水制剂保持这样的材料强度，即在水充分渗透到制剂内部的状态下，可用手指捏住也不会在所施加的压力下发生塌陷。这个携水制剂是具有浸在水中的细小海绵那样的触感的制剂，当被捏住时会释放出所携带的水。因此，本发明的携水制剂不是普通的冻胶状制剂，而是可例如描述为含水海绵状制剂。对于市售的聚苯乙烯磺酸钙盐的冻胶(商品名：Argamate jelly，三和化学，EH04AK)，施加力仅导致了冻胶的塌陷，没有观察到水分离出来。同时，本发明的携水制剂即使有力施加在其上时也不会塌陷，而水就像被榨出那样分离出来。如这些结果所示，本发明的制剂即使用水再浸渍时也不会变成普通的冻胶形状。

[0146]

(10)旨在减低热量进行的添加物组成变更与服用感的改善

接受本发明制剂的患者很可能包括进行肾透析的患者；对于这个患者群体，水的摄取和热量的摄取都要特别注意。在本发明的制剂中，期望的是配制食用油/脂和甜味剂，以掩盖聚苯乙烯磺酸盐的粗糙感，从而改进食感；但是由于这些添加剂具有高热值，需要削减添加量。因此，为研究添加量削减和热量水平削减的可能性，用热值较少的浓缩甘油替代作为食用油/脂进行了研究。因此，称取下表39中所列的各成分(克数)，按与实施例2相同的方式制备制剂。评价了所得干燥制剂的服用感和吸水性。

[0147]

[表39]

	No.77	No.92	No.93	No.94	No.95	No.96
							聚苯乙烯磺酸钙	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0	25.0
羧甲基纤维素钠	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
							糖精钠	0.04	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
柠檬酸	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
							柠檬酸钠	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
粉末还原麦芽糖糖浆	8.0	6.0	6.0	4.0	3.0	3.0
							中链脂肪酸甘油三酯	7.0	4.0	4.0	3.3	3.3	1.5
纯水	25.0	25.0	25.0	26.0	26.0	27.0
							浓缩甘油			2.0	6.0	6.0	6.0
玉米淀粉						0.75
							服用感	○	○	○	○	○	○
吸水性(吸水时间)	○1分钟	△2分钟	△3分钟	○1.5分钟	○1分钟	△6分钟

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0148]

如这个结果所示，通过添加浓缩甘油作为食用油/脂，在保持良好服用感的同时，粉末还原麦芽糖糖浆的添加量和中链脂肪酸甘油三酯的添加量都成功地得到降低。同时，当添加玉米淀粉之类的淀粉时，服用感改善，但制剂的吸水性趋向于下降。

[0149]

(11)为改善服用感和吸水性改变CMCNa添加量

如以上(10)中所述，当减少粉末还原麦芽糖糖浆和中链脂肪酸甘油三酯的量以降低本发明制剂的热量水平时，与减少前的组合物相比服用感有稍微变差的趋向，而且吸水性也趋向于变差。因此，研究了CMCNa添加量的变化与服用感、吸水性的关系。称取下表40中所列的各试剂(克数)，按与实施例2同样的方式制备制剂。在干燥前的成型中，将每个制剂成型得到约4mm的厚度和约3.0cm x约9.0cm的长宽尺寸。所得的制剂维持约4mm的厚度。评价了所得干燥制剂的服用感以及吸水性。

[0150]

[表40]

	No.97	No.98	No.99	No.100
					聚苯乙烯磺酸钙	25.0	25.0	25.0	25.0
羧甲基纤维素钠	0.6	0.5	0.4	0.3
					糖精钠	0.02	0.02	0.02	0.02
柠檬酸	0.02	0.02	0.02	0.02
					柠檬酸钠	0.2	0.2	0.2	0.2
粉末还原麦芽糖糖浆	4.0	4.0	4.0	4.0
					中链脂肪酸甘油三酯	1.5	1.5	1.5	1.5
纯水	25.0	25.0	25.0	26.0
					浓缩甘油	1.6	1.6	1.6	1.6
甘油	5.0	5.0	5.0	5.0

玉米淀粉	0.5	0.5	0.5	0.5
					空隙率(％)	39.4	41.8	41.5	44.8
保形性	○	○	△观察到表面破裂侧面膨胀约10％	×观察到表面破裂侧面相当膨胀
					服用感	○	○	○	○
吸水性(吸水时间)	○5分钟	○1分钟	○1分钟	○45秒
					吸水后的保形性	○	○	○	△稍脆弱
吸水后的服用感	○	○	○	○

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0151]

99号和100号样品的吸水性好于97号和98号样品；这个结果表明99号和100号样品的干燥基质制剂由于膨胀而在其表面上有许多裂缝，因此吸水性较好。

另外，当这个结果以孔维持率来评价时，获得下表41所示的结果。

[0152]

[表41]

	No.97	No.98	No.99	No.100
					水分含量(％)	39.4	39.5	39.5	39.6
空隙率(％)	39.4	41.8	41.5	44.8
					孔容积维持率(％)	100.0	105.8	105.1	113.1
干燥制剂中的CMCNa含量	1.6％	1.3％	1.0％	0.8％
					聚苯乙烯磺酸钙/CMCNa	41.7	50.0	62.5	83.3
干燥制剂中的聚苯乙烯磺酸钙含量	65.0％	65.2％	65.4％	65.5％
					赋形成分和CMCNa的干燥前含量	40.4％	40.3％	40.2％	40.1％
保形性	○	○	△观察到表面破裂	×观察到表面破裂

			侧面膨胀约10％	侧面相当膨胀
					服用感	○	○	○	○
吸水性(吸水时间)	○5分钟	○2.5分钟	○1分钟	○45秒

[0153]

从这个结果发现，当赋形成分的含量高而作为结构成分的CMCNa的量少时，基质构造不能耐受干燥时的水蒸发压力，孔发生破裂，导致与成型时的尺寸相比干燥时尺寸膨胀。结果，孔容积维持率超过100％，如99号和100号样品中所见，制剂表面上形成许多裂缝。

从这些结果，考虑到保形性，发现CMCNa含量(干燥制剂中)优选在约1％以上。还发现，赋形成分和CMCNa的质量比优选在约63以下。

[0154]

(12)制剂吸水性的改善的研究

为进一步改善以上(10)和(11)中所述的制剂的吸水性，研究了乳化剂的添加效果。以98号样品的组成为基准，称取下表42中所列的各试剂(克数)，按与实施例2同样的方式制备制剂。和以上(11)一样，在干燥前的成型中，将制剂成型得到约4mm的厚度和约3.0cm x约9.0cm的长宽尺寸。所得的制剂维持约4mm的厚度。评价了这个干燥制剂的食感和服用感以及吸水性。

[0155]

[表42]

	No.98	No.101	No.102	No.103
					聚苯乙烯磺酸钙	25.0	25.0	25.0	25.0
羧甲基纤维素钠	0.5	0.5	0.5	0.5
					糖精钠	0.02	0.02	0.02	0.02
柠檬酸	0.02	0.02	0.02	0.02

柠檬酸钠	0.2	0.2	0.2	0.2
					粉末还原麦芽糖糖浆	4.0	4.0	4.0	4.0
中链脂肪酸甘油三酯	1.5	1.5	1.5	1.5
					纯水	25.0	25.0	25.0	25.0
浓缩甘油	1.6	1.6	1.6	1.6
					甘油	5.0	5.0	5.0	5.0
玉米淀粉	0.5	0.5	0.75	0.75
					乳化剂		聚乙烯醇0.003	聚乙烯醇0.03	蔗糖脂肪酸酯0.05
空隙率	41.8％	39.5％	42.9％	38.0％
					服用感	○	○	○	○
吸水性(吸水时间)	○2.5分钟	○1.5分钟	○1分钟	○2分钟

[注]

○：良好，×：不良，△：不确定。

[0156]

如上述结果所示，发现添加乳化剂能改善吸水性。考虑到上述数据和迄今为止的研究结果，可得出结论认为，吸水性受到CMCNa、玉米淀粉、粉末还原麦芽糖糖浆、乳化剂等的影响，乳化剂以外的添加剂当添加量增加时趋向于降低吸水性。

当这个结果以孔容积维持率来评价时，获得下表43所示的结果。如这个结果所示，发现当使用乳化剂时，孔容积维持率没有很大变化，但吸水性改善。

[0157]

[表43]

	No.98	No.101	No.102	No.103
					水合量(％)	39.5	39.5	39.3	39.3
空隙率	41.8％	39.5％	42.9％	38.0％
					孔容积维持率	105.8％	100.0％	109.2％	96.7％
服用感	○	○	○	○

吸水性(吸水时间)

○2.5分钟

○1.5分钟

○1分钟

○2分钟

[0158]

(13)制剂的钾交换容量试验

关于市售的聚苯乙烯磺酸钙盐的冻胶(商品名：Argamate jelly，三和化学，EH04AK)，非专利文献1描述道：“冻胶状制剂中通过PS-Ca随时间推移所去除的钾量，取决于冻胶状制剂的分裂程度。未分裂的PS-Ca冻胶状制剂在溶出试验器内几乎没有塌陷，不能够与钾进行交换。当将该制剂分裂成8份时，观察到钾交换速度提高，但2小时后交换率几乎达到峰值，相对于PS-Ca粉末达约60％交换率。”(第266页倒数第2行至第267页第3行)。

[0159]

因此，关于本发明的制剂，对钾交换率的变化是否依赖于制剂的分裂程度而出现进行了确定。对于本发明制剂，按日本药典中规定的聚苯乙烯磺酸钙的钾交换容量试验法(C-4130)，进行了钾交换率的评价试验。首先，将保持为片状的70号样品制剂，以相当于1g干聚苯乙烯磺酸钙的量称取到带塞玻璃容器中，加入50mL的钾标准溶液，在室温下振荡搅拌120分钟。溶液倾析后，过滤，称取10mL滤液，加入0.02mol/L盐酸试液定容至100mL，此溶液用作样品溶液。使用这个试剂溶液和钾标准溶液，通过离子层析法进行试验，计算出70号样品的每克聚苯乙烯磺酸钙的钾交换容量。同样，对于Kalimate干糖浆(興和創薬(株)(Kowa Pharmaceutical Co.，Ltd.))，进行钾交换容量试验，计算出每克聚苯乙烯磺酸钙的钾交换容量。结果在下表44中显示。

[0160]

[表44]

	钾交换容量
		70号样品的片状样品	55.1mg
Kalimate干糖浆	55.8mg

[0161]

从这个结果可见，对于本发明的制剂，即使不进行分裂或研磨，钾交换容量相比于单独聚苯乙烯磺酸盐(Kalimate干糖浆(興和創薬(株))几乎没有变化。证实在本发明的制剂中，制剂大小和形状的改变几乎没有影响钾交换率。

[0162]

(14)本发明制剂与市售的聚苯乙烯磺酸钙盐冻胶的钾交换容量比较试验

使用了67号样品作为本发明的制剂，使用了Argamate冻胶((株)三和化学研究所(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.，Ltd.，)，EH04AK)作为市售的聚苯乙烯磺酸钙盐冻胶。在试验方法方面，使用了根据文献(薬剤学(Yakuzaigaku)，60(4)，261-270(2000))中记载的桨法的方法。

称取约8g的70号样品和25g的冻胶(相当于5g的聚苯乙烯磺酸钙)，各自不进行分裂和破碎就加入到试验液(通过将50ml的0.639M氯化钾溶液加到850ml的水中制备得到)中，并搅拌混合物。桨旋转速度为100rpm，试验液温度保持在约37℃。

为测定从试验液除去的钾量，随时间推移对试验液进行取样并过滤，过滤后将各所取等分试样酌情在0.02N盐酸中稀释，通过离子层析法进行试验，计算出70号样品和冻胶的每克聚苯乙烯磺酸钙的钾交换容量。

结果在下表45和图1中显示。

[0163]

[表45]

时间(分钟)	实施例3	市售的冻胶
			0	0	0
30	13.15	3.12
			60	17.18	0.17
120	27.67	4.37

[0164]

从这个结果证实，本发明的干燥制剂与市售冻胶相比能够更快地进行钾交换。

因此证实，与上述参考文献中记载的市售聚苯乙烯磺酸盐冻胶相比，本发明的制剂在钾交换率(容量)方面几乎没有受到制剂分裂程度(制剂形状和尺寸)的影响。

[0165]

实施例16：茶碱的多孔干燥基质制剂的研究

将0.15g茶碱、1.0g羧甲基纤维素钠、5.0g结晶纤维素、1.0g中链脂肪酸甘油三酯、4.0g白糖和13.0g纯水的混合物捏合(水分含量为53.8％)，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。

所得的多孔干燥基质制剂空隙率为36.2％，具有良好的服用感，苦味得到减轻。还证实该制剂即使用水浸渍也显示良好的保形性，并提供给多孔携水基质制剂良好的服用感。

[0166]

实施例17：含有Livact颗粒的多孔干燥基质制剂的研究

将4.0g(1.144g缬氨酸、1.904g亮氨酸、0.952g异亮氨酸)Livact颗粒(味の素フアルマ(株)(Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.))、0.36gCMCNa、3.2g结晶纤维素、4.0g粉末还原麦芽糖糖浆、3.6g中链脂肪酸甘油三酯、0.6g氯化钠和15.0g纯水混合，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。

所得的多孔干燥基质制剂保形性稍差，但苦味减轻，具有良好的服用感。还证实即使当制剂用水浸渍时，保形性也良好，吸水性同样良好。

[0167]

实施例18：含Kremezin的多孔干燥基质制剂的研究

(1)对使用结晶纤维素作为赋形成分的以下组成的研究用制剂进行研究。将5.0g结晶纤维素、0.12g CMCNa、0.2g淀粉、1.2g粉末还原麦芽糖糖浆、1.0g中链脂肪酸甘油三酯、0.2g浓缩甘油、0.04g柠檬酸钠、0.004g柠檬酸、0.004g糖精钠和5.0g纯水混合，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。

所得的多孔干燥基质制剂保形性良好，服用感良好，触感柔软。

[0168]

(2)接着，使用Kremezin(呉羽化学工業(株)(Kureha Chemical IndustryCo.，Ltd.))作为赋形成分，按以下组成进行制剂研究。将5.0gKremezin、0.12g CMCNa、0.2g淀粉、1.2g粉末还原麦芽糖糖浆、1.0g中链脂肪酸甘油三酯、0.2g浓缩甘油、0.04g柠檬酸钠、0.004g柠檬酸、0.004g糖精钠和5.0g纯水混合，按与实施例2同样的方式制备多孔干燥基质制剂。

同样，所得的多孔干燥基质制剂具有良好的保形性和良好的服用感。即使当制剂用水浸渍时，保形性也良好，吸水性同样良好。

[0169]

实施例19：通过药物浸渍制造制剂

通过制备多孔干燥基质组合物，用含有每种期望的药物的溶液浸渍该多孔干燥基质组合物，并干燥该组合物，制备出了含有以下期望的药物的多孔干燥基质制剂。

(1)多孔干燥基质组合物的制备

将1.0g羧甲基纤维素钠、5.0g结晶纤维素、3.0g中链脂肪酸甘油三酯、4.0g白糖和16.0g纯水的混合物捏合(水分含量为55.2％)，按与实施例2同样的方式制备出多孔干燥基质组合物(空隙率30.6％)。

[0170]

(2)含有盐酸二甲双胍的多孔干燥基质制剂

将31.25mg的盐酸二甲双胍溶于0.375ml的纯水中。将所得溶液滴加到或浸渍在约1g的多孔干燥基质组合物中。浸渍后，在常压、80℃下进行干燥处理30分钟，产生期望的含有盐酸二甲双胍的多孔干燥基质制剂。干燥后的水分活性为0.518。在所得干燥制剂的服用感方面，不存在盐酸二甲双胍特有的使人不快的味道；获得了稍有成味的制剂。

(3)含酮洛芬的制剂

将15.0mg的酮洛芬溶于0.2g的中链脂肪酸甘油三酯中(80℃下加热10分钟)。将所得溶液浸渍在约1g的多孔干燥基质组合物中。所得制剂的服用感良好。

[0171]

试验实施例3：水分活性评价试验

水分活性是用Rotronic AG Company(AW-Palm)制造的AW测量系统来测定。实施例1的1-7号试验的样品各取约2g，进行测量。结果在下表46中显示。

[0172]

[表46]

试验号	加热干燥温度	水分活性
			1	80℃	0.387
2	100℃	0.399
			3	120℃	0.332
4	140℃	0.348
			5	150℃	0.398
6	170℃	0.363
			7	200℃	0.423

[0173]

试验实施例4：多孔干燥基质制剂的水分含量的评价试验

将实施例1的5号试验样品进行研磨，称取约1.0g，加入10ml脱水甲醇，密封后进行超声搅拌30分钟。让产物静置10分钟，收集2ml上清液，用Karl-Fischer法(京都電子株式会社(Kyoto Electronics)制造，MKS-500)测定水分。结果证实水分含量在10％以下。

[0174]

本申请基于2006年12月26日在日本提交的2006-349401号专利申请，该专利申请的内容通过引用全部并入本文。

Claims (52)

1.包含至少高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中

(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)赋形成分的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。

2.权利要求1的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。

3.权利要求2的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。

4.权利要求1-3任一项的制剂，其中赋形成分是几乎不溶于水的粉末。

5.权利要求4的制剂，其中属几乎不溶于水的粉末的赋形成分是选自纤维素系聚合物、淀粉、合成聚合物及活性炭中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

6.权利要求5的制剂，其中纤维素系聚合物是结晶纤维素。

7.权利要求1-6任一项的制剂，所述制剂包含食用油/脂。

8.权利要求1-7任一项的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。

9.权利要求8的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

10.权利要求1-9任一项的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。

11.包含至少高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂，其中

(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)聚苯乙烯磺酸盐的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。

12.权利要求11的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。

13.权利要求12的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。

14.权利要求11-13任一项的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐是聚苯乙烯磺酸钙或聚苯乙烯磺酸钠。

15.权利要求11-14任一项的制剂，所述制剂包含食用油/脂。

16.权利要求11-15任一项的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。

17.权利要求16的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

18.权利要求11-17任一项的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。

19.权利要求18的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐也是药理学有效成分。

20.包含至少羧甲基纤维素钠、聚苯乙烯磺酸钙、糖和/或糖醇及食用油/脂的多孔干燥基质制剂，其中

(1)羧甲基纤维素钠的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)聚苯乙烯磺酸钙的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。

21.权利要求20的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

22.包含至少高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中

(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)赋形成分的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下，

且其中该制剂当用水浸渍时，在15分钟以内完成吸水变成不会塌陷的水合组合物。

23.权利要求22的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。

24.权利要求23的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。

25.权利要求22-24任一项的制剂，其中赋形成分是几乎不溶于水的粉末。

26.权利要求25的制剂，其中属几乎不溶于水的粉末的赋形成分是选自纤维素系聚合物、淀粉、合成聚合物及活性炭中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

27.权利要求26的制剂，其中纤维素系聚合物是结晶纤维素。

28.权利要求22-27任一项的制剂，所述制剂包含食用油/脂。

29.权利要求22-28任一项的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。

30.权利要求29的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

31.权利要求22-30任一项的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。

32.包含至少高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂，其中

(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，

(2)聚苯乙烯磺酸盐的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，

(3)空隙率在20％以上，且

(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下，

且其中该制剂当用水浸渍时，在15分钟以内完成吸水变成不会塌陷的水合组合物。

33.权利要求32的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。

34.权利要求33的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。

35.权利要求32-34任一项的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐是聚苯乙烯磺酸钙或聚苯乙烯磺酸钠。

36.权利要求32-35任一项的制剂，所述制剂包含食用油/脂。

37.权利要求32-36任一项的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。

38.权利要求37的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。

39.权利要求32-38任一项的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。

40.权利要求39的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐也是药理学有效成分。

41.制造权利要求1-10中任一项的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上。

42.权利要求41的方法，其中常压加热干燥在100℃-200℃的温度下进行。

43.制造权利要求11-19任一项的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、聚苯乙烯磺酸盐和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上。

44.权利要求43的方法，其中常压加热干燥在100℃-200℃的温度下进行。

45.制造权利要求22-31中任一项的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上。

46.权利要求45的方法，其中常压加热干燥在100℃-200℃的温度下进行。

47.制造权利要求32-40任一项的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、聚苯乙烯磺酸盐和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上。

48.权利要求47的方法，其中常压加热干燥在100℃-200℃的温度下进行。

49.制造权利要求10的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，产生出多孔干燥基质组合物，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上，和

将该干燥基质组合物用药理学有效成分的溶液浸渍，按需要将溶液的溶剂蒸发掉。

50.权利要求49的方法，其中常压加热干燥在100℃-200℃的温度下进行。

51.制造权利要求31的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，产生出多孔干燥基质组合物，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为15w/w％-60w/w％，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w％以上，和

将该干燥基质组合物用药理学有效成分的溶液浸渍，按需要将溶液的溶剂蒸发掉。

52.权利要求51的方法，其中常压加热干燥在100℃-200℃的温度下进行。

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