CN101716153A - 一种奥硝唑脂微球固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥硝唑脂微球固体制剂，具体的说，通过一定含量的氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188、甘氨胆酸钠和活性成分奥硝唑的组合，采用薄膜分散技术制成奥硝唑脂微球，然后再和一定的辅料混合制成固体制剂如片剂和胶囊，所述固体制剂具有溶出度高，生物利用度高，毒副作用小等令人意外的技术效果。

Description

一种奥硝唑脂微球固体制剂

技术领域

本发明涉及一种奥硝唑脂微球，特别涉及一种奥硝唑脂微球固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

奥硝唑，化学名称：1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃，分子量：219.63，结构式为：

奥硝唑为第三代硝基咪唑类衍生物，其发挥抗微生物作用的确切作用机理尚不清楚，可能是通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。奥硝唑的血浆消除半衰期为14小时，与血浆蛋白结合率小于15％。广泛分布于人体组织和体液中，包括脑脊髓液。奥硝唑在肝中代谢，在尿中主要以轭合物和代谢物排泄，小量在粪便中排泄。

专利文献CN1931162A公开了一种奥硝唑胶囊的生产工艺，以奥硝唑为活性成分，与常规赋形辅料制备而成，先将奥硝唑及其他赋形辅料混合经湿法制粒，干燥，整粒，得干颗粒；然后经压柱机压缩，将填充物压缩形成柱状物，吸入胶囊制备而成。该方法为常规制备方法，不同点在于压缩成柱状物，吸入胶囊制得，并不能改善奥硝唑胶囊溶出度低的缺点，而且稳定性也不好。

根据奥硝唑的药学性质，还可以制成局部用药的阴道泡腾片，专利文献CN100360127C公开了一种奥硝唑泡腾片，由活性成分奥硝唑、药用泡腾崩解剂、粘合剂和其他辅料组成。专利文献CN100367958C公开了一种奥硝唑阴道泡腾片制剂及其制备方法，由奥硝唑、碳酸氢钠、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、聚乙二醇和有机酸组成，酸碱分别制粒，压片，制得。上述泡腾片专利虽然崩解很快，但奥硝唑溶解性差，崩解后不能迅速被吸收导致药效流失，降低了生物利用度。

因此，对优良的奥硝唑制剂依然存在需求。不受理论的限制，本发明人经过长期认真的研究，经过大量的试验，意想不到的发现将靶向给药系统的一种新剂型脂微球应用于奥硝唑固体制剂中，可以提高奥硝唑的溶解度，改善了溶出度低和生物利用度低的缺点，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥硝唑脂微球固体制剂，具体的说，通过一定含量的氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188、甘氨胆酸钠和活性成分奥硝唑的组合，采用薄膜分散技术制成奥硝唑脂微球，然后再和一定的辅料混合制成固体制剂，其具有溶出度高，生物利用度高，毒副作用小，获得了令人满意的技术效果。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种奥硝唑脂微球，由奥硝唑、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和甘氨胆酸钠制成，并且按重量份计算组分为：

奥硝唑                        1份

氢化蛋黄卵磷脂                2～16份

胆固醇                        0.7～10份

泊洛沙姆188                   1.1～8份

甘氨胆酸钠                    0.5～10份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的奥硝唑脂微球，按重量份计算组分为：

奥硝唑                        1份

氢化蛋黄卵磷脂                3.3～8.5份

胆固醇                        1.4～5.3份

泊洛沙姆188                   1.8～4份

甘氨胆酸钠                    2.2～3.5份。

其中，上述所述的组分还包含pH值为4.5～6.5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，缓冲液的量以能够完全水化磷脂膜为最低要求，一般为有机溶剂用量的0.6-0.8倍体积。优选醋酸-醋酸钠缓冲溶液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液。

进一步地，上述所述的奥硝唑脂微球包括如下制备步骤：

(1)将氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和甘氨胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得脂微球混悬液；

(3)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得奥硝唑脂微球。

上述本发明脂微球的制备方法中，有机溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为1∶3的丙酮和异丙醇的组合。有机溶剂的量根据加入的奥硝唑、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和甘氨胆酸钠的量进行选择，以完全溶解上述成分为最低量的要求，优选是基于奥硝唑、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和甘氨胆酸钠总重量计的1∶4-9(g/ml)体积的有机溶剂。

上述本发明脂微球的制备方法中，步骤(2)中，搅拌时间为20-40分钟，可使磷脂膜完全水化，搅拌的转速200-600r/min；高速匀质乳化可采用组织捣碎机高速搅拌10-20分钟，转速12000-15000r/min；微孔滤膜可选用的孔径为0.45μm。

作为优选，本发明所述的奥硝唑脂微球的制备方法，包括如下步骤：

(1)将奥硝唑、蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于基于四者总重量计的1∶4-9(g/ml)体积的有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值4.5-6.5的缓冲盐溶液，振摇，搅拌20-40min，转速200-600r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化10-20min，转速12000-15000r/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂微球混悬液；

(3)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得奥硝唑脂微球。

本发明解决的技术方案还包括：

一种奥硝唑固体制剂，由上述所述的奥硝唑脂微球和药学上可接受的其他辅料组成，优选所述的奥硝唑固体制剂为片剂和胶囊剂。

本发明上述所述的奥硝唑固体制剂，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药剂学中常用的固体制剂的药剂辅料，具体由按重量份的下述组分制成：奥硝唑脂微球1份、填充剂0.1～2份，崩解剂0～0.5份，粘合剂0～0.2份，润滑剂0.01～0.06份。

作为优选的奥硝唑固体制剂的实施方案，其中：

所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；

所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；

所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。

在更优选的奥硝唑固体制剂的实施方案中，其特征在于所述的固体制剂是由按重量份的下述组分制成：奥硝唑脂微球1份、填充剂0.1～2份，崩解剂0～0.5份，粘合剂0～0.2份，润滑剂0.01～0.06份，其中：

所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种；

所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；

所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆中的一种或几种；

所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。

在一个具体的实施方案中，所述的奥硝唑固体制剂为片剂，其特征在于按重量份的下述组分制成：奥硝唑脂微球1份、填充剂0.1～2份，崩解剂0.01～0.5份，粘合剂0.01～0.2份，润滑剂0.01～0.06份，其中：

所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种；

所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；

所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种；

所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。

在一个具体的实施方案中，所述的奥硝唑固体制剂为胶囊，其特征在于按重量份的下述组分制成：奥硝唑脂微球1份、填充剂0.1～2份，崩解剂0.01～0.5份，粘合剂0.01～0.2份，润滑剂0.01～0.06份，其中：

所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉中的一种或几种；

所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；

所述的粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆中的一种或几种；

所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。

进一步地，上述所述的奥硝唑固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将奥硝唑脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将填充剂、崩解剂粉碎，过80目筛，混合，备用；

(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；

(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得奥硝唑固体制剂。

本发明通过特定的辅料以及原辅料的特定配比，制得奥硝唑脂微球，本发明提供的奥硝唑脂微球以及奥硝唑固体制剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：

(1)奥硝唑被包裹于脂微球内，稳定性好，提高了药效；

(2)所用的氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(3)提高了奥硝唑的溶解性，制剂的溶出度高；

(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

本发明提供的奥硝唑脂微球固体制剂，进行稳定性试验考察，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化。

本发明提供的奥硝唑脂微球固体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和微生物限度检查，均符合规定，安全性得到证明。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1   奥硝唑脂微球的制备

处方：奥硝唑            100g

      氢化蛋黄卵磷脂    330g

      胆固醇            140g

      泊洛沙姆188       180g

      甘氨胆酸钠        220g

制备工艺

(1)将100g奥硝唑、330g氢化蛋黄卵磷脂、140g胆固醇、180g泊洛沙姆188、220g甘氨胆酸钠溶于4000ml体积比为1∶3的丙酮和异丙醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值4.5醋酸-醋酸钠缓冲溶液2500ml，振摇，搅拌20min，转速600r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化10min，转速15000r/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；

(3)将上述溶液冷冻干燥，即得奥硝唑脂微球。

对比例1   奥硝唑脂微球的制备

处方：奥硝唑            100g

      胆固醇            140g

      泊洛沙姆188       180g

      吐温80            220g

      甘油              80g

制备工艺同实施例1，选取本发明范围之外的组分，制得奥硝唑脂微球。

实施例2   奥硝唑脂微球的制备

处方：奥硝唑            100g

      氢化蛋黄卵磷脂    850g

      胆固醇            530g

      泊洛沙姆188       400g

      甘氨胆酸钠        350g

制备工艺

(1)将100g奥硝唑、850g氢化蛋黄卵磷脂、530g胆固醇、400g泊洛沙姆188、350g甘氨胆酸钠溶于15000ml体积比为1∶3的丙酮和异丙醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值6.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液11000ml，振摇，搅拌30min，转速200r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化20min，转速13000/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；

(3)将上述溶液喷雾干燥，即得奥硝唑脂微球。

对比例2   奥硝唑脂微球的制备

处方：奥硝唑                    100g

      氢化蛋黄卵磷脂            880g

      胆固醇                    550g

      泊洛沙姆188               420g

      甘氨胆酸钠                370g

制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分的重量份数范围外的组成，制得奥硝唑脂微球。

实施例3   奥硝唑片的制备

处方(100片)

奥硝唑脂微球(以奥硝唑计)        25g

淀粉                            5g

微晶纤维素                      4.5g

羧甲淀粉钠                      1.5g

聚维酮K30                       2g

硬脂酸镁                        0.5g

制备工艺

(1)将含有25g奥硝唑的脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将5g淀粉、4.5g微晶纤维素、1.5g羧甲淀粉钠过80目筛，混合，备用；

(3)配制5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液100ml，备用；

(4)将上述原辅料混合均匀，加入5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液40ml制软材，过20目筛制粒，60℃烘干；

(5)将干燥的颗粒加入0.5g硬脂酸镁混合均匀，20目筛整粒，压片，制得奥硝唑片。

实施例4   奥硝唑片的制备

处方(100片)

奥硝唑脂微球(以奥硝唑计)            50g

乳糖                                6g

微晶纤维素                          4g

低取代羟丙纤维素                    3g

羟丙甲纤维素                        1g

滑石粉                              1.5g

制备工艺

(1)将含有50g奥硝唑的脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将6g乳糖、4g微晶纤维素、3g低取代羟丙纤维素过80目筛，混合，备用；

(3)配制2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液100ml，备用；

(4)将上述原辅料混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液50ml制软材，过20目筛制粒，55℃烘干；

(5)将干燥的颗粒加入1.5g滑石粉混合均匀，20目筛整粒，压片，制得奥硝唑片。

实施例5   奥硝唑分散片的制备

处方(100片)

奥硝唑脂微球(以奥硝唑计)            25g

微晶纤维素                          8g

淀粉                                5g

交联聚维酮                          2g

羧甲淀粉钠                          2g

聚维酮K30                           2.5g

滑石粉                              0.6g

微粉硅胶                            0.4g

制备工艺

(1)将含有25g奥硝唑的脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将8g微晶纤维素、5g淀粉、2g交联聚维酮、2g羧甲淀粉钠过80目筛，混合，备用；

(3)配制5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液100ml，备用；

(4)将上述原辅料混合均匀，加入5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液50ml制软材，过20目筛制粒，65℃烘干；

(5)将干燥的颗粒加入0.6g滑石粉和0.4g微粉硅胶混合均匀，20目筛整粒，压片，制得奥硝唑分散片。

实施例6   奥硝唑胶囊的制备

处方(100粒)

奥硝唑脂微球(以奥硝唑计)                25g

微晶纤维素                              4g

淀粉                                    2g

滑石粉                                  0.6g

制备工艺

(1)将含有25g奥硝唑的脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将4g微晶纤维素、2g淀粉、0.6g滑石粉过80目筛，混合，备用；

(3)将上述原辅料混合均匀，填充胶囊，制得奥硝唑胶囊。

实施例7   奥硝唑胶囊的制备

处方(100粒)

奥硝唑脂微球(以奥硝唑计)                12.5g

羧甲淀粉钠                              0.8g

淀粉                                    4g

聚维酮K30                               1g

硬脂酸镁                                0.2g

制备工艺

(1)将含有12.5g奥硝唑的脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将0.8g羧甲淀粉钠、4g淀粉过80目筛，混合，备用；

(3)配制5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液100ml，备用；

(4)将上述原辅料混合均匀，加入5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液20ml制软材，过20目筛制粒，60℃烘干；

(5)将干燥的颗粒加入0.2g硬脂酸镁混合均匀，20目筛整粒，填充胶囊，制得奥硝唑胶囊。

试验例1   粒径的测定

对实施例1-2和对比例1-2制备的奥硝唑脂微球的粒径进行检测，具体方法为：取本发明制备的奥硝唑脂微球，加水溶解，制成每1ml含有奥硝唑25μg的溶液，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，实施例1-2制备的样品80％的粒径小于160nm，90％的粒径小于220nm；而对比例1-2制备的样品粒径分布很不均匀，80％以上的粒径大于550nm。

试验例2   包封率的测定

将实施例1-2和对比例1-2制备的奥硝唑脂微球加水溶解，制成每1ml含有奥硝唑25μg的溶液，高速离心，5000r/min，离心30min，取清液以高效液相色谱法测定奥硝唑的含量，确定被包封的含量M1，脂微球中奥硝唑总量为M0，包封率N为：

N＝M1/M0×100％

结果，本发明实施例1-2制备的奥硝唑脂微球包封率均大于90％，而对比例1-2制备的样品包封率均低于55％。

因此，实施例1-2制备的奥硝唑脂微球显著优于对比例1-2制备的奥硝唑脂微球，具有意想不到的效果。

试验例3   安全性试验

取实施例3-7制备的奥硝唑脂微球固体制剂，分别按中国药典2005版方法进行微生物限度检查，结果均符合规定。

取本发明实施例3-7制备的奥硝唑脂微球固体制剂，分别进行过敏性和溶血性试验，结果无过敏性，无溶血性，安全性得到保障。

试验例4   稳定性试验

取本发明实施例3-7制得的奥硝唑脂微球固体制剂和上市制剂奥硝唑片(南京圣和药业有限公司生产，批号20081211)以及专利文献CN1931162A中实施例制备的奥硝唑胶囊，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下：

表3加速试验考察

由以上结果可知，本发明实施例3-7的样品溶出度高，加速6月后各项指标均没有明显变化；而上市片和专利文献CN1931162A中实施例制备的样品溶出度低，加速3月性状发生变化，含量明显下降，有关物质明显升高，溶出度下降明显，远远低于本发明实施例制备的样品。充分说明了本发明在提高溶出度和稳定性方面的优越性。

Claims (10)

1.一种奥硝唑脂微球固体制剂，其特征在于由奥硝唑、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和甘氨胆酸钠制成，并且按重量份计算组分为：

奥硝唑             1份

氢化蛋黄卵磷脂     2～16份

胆固醇             0.7～10份

泊洛沙姆188        1.1～8份

甘氨胆酸钠         0.5～10份。

2.根据权利要求1所述的奥硝唑脂微球固体制剂，其特征在于按重量份计算组分为：

奥硝唑              1份

氢化蛋黄卵磷脂      3.3～8.5份

胆固醇              1.4～5.3份

泊洛沙姆188         1.8～4份

甘氨胆酸钠          2.2～3.5份。

3.根据权利要求1-2所述的奥硝唑脂微球固体制剂，其中所述的组分还包含pH值为4.5～6.5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。

4.根据权利要求1一3所述的奥硝唑脂微球，其特征在于包括如下制备步骤：(1)将奥硝唑、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和甘氨胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得脂微球混悬液；(3)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得奥硝唑脂微球。

5.一种奥硝唑固体制剂，其特征在于由权利要求1-4任一项所述的奥硝唑脂微球和药学上可接受的其他辅料组成，优选所述的奥硝唑固体制剂为片剂和胶囊剂。

6.根据权利要求5所述的奥硝唑固体制剂，其特征在于所述的固体制剂是由按重量份的下述组分制成：奥硝唑脂微球1份、填充剂0.1～2份，崩解剂0～0.5份，粘合剂0～0.2份，润滑剂0.01～0.06份。

7.根据权利要求6所述的奥硝唑固体制剂，其特征在于所述的固体制剂是由按重量份的下述组分制成：奥硝唑脂微球1份、填充剂0.1～2份，崩解剂0.01～0.5份，粘合剂0.01～0.2份，润滑剂0.01～0.06份。

8.根据权利要求6～7所述的奥硝唑固体制剂，其特征在于所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。

9.根据权利要求6～8所述的奥硝唑固体制剂，其特征在于所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或几种；或者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。

10.一种制备权利要求5～9所述的奥硝唑固体制剂的方法，其包括如下步骤：(1)将奥硝唑脂微球粉碎，过80目筛，备用；(2)将填充剂、崩解剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得奥硝唑固体制剂。