JP2002159560A

JP2002159560A - 早期薬剤放出を与える方法

Info

Publication number: JP2002159560A
Application number: JP2001293070A
Authority: JP
Inventors: Jeremy C Wright; ライト，ジェレミー・シー; James B Eckenhoff; エッケンホフ，ジェームズ・ビー; Frederick H Maruyama; マルヤマ，フレデリック・エイチ; John R Peery; ピーリー，ジョン・アール
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-01-24
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2002-06-04
Anticipated expiration: 2020-06-29
Also published as: PT96527B; NO922865L; DK0597834T3; KR0173853B1; FI109331B; CA2034522A1; EP0597834A1; CA2563972C; AU645527B2; DE69116575D1; AU7247791A; CA2471494A1; FI923358A; ES2082194T3; DE69116575T2; GR3018710T3; KR0171224B1; NZ236836A; CA2563972A1; CA2034522C

Abstract

(57)【要約】【課題】薬剤の早期放出方法の提供【解決手段】ディスペンサーからの早期薬剤放出を与え
る方法において,該ディスペンサーが,（ａ）内腔を包囲
する壁,（ｂ）内腔内部の熱に感応しやすい組成物,
（ｃ）熱に感応しやすい組成物に混合された治療上有効
な薬剤,（ｄ）動物内の流体に露出した時,膨張し,それ
によってその内腔からその熱に感応しやすい組成物を移
動させる物質を含み,さらに該方法が,（ｅ）薬理学的に
受入れられる流体にそのデバイスを露出させることを含
む方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野の開示】本発明は、新規であるばかりでなく
また有用な送出系に関する。より詳細には、本発明は送
出系の改良に関し、該系は熱に感応しやすい薬効剤配合
物、膨張可能な推進要素、および任意の密度要素を含む
内腔を包囲する壁を含み、さらに該改良は送出系の内圧
を支配する手段および熱に感応しやすい配合物の粘度を
高める手段を含む。本発明の１つの態様は、送出系から
薬剤の送出開始を促進させる手段としての該送出系の予
備水和化に関する。

【０００２】

【背景技術の開示】生物学的使用環境に薬効剤を投与す
る送出系は先行技術で公知である。たとえば、熱に感応
しやすい配合物、膨張可能な推進要素および密度要素を
収容する内腔を包囲する壁を含む送出系は、米国特許第
４，５９５，５８３号、同第４，６１２，１８６号、同
第４，６２４，９４５号、同第４，６８４，５２４号、
同第４，６９２，３３６号、同４，７１７，５６６号、
同第４，７１７，５６８号、同第４，７１７，７１８
号、同第４，７７２，４７４号、および同第４，８４
４，９８４号（以上すべてＥｃｋｅｎｈｏｆｆ、Ｃｏｒ
ｔｅｓｅおよびＬａｎｄｒａｕに交付）、米国特許第
４，６６３，１４８号、同第４，６６３，１４９号、同
第４，６７８，４６７号、同第４，７１６，０１３号、
同第４，７８１，７１４号、同第４，８００，０５６
号、および同第４，８１４，１８０号（以上すべてＥｃ
ｋｅｎｈｏｆｆ．Ｔｈｅｅｕｗｅｓ．およびＤｅｔｅｒ
ｓに交付）、ならびに米国特許第４，６７５，１７４号
および同第４，７０４，１１８号（以上すべてＥｃｋｅ
ｎｈｏｆｆに交付）で公知である。先行技術のこれら投
与系は生物学的使用環境に、親水性、疎水性、親油性ま
たは疎油性である薬効剤を送出するのに驚くべきほど効
果的である。該送出系はその意図する用途にうまく作用
し、かつ送出しにくい多くの薬効剤を、制御された予想
通りの速度で送出させることができる。しかし、時とし
て、送出系は、高圧または高い分圧の生物学的ガスを有
する生物学的使用環境で操作する場合に、予想し得ない
送出速度を示すことがある。これは外部の高圧または高
い分圧に対して、送出系内のガス相の内圧が低いことに
よるものである。ところで、思いがけないことに、これ
ら送出系の送出挙動は、（１）低い内圧に関連する予想
し得ない送出挙動を克服するために、内圧を高める手段
を付与すること、および（２）送出系内の熱に感応しや
すい配合物の粘度を高める手段を付与することによって
改善できることが判明した。また、思いがけなくも、
（３）送出系が薬効剤を送出し始めるのに必要な時間を
短縮するために送出系を予備水和化させることによって
も送出系を改善できることが判明した。

【０００３】

【発明の目的の開示】従って、本発明の１つの主目的
は、先行技術につきものの欠点を克服する新規かつ有用
な送出系を提供することにある。

【０００４】本発明の他の目的は、送出系内部に高い内
圧を作り、それにより送出系に制御された予想通りの送
出挙動を長時間与える手段を含む送出系の改良を提供す
ることにある。

【０００５】本発明の他の目的は、内圧を高めて長時間
にわたって制御された公知の送出挙動を生じる手段と協
同する送出系内の熱に感応しやすい配合物の粘度および
／または降伏応力を高める手段を含む送出系の改良を提
供することにある。

【０００６】本発明の他の目的は、外圧に実質的に等し
いかまたはそれよりも大きい内圧を含む送出系で、該送
出系が外圧に実質的に無関係である送出系によって制御
された速度で薬効剤を送出する送出系を提供することに
ある。

【０００７】本発明の他の目的は、送出系からの流動に
対する内部流体圧抵抗力を高める排出口を含む送出系を
提供することにある。本発明の他の目的は、ガスを封入
し、かつそれが流動可能な薬効剤配合物の製造中に形成
される内部空隙容積を圧縮して、空隙容積を減少させる
ために外圧よりも大きい内圧を含む送出系を提供するこ
とにある。

【０００８】本発明の他の目的は、生物学的環境の種々
の条件下で、より一様な予測しうる速度で薬効剤を送出
する送出系を提供することにある。本発明の他の目的
は、長時間制御された速度で、薬剤、栄養物または殺生
物剤を送出する反すう動物で用いられる治療用送出系
で、該送出系が、送出系から送出する間、反すう動物の
生物学的環境の変化を補整する送出系を提供することに
ある。

【０００９】本発明の他の目的は、こぶ胃の悪影響を実
質的に除いて、長時間にわたり反すう動物のこぶ胃の中
に留まることができる治療用送出系を提供することにあ
る。本発明の他の目的は、流体環境中にあって、自給
式、自動始動式および自蔵動力式であり、かつ低コスト
で製造できる投薬装置の形に製造され、それによって、
とくに家庭または動物園の動物を治療する場合に該投与
装置の有用性を高めることができる送出系を提供するこ
とにある。

【００１０】本発明の他の目的は、熱感受性組成物、膨
張可能な推進要素、高密度化剤、および排出口を含み、
該排出口が外圧に関係して送出系の内圧を高めるように
働く送出系を提供することにある。

【００１１】本発明の他の目的は、内腔の少なくとも一
部分を包囲し、組成物の粘度および／または降伏応力を
高める化合物を含む熱感受性組成物を含有し、さらに熱
感受性組成物が薬効剤を含有して、融解し、半固体ない
し流体等になる組成物を流動に対する抵抗力を与える排
出口を通して移動させる物理・化学的複合操作によって
送出させる半透膜壁を含む薬剤送出装置を提供すること
にあり、それによって該装置からの早期送出を実質的に
阻止および低減させる。

【００１２】本発明の別の目的は、長時間にわたりこぶ
胃の中に送出系を保つために高密度要素を含む薬剤送出
系を提供することにあり、さらに該送出系は長時間にわ
たり完全な薬剤投与計画である組成物を投与し、該送出
系の使用には該計画の始めの間だけ介入が必要である。

【００１３】本発明の別の目的は、担体の粘度および／
または降伏応力を高める不活性化合物を含む熱に感応し
やすく親油性で医薬的に容認される担体中に含有される
有効薬剤を送出でき、さらに担体が、こぶ胃から吸収さ
れる熱エネルギーの存在下でこぶ胃の中で融解し、それ
によって哺乳類の組織炎症および哺乳類の蛋白質組織と
の相互作用を実質的に回避する無毒の投与可能な組成物
の変えられる薬剤送出系を提供することにある。

【００１４】本発明の別の目的は、溶解不能ないし溶解
可能な薬剤を含む熱に感応しやすい親水性または疎水性
の組成物を含有するハウジングを含み、該熱に感応しや
すい組成物が、反すう動物の胃腸器官内に存在するエネ
ルギー入力に応じて、その形を変えて、熱に感応しやす
い組成物の流動に対する抵抗力を高めるための複数の通
路を含む排出口を通して効力のある送出が投与可能にな
る送出を提供することにある。

【００１５】本発明の別の目的は、薬剤を反すう動物に
投与する薬剤送出系において、該送出系が、熱に感応し
やすい非水組成物、高密度要素および膨張可能成分を含
む内腔を包囲する熱可塑性壁を含み、さらに送出系が、
送出系からの異常ポンプ挙動を低減させるために内圧を
高めてギャップの生成を小さくする投与頭部を含む送出
系を提供することにある。

【００１６】本発明の別の目的は、送出系から薬効剤を
早めに始動させるために医薬的に容認できる流体で予備
水和化させる送出系を提供することにある。本発明の別
の目的は、流体が送出系に吸収されるのに要する時間を
制御するために送出系を予備水和化させることによって
実質的に即時に有効な薬剤を動物に提供することにあ
る。

【００１７】本発明の他の目的、特徴および利点は、図
面および添付クレームを参照した明細書の下記の詳細な
説明から当業者には一層明かとなろう。

【００１８】

【図面の詳細な開示】ここで、詳細に図面の図に目を向
けると、該図面は薬効剤を投与する新規で有用な治療用
送出系の例であって、該例を限定的とみなすべきではな
いが、送出系の１例が図１中に示されており、数字１０
で判断する。図１において、送出系１０は、図１では見
られない内腔を包囲する壁１２によって形成される本体
１１を含むディスペンサーとして製造されている。送出
系１０は、図１には示されていない出口要素を受容する
前端部１３、および後端部１４を含んでいる。

【００１９】図面２は、図１の治療用投与系１０の２−
２を通る断面図を示す。図２の治療用系１０は、本体１
１、壁１２、前端部１３、後端部１４、および壁１２内
部の開口部１５を含んでいる。壁１２は内腔または区画
１６を包囲する。壁１２は、現在好ましい態様では、外
部の流体の通過の場合には実質的に浸透可能であり、か
つ送出系１０内に含まれている薬効剤および他の成分の
通過の場合には実質的に浸透不可能である少なくとも一
部分に半透膜壁を形成する組成物を含んでいる。他の態
様では、壁１２は少なくとも一部分に半透性組成物を含
み、残りの壁は、流体通過の場合に実質的に浸透不可能
でありかつ薬効剤通過の場合にも実質的に浸透不可能で
ある別の組成物を含んでいる。壁１２は無毒で、かつ物
理的、化学的完全性を保持し、すなわち、投与期間中侵
食されない。系１０は、現在好適な態様では、射出成形
等により、単一ユニット要素としての壁１２をもって製
造される。

【００２０】内腔１６は、波線によって示される熱に感
応しやすく熱感受性組生物１７、点で表される薬効剤１
８、および熱に感応しやすい組成物１７の流動に対して
粘度すなわち内部抵抗を高めるダッシュで表した不活性
化合物１９を含有している。内腔１６は、さらに、熱に
感応しやすい組成物１７の接触面２１と層状に接触して
いる膨張可能な推進要素２０を含有している。熱に感応
しやすい組成物１７もまた膨張可能要素２０もいずれも
内腔１６の内面形状に一致する形状をもっている。内腔
１６は、また、熱に感応しやすい組成物１７と接触して
いる高密度要素２２すなわち高密度化剤を含有し、該高
密度要素２２は内腔１６内部で膨張可能要素２０とは離
間して配設されている。高密度要素２２は、出口要素２
５を耐密関係で受容するように使用される開口部２４を
有する通路２３すなわち孔を含み、出口要素２５は熱に
感応しやすい組成物１７の流動に対して内部流体圧抵抗
力を高めるのに用いられる。高密度要素２２は、内腔１
６から出口要素２５へ、従って送出系１０の外部へと熱
に感応しやすい組成物１７を流動させる開口部２６を含
んでいる。高密度要素２２は長時間にわたって、動物の
こぶ胃の中に系１０を保持するように設計された送出系
１０の一構成要素である。

【００２１】図３ａ、３ｂおよび３ｃは出口要素２５の
現在好適な１つの態様を示す。図３ａは担持肩２８によ
って包囲された複数の小さな通路２７を示す出口要素２
５の平面図である。肩２８は、出口要素２５を内腔１６
内部に強固に保持する湾曲した肩関係において壁１２を
受容する。図３ｂはらせん状構造に見える出口要素２５
前後に圧力差を生成し、出口要素２５の周界の肩によっ
て担持される大きさの平行通路２７の列を示す出口要素
２５の底面図である。図３ａにおいて、肩の底部も、ま
た数字２８で示してある。図３ｃは複数の通路２７を示
す出口要素２５の断面図である。断面図において、通路
は送出系１０からの熱に感応しやすい組成物１７の流動
に対する抵抗力を高める円形、正方形、六角形または任
意の適当な形状であることができる。断面図において、
通路２７は、空間および物質と調和する複数の通路によ
って必要とされる製造の経済性または構造強度にふさわ
しい任意の形状であることができる。図３ｃにおいて、
出口要素２５は、肩、すなわち通路２７の周囲に延びる
周界を含み、さらに、出口要素２５は、出口要素２５を
離脱可能に受容し、かつ送出系１０の壁に出口要素２５
を固定するためのくぼみ２８ａを受容する壁１２を含
み、送出系の操作中、出口要素２５が送出系から分離し
ないようにする。

【００２２】出口要素２５は、図３ａ、３ｂおよび３ｃ
でわかるように、本発明によって、熱に感応しやすい組
成物の物理的性質と結び付けて考えられる出口要素のデ
ザインによって、送出系内部に高い内部背圧状態を作る
ようになっている。高い内圧は、系内に起こりうる空隙
が周囲の反すう動物環境から送出系に移行するガスによ
って膨張しないように作用する。反すう動物は食物の摂
取中に大量のガスを生成する。反すう動物は４つの胃区
画を有し、こぶ胃は４つの胃区画の中でもっとも大き
い。反すう動物において、摂取された食物は先ずこぶ胃
に入り、そこで醗酵作用によって予備消化すなわち分解
される。この醗酵期間中、唾液と分泌させ、かつそしゃ
くするために摂取された食物を口に吐き戻すことができ
る。また、食物消化のこの通常のプロセスの間にガスが
生成する。反すう動物のガス組成は通常４０ないし７０
％の二酸化炭素、２０ないし４０％のメタン、１５ない
し３５％の窒素、０．１ないし０．７％の酸素、０．１
ないし０．５％の水素および０．０１ないし０．０５％
の硫化水素を含んでいる。こぶ胃の温度は、醗酵中、比
較的一定の３８ないし４２℃に保たれ、重炭酸塩および
リン酸塩を有する多量の唾液分泌がこぶ胃の醗酵作用を
通常５ないし７のｐｈに緩衝する。このこぶ胃内の全圧
力は７６０ｍｍＨｇ絶対の僅か下から８３０ｍｍＨｇ絶
対に及ぶ。唾液分泌およびそしゃく後、一部消化された
食物は再びのみ込まれ、有効な食品の同化作用が行われ
る間、動物の残りの消化管を通過させるために、胃のこ
ぶ胃およびはちの巣胃から重弁胃およびしわ胃に流れ
る。こぶ胃ガスの組成は、ＣａｎａｄｉａｎＪｏｕｒ
ｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅ．第４１
巻、１８７−１９６頁（１９６１年）；およびＣｏｍｓ
ｔｏｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＡｓｓｏｃｉａｔｅ
ｓ発行のＴｈｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＤｏｍ
ｅｓｔｉｃＡｎｉｍａｌｓ．第７版、３８２−３８４
頁（１９５５年）に開示されている。

【００２３】動作中、反すう動物環境中に存在するガス
は、半透膜壁を通って内腔内に拡散し、さらに送出系内
に存在するいかなる空隙中にも拡散する。空隙が、膨張
可能要素、密度要素の製造中ならびに隔膜および薬剤配
合層の充填中に送出系内にできることは避けられず、さ
らに空隙内のガス成分の分圧が包囲環境内のガス成分の
分圧よりも低い場合には、空隙が大きくなることがあ
る。浸透剤壁を出たガスは空隙内の活性勾配の低い方に
拡散して、平衡に達する。さらに、こぶ胃のいくつかの
ガスが、空隙中の空気よりも遥かに早い速度で半透膜壁
を拡散するという事実によって、この問題の激しさが増
大される。空隙を包囲する圧力が高いと、外部のガスの
空隙中に拡散して膨張する傾向は著しく減少して、空隙
は大きくならず、かつ比較的圧縮不可能な状態に押し進
められる。本発明は、外圧に対して内圧を高めることに
よって、空隙容積に帰着される迷走性ポンピング速度お
よび早期送出を押さえかつ排除する。

【００２４】図４は、断面図で表した送出系１０の別の
製品を示す。送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部
１３、後端部１４、および壁１２内部の開口部１５を含
んでいる。壁１２は内腔１６を包囲する。内腔１６は、
熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、ならびに熱
に感応しやすい組成物１７の粘度および／または降伏応
力を高める不活性化合物１９を含有する。内腔１６は、
高密度要素２２および膨張可能要素２０をも含有する。
送出系１０は前端部１３中に出口要素２５を含む。出口
要素２５は、加圧下の熱に感応しやすい組成物１７を内
腔１６から放出するための複数の出口通路２７を含んで
いる。出口要素２５は通路２７の周りに延びる肩２８を
含み、壁１２内部の開口部１５の中に出口要素２５を配
設させて留置するように、壁１２を肩２８の上に重なり
合わせる。出口要素２５は、送出系の操作中外圧に対し
て内圧を高めるように作用し、それによって、（１）生
成したガス空隙を圧縮して、流動可能な熱に感応しやす
い組成物中の空隙容積を減少させ、（２）消失する外圧
に対して壁を内側で担持し、（３）反すう動物の流体内
容物と送出系内の熱に感応しやすい組成物との拡散性・
乱流性混合を実質的に阻止し、（４）貯蔵中または輸送
中のガス発生または温度変化により内部に生じた圧力に
よって、送出系内の熱に感応しやすい組成物の早期排出
を阻止または制限し、さらに（５）反すう動物の種々の
生物学的条件下で、送出系１０の送出性能をさらに一様
で予測しうるものとする。

【００２５】送出系は、（円形断面積の出口要素通路に
対する）次の式でわかるように、薬効剤送出の一様な予
測しうる放出速度パターンを与える。

【００２６】

【数１】

【００２７】（式中、ΔＰは排出口前後の圧力低下、Ｑ
は容量放出速度、μは熱に感応しやすい組成物の粘度、
Ｌは排出口の長さ、ｎは出口通路の数、およびＲは出口
通路の半径である。）たとえば、上式によって与えられ
る送出系のΔＰは４ｐｓｉを越え、迷走性ポンピングお
よび早期送出を実質的に低下させるためには６ないし５
０ｐｓｉの範囲内が好ましい。出口通路の数は１よりも
多いかまたは１に等しいことがありうる。一般に、たと
えば、グリッドのような出口要素を用いる場合には、出
口通路の数は１ないし５０であり、さらに出口通路の半
径は、圧力低下が所望の範囲内にあるように調整され
る。

【００２８】図５は本発明によって提供される送出系１
０の別の製品を示す。送出系１０は、本体１１、壁１
２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１６、
熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合
物１９、高密度要素２２、膨張可能要素２０、出口要素
２５、通路２７および肩２８を含んでいる。表示製品
中、通路２７は、小さい孔を含む極めて細長い形状で、
出口要素２５によって離間状態で保持されている毛細管
または細管を含む。図５において、密度要素は、熱に感
応しやすい組成物１７と膨張可能要素２０との間に配設
されている。

【００２９】図６は本発明によって提供される別の製品
を示す。本発明によって与えられるこの製品中の送出系
１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、
開口部１５、内腔１６、熱に感応しやすい組成物１７、
薬効剤１８、不活性化合物１９、出口要素２５、通路２
７および肩２８を含んでいる。図６において、膨張可能
要素２０は、膨張可能要素２０中に分散している高密度
要素２２を含む。図６において、出口要素２５および不
活性化合物１９は協同して送出系１０の内圧を作り出し
て、制御するように作用する。

【００３０】図７は、本発明によって提供される別の製
品を示す。図７において、送出系１０は、本体１１、壁
１２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１
６、熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性
化合物１９、移動要素２０および高密度要素２２を含ん
でいる。図７において、送出系１０は、出口要素２５の
ねじ山３０を送出系にねじ込むために壁１２の先端にね
じ山２９を付して作られている。かみ合うねじ山は、送
出系１０内の出口要素２５を離脱可能に把持する保持手
段として働く。この製品において、送出系１０は、出口
要素を送出系１０からねじって外し、多様な用途のため
に送出系１０に再充填して再生させることができる。図
７の１つの態様において、改良は、熱に感応しやすい配
合物の粘度を高めるために、粘度要素１９と協同して、
送出系１０の内圧を支配する出口要素２５を含んでい
る。

【００３１】図８は本発明によって提供される別の送出
系１０を示す。図８において、送出系１０は、本体１
１、壁１２、前端部１３、後端部１４、薬効剤１８およ
び不活性粘度化合物１９を含有する熱に感応しやすい組
成物１７を含む内腔１６を含んでいる。図８において、
送出系１０は、壁１２から流体を吸収して、内腔１６を
連続的に満たす溶液を作り、それによって送出系１０か
ら熱に感応しやすい組成物１７を移動させるオスマゲン
ト（ｏｓｍａｇｅｎｔ）より成る移動要素２０を含む。
移動要素２０は長時間にわたり反すう動物に送出系１０
を保持させるために高密度化剤２２を含む。図８におい
て、送出系１０は、送出系１０からの熱に感応しやすい
組成物１７の流動に対する抵抗力を増し、伏せて送出系
１０内の内圧を高めるための一体化出口要素２５とし
て、壁１２の中に一体的に形成された複数の出口通路２
７を含む。

【００３２】図９は本発明によって提供される別の送出
系１０を示す。図９において、送出系１０は本体１１、
壁１２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１
６、熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性
化合物１９、移動要素２０および高密度要素２２を含ん
でいる。図９において、熱に感応しやすい組成物１７は
薄片または層２８によって膨張可能要素２０から隔離さ
れている。層２８は、膨張可能要素２０中への薬効剤１
８の拡散、移行、取り込み等を実質的に減少させるため
に、活性な熱配合物１７と膨張可能要素２０との間に配
設される。層２８は、また、薬効剤配合物が膨張可能要
素との起こりうる相互作用がないようにし、それによっ
て薬効剤配合物の安定性を向上させる。現在好適な１つ
の態様では、層２８を軟質または可撓性ポリマー組成物
で作って、送出系１０から薬剤１８を含有する最大量の
配合物１７を押し出すのを援助させる。このように、層
２８は、出口圧力を生じる通路２７内を配合物１７を押
し進めるために、膨張可能要素が発生する力全部を熱に
感応しやすい配合物１７、薬効剤１８に確実に加えるこ
とによって、送出系１０の送出効率を高める手段として
役立つ。層２８は、操作中ピストンのように動き、内腔
１６内の薬効剤相と膨張可能相との間に耐密ピストンヘ
ッド構造を可動的に設けかつ維持するように作られる。
層２８に摩擦によって配置されているが、滑動によって
送出系１０内を自由に動くことができると同時に送出系
１０の使用可能性を保持する。層２８は無毒の物質を含
むのが好ましい。

【００３３】図１０は本発明によって提供される断面図
で表した別の送出系１０を示す。図１０において、送出
系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１
４、密度要素２２、押出移動要素２０、密度要素２２を
貫いて延びる開口部２６、界面２１、ならびに薬効剤１
８および不活性粘度向上剤１９を含む熱に感応しやすい
組成物１７を含む内腔１６を含んでいる。図１０におい
て、送出系１０は、投与系１０内部の圧力を高めるため
に、場合により、離脱可能な多孔板、多孔状または突出
したプラスチックもしくは金属板として設計される複数
の通路２９、または複数の毛細管を含む。１つの製品に
おける毛細管は、送出系１０からの流速を低下させるた
めの非常に小さい孔を含む多数のきわめて細長い管を含
む。通路保持要素３０は、薬効剤１８の放出期間中送出
系１０内に圧力要素２９を誘起する通路を離脱可能に保
持する。

【００３４】図１１は本発明によって提供される断面図
で表した別の送出系１０を示す。図１１において、送出
系１０は本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、
密度要素２２、押出移動要素２０、密度要素２２の毛細
管３２に入る開口部２６、界面２１、ならびに薬効剤１
８および不活性粘度向上剤１９を含む熱に感応しやすい
組成物１７を含む内腔１６を含んでいる。図１１におい
て、送出系１０は、（ａ）送出系１０の内圧を高めるた
め、（ｂ）送出系１０からの薬剤の流れを制限するた
め、および（ｃ）送出系１０からの薬剤の流れを制限す
るための不活性粘度向上剤１９と同時に働くために単一
通路３２を含む。図１１は単一出口通路を含む任意の１
つの態様を示す。単一通路はその断面図が、送出系１０
の内腔１６を加圧する手段として、および内腔１６から
の薬効剤１８の流速を制御する手段として機能するとい
う条件で使用することができる。

【００３５】本発明によって提供されるようなこぶ胃が
保持する送出系１０を、反すう動物用として、種々の大
きさ、形状で作ることができる。現在好ましい１つの形
状は円筒状形状である。たとえば、羊用としては送出系
１０は、直径が約０．５ないし１インチ（１．３ないし
２．５ｃｍ）で長さが約０．５ないし２．５インチ
（１．３ないし６．６ｃｍ）のカプセル状の形状を含む
ことができる。牛用としては、送出系１０は直径が約
０．５ないし１．５インチ（１．３ないし３．８ｃｍ）
で長さが約１ないし４インチ（２．５ないし１０ｃｍ）
である。

【００３６】前記図の送出系１０は、熱力学的および機
械的一体として行われる活動の結合によって、薬効剤１
８を反すう動物の使用流体環境に送出するように働く。
すなわち、操作時には、出口要素２５中に通路２７を誘
導する出口から薬効剤を送出するために、熱に感応しや
すく熱感受性組成物１７は、こぶ胃の温度に応じて、熱
エネルギーを吸収して、融解し、さらに流動可能か、ま
たはリボン状、半ペースト状の送出可能な組成物にな
る。組成物１７が融解すると、それに伴い、膨張可能な
ヒドロゲルを含む移動要素２０か、またはオスマゲント
組成物によって、外部流体が半透膜壁１２を通して吸収
される。ヒドロゲル中に吸収された流体によって、ヒド
ロゲルは絶えず膨張および膨潤するか、または吸収され
た流体によってオスマゲント組成物は絶えず溶液を生成
し、膨張または溶解は、いずれの動作においても、送出
系１０から熱に感応しやすい組成物１７を押し出して移
動させる。１つの好適な態様においては、移動要素２０
は、第２図中の、熱に感応しやすい組成物１７および移
動要素２０によって限定される界面２１でわかるよう
に、完全に混和しない境界を保持しながら動作する。送
出系１０内部の高密度要素２２は、送出系をこぶ胃の中
に保持するように働き、それによって送出系１０は、長
時間、通常、１日ないしは約１８０日以上にわたり、制
御された速度で薬効剤１８を送出することができる。

【００３７】図１ないし図１１は、本発明によって作る
ことができる種々の送出系１０を示すものであるが、デ
ィスペンサーとして設計される送出系は、薬効剤を生物
学的使用環境に送出するために他の形状、大きさおよび
形態をとることができるので、該送出系を本発明を限定
するものと解釈するべきではないことを理解する必要が
ある。本送出系は、薬剤をヒトを含む温血動物に投与す
るために、病院、家畜診療所、家庭、農場、動物園、外
来患者診療所、実験室放牧場、飼養場において、ならび
に他の使用環境において使用することができる。

【００３８】

【発明の詳細な開示】本発明の実施によって、送出系１
０の壁１２は少なくとも一部分が、半透性のホモポリマ
ー組成物、半透性のポリマー組成物、ポリマーブレンド
を含む組成物等を含む半透性のポリマー組成物を含むこ
とがここに明かとなった。代表的なポリマー物質は、セ
ルロースモノエステル類、セルロースジエステル類、セ
ルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セル
ロースエステル−エーテル類、それらの混合物等を含ん
でいる。セルロース系ポリマーは０より大きく３個まで
（３個を含む）の無水グルコース単位に置換度を有して
いる。置換度という表現は、置換基によって置き換えら
れるか、または別の基に転化される無水グリコース単位
に当初存在していた水酸基の平均数を意味する。無水グ
リコース単位は、アシル、アルカノイル、アロイル、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシル、ハロゲン、カルボ
アルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネー
ト、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート等
の半透性ポリマー形成基で、一部または全部で置き換え
ることができる。

【００３９】半透性ポリマーは、典型的には、セルロー
スアシレート、セルロースジアシレード、セルロースト
リアシレート、セルロースアセテート、セルロースジア
セテート、セルローストリアセテート、モノー、ジー、
およびトリーアルケニレート、モノー、ジー、およびト
リーアロイレート等より成る群から選ばれる一員を含
む。典型的なポリマーには、Ｄ．Ｓが１．８ないし２．
３で、アセチル含量が３２ないし３９．９％のセルロー
スアセテート；Ｄ．Ｓ．が１ないし２で、アセチル含量
が２１ないし３５％のセルロースジアセテート；Ｄ．
Ｓ．が２ないし３で、アセチル含量が３４ないし４４．
８％のセルローストリアセテート等がある。より特定の
セルロース系ポリマーは、Ｄ．Ｓ．が１．８で、プロピ
オニル含量が３８．５％のセルロースプロピオネート；
アセチル含量が２．５ないし３％、平均プロピオニル含
量が３９．２ないし４５％、およびヒドロキシル含量が
２．８ないし５．４％であるセルロースアセテートプロ
ピオネート；Ｄ．Ｓ．が１．８、アセチル含量が１３な
いし１５％、およびブチリル含量が３４ないし３９％の
セルロースアセテートブチレート；アセチル含量が２な
いし２９．５％、ブリチル含量が１７ないし５３％、お
よびヒドロキシ含量が０．５ないし４．７％のセルロー
スアセテートブチレート；Ｄ．Ｓ．が２．９ないし３の
セルローストリアシレート類、たとえばセルローストリ
バレレート、セルローストリラウレート、セルロースト
リパルミテート、セルローストリオクタノエート、およ
びセルローストリプロピオネート；Ｄ．Ｓ．が２．２な
いし２．６のセルロースジエンマテル類、たとえばセル
ロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セ
ルロースジオクタノエート、セルロースジカルピレー
ト；セルロースプロピオネートモルフィノブチレート；
セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテー
トフタレート等；セルロース混合エステル類たとえばセ
ルロースアセテートバレレート、セルロースアセテート
スクシネート、セルロースプロピオネートスクシネー
ト、セルロースアセテートオクタノエート、セルロース
バレレートパルミテート、セルロースアセテートへプト
ネート等を含有している。半透性ポリマーは米国特許第
４，０７７，４０７号で公知であって、それらはニュー
ヨークのＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｃＰｕｂｌｉｓｈｅ
ｒｅｓ，Ｉｎｃ．発行のＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏ
ｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ、第３巻、３２５−３５４頁（１９６４
年）に記載されている方法によって合成することができ
る。

【００４０】ほかの半透性ポリマーはセルロースアセト
アルデヒドシメチルセルロースアセテート；セルロース
アセテートエチルカルバメート；セルロースアセテート
メチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテ
ート；セルロースアセテートおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含むセルロース組成物；セルロース
アセテートおよびセルロースアセテートブチレートを含
む組成物；セルロースアセテートブチレートおよびヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロース組成
物；半透性ポリアミド類；半透性ポリウレタン類；半透
性ポリスルホン類；半透性スルホン化ポリスチレン類；
米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５
８６号、同第３，５４１，００５号、同第３，５４１，
００６号、および同第３，５４６，１４２号に開示され
ているようなポリアニオンとポリカチオンとの共沈によ
って生成する架橋した選択的半透性ポリマー；米国特許
第３，１３３，１３２号でＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒ
ａｊａｎが開示したような選択的半透性ポリマー；半透
性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（スチレンスルホン
酸ナトリウム）；半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチ
ル）塩化アンモニウム；半透膜壁前後の静水圧すなわち
浸透圧を１気圧当たりで表した１０^-1ないし１０^-7とい
う流体透過率（ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ²ｈｒ・ａｔｍ）を
示す半透性ポリマーを含んでいる。該ポリマー類は米国
特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９
号および同第４，１６０，０２０号ならびにオハイオ州
ＣｌｅｖｅｌａｎｄのＣＲＣＰｒｅｓｓ発行でＳｃｏ
ｔｔ，Ｊ．Ｒ．およびＲｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．共通のＨａｎ
ｄｂｏｏｋｏｆＣｏｍｍｏｎＰｏｌｙｍｅｒｓ
（１９７１年）で技術的に公知である。

【００４１】壁１２は、また、流出調整剤を含むことが
できる。流出調整剤は、壁を貫通する流体の流体透過率
の調整を助けるために壁１２に添加する。流出調整剤
は流体の流出を増すかまたは減らすように予選択するこ
とができる。水のような流体、または生物学的流体の透
過率を著しく増加させる薬剤は本質的に親水性であるこ
とが多く、他方、水のような流体、または生物学的流体
の透過率を著しく減少させる薬剤は本質的に疎水性であ
る。壁の中に調整剤が含まれる場合には、その量は、一
般に約０．０１ないし３０重量％またはそれ以上であ
る。１つの態様における流出を増す流出調整剤には、多
価アルコール類、ポリアルキレングリコール類、ポリア
ルキレンジオール類、アルキレングリコール類のポリエ
ステル類等がある。典型的な流出促進剤には、ポリエチ
レングリコール３００、４００、６００、１５００、４
０００、６０００等、低分子量グリコール類、たとえば
ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、
およびポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオー
ル類、たとえばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポ
リ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサ
ンジオール）等；脂肪族ジオール類、たとえば１，３−
ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコー
ル、１，４−ヘキサメチレングリコール類；アルキレン
トリオール類、たとえばグリセリン、１，２，３−ブタ
ントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，
３，６−ヘキサントリオール等；エステル、たとえばエ
チレングリコールジプロピオネート、エチレングリコー
ルブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、
グリセロールアセテートエステル類等がある。代表的な
流出減少剤にはアルキル、アルコキシまたはアルキルと
アルコキシとの両方の基で置換されたフタレート類、た
とえばジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレー
ト、ジメチルフタレート、および〔ジ（２−エチル−へ
キシル）フタレート〕；アリールフタレート類、たとえ
ば、トリフェニルフタレート、およびブチルベンジルフ
タレート；不溶性塩類たとえば硫酸カルシウム、硫酸バ
リウム、リン酸カルシウム等；不溶性酸化物、たとえば
酸化チタン；粉末状、粒状等の形状のポリマー、たとえ
ばポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカー
ボネート、およびポリスルホン；エステル類、たとえば
長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル類
等；不活性で実質的に水を透過させない充填剤；セルロ
ース系壁を形成する物質と相溶しうる樹脂類等がある。

【００４２】壁に柔軟性および伸び性を与えるため、壁
を壊れにくくしかつ壁に引裂強さを与えるために、壁１
２に付与するのに用いることができる他の物質とは、フ
タレート可塑剤、たとえばジベンジルフタレート、ジヘ
キシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、炭素が
６ないし１１個の直鎖状フタレート類、ジイソノニルフ
タレート、ジイソデシルフタレート等がある。可塑剤に
は非フタレート類、たとえばトリアセチン、トリイソノ
ニルチメリテート、スクロースアセテートイソブチレー
ト、エポキシ化大豆油、トリプチルシトレート、トリエ
チルシトレート類がある。壁の中に包含される場合の可
塑剤の量は約０．０１ないし２０重量％またはそれ以上
である。

【００４３】膨張可能要素２０は壁１２の内面形状に一
致する形状を有し、区画１６はヒドロゲル組成物、また
はオスマゲント組生物でできている。ヒドロゲル組成物
は、架橋していないか、または場合により架橋してお
り、浸透性、たとえば半透膜壁１２を通して外部の流体
を吸収して、送出系１０外の流体に対して半透膜壁１２
の前後で浸透圧勾配を示す能力を有している。膨潤可能
で、膨張可能な要素を形成するのに用いられる物質は純
ポリマー物質および水または生物学的流体と相互に作用
し合って、流体を吸収して平衡状態まで膨潤または膨張
する浸透剤と混合したポリマー物質である。該ポリマー
は、ポリマーの分子構造中にかなりの部分の吸収された
流体を保持する能力を示す。該ポリマーは、１つの好適
な態様において、高度に膨潤または膨張でき、通常２な
いし５０倍の体積増大を示すゲルポリマーである。オス
モポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）とも呼ばれる膨
潤可能な親水性ポリマーは架橋していないか、または軽
度に架橋していることがありうる。該架橋は、流体が存
在すると膨潤する能力を有するポリマーとの共有結合ま
たはイオン結合であることができ、架橋すると、ポリマ
ーは流体に溶解しなくなる。該ポリマーは植物系、動物
系または合成系であることができる。本目的に有用なポ
リマー物質は分子量が５，０００ないし５，０００，０
００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；分
子量が１０，０００ないし３６０，０００のポリ（ビニ
ルピロリドン）；アニオンおよびカチオン性ヒドロゲ
ル；高分子電解質錯体；残存アセテートの少ないポリ
（ビニルアルコール）；架橋度の少ない寒天を混合した
メチルセルロースを含む膨潤可能な組生物；スチレン、
エチレン、プロピレン、またはイソブチレンと無水マレ
イン酸との微粉コポリマーの分散液によって生成させた
水に膨潤可能なコポリマー；Ｎ−ビニルラクタム類の水
に膨潤可能なポリマー等を含んでいる。

【００４４】親水性で膨潤可能な押出要素２０を作るの
に有用な、他のゲル化可能で、流体を吸収して保持する
ヒドロゲル親水性ポリマーには、分子量が３０，０００
から３００，０００に及ぶペクチン；寒天、アラビアゴ
ム、カラヤ、トウガカントゴム、アルギンおよびグアー
のような多糖類；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）酸性カ
ルボキシポリマーおよびその塩類誘導体；ポリアクリル
アミド類；水に膨潤可能なインデン無水マレイン酸ポリ
マー；分子量が８０，０００ないし２００，０００のＧ
ｏｏｄ−ｒｉｔｅ（登録商標）ポリアクリル酸；分子量
が１００，０００ないし５，０００，０００のＰｏｌｙ
ｏｘ（登録商標）ポリエチレンオキシドポリマー；デン
プングラフトコポリマー；初めの重量の約４００倍の水
を吸収可能なＡｑｕａｋｅｅｐ（登録商標）アクリレー
トポリマー；ポリグルカンジエステル；架橋ポリビニル
アルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）との
混合物；プロラミンとして利用可能なゼイン；分子量が
４，０００ないし１００，０００のポリ（エチレングリ
コール）等がある。１つの好適な態様において、膨張可
能な要素２０は加熱成形可能なポリマーおよびポリマー
組成物から得られる。親水性を有する代表的なポリマー
は、米国特許第３，８６５，１０８号、同第４，００
２，１７３号、同第４，２０７，８９３号、同第４，３
２７，７２５号およびオハイオ州Ｃｌｅｖｅｌａｎｄの
ＣｌｅｖｅｌａｎｄＲｕｂｂｅｒＣｏｍｐａｎｙ発
行、Ｓｃｏｔｔ．Ｒｏｆｆ共著のＨａｎｄｂｏｏｋｏ
ｆＣｏｍｍｏｎＰｏｌｙｍｅｒｓで公知である。

【００４５】膨潤可能で膨張可能なポリマー２０は、デ
ィスペンサー１０から薬効剤１８を送出する推進源とな
るほか、さらに、浸透して効果がある溶質の支持マトリ
ックスとしての機能を果たす役目をする。浸透する溶質
は、所望の膨張可能要素２０を生成させるために、ポリ
マーと均一または不均一に混合させることができる。組
成物は、現在好ましい１つの態様において、少なくとも
１つのポリマーおよび少なくとも１つの浸透する溶質を
含む。一般に、組成物は、約２０ないし９５重量％のポ
リマーおよび８０ないし５重量％の浸透する溶質を含
み、現在好ましい組成物は３５ないし７５重量％のポリ
マーおよび６５ないし２５重量％の浸透する溶質を含
み、組生物の総重量は１００重量％に等しい。

【００４６】押出要素を生成させるために、純品だけま
たは膨潤可能なポリマー２０と均一もしくは不均一に混
合して使用することができる浸透して効果がある化合物
は、膨潤可能なポリマー中に吸収された流体に可溶であ
り、外部流体に対して半透膜壁前後で浸透圧勾配を示す
浸透して効果がある溶質である。浸透して効果がある化
合物はオスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）ともいう。膨
張可能要素２０は別の態様において、送出系１０から熱
に感応しやすい組成物を移動させる推進要素としてオス
マゲントを含んでいる。この態様において、送出系１０
から熱に感応しやすい組生物を移動させるために、内腔
１６内部に設置するように、オスマゲントを含む圧縮錠
剤を成型する。ヒドロゲルと混合可能か、または浸透す
る推進錠剤をもたらすように使用可能な代表的な浸透し
て効果があるオスマゲントは、硫酸マグネシウム、塩化
マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カ
リウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビ
トール、イノシトール、スクロース、塩化カリウム、グ
ルコース等を含んでいる。本発明に適するオスマゲント
の気圧単位ＡＴＭで示す浸透圧はゼロＡＴＭよりも高
く、通常８ＡＴＭから最高５００ＡＴＭまたはそれ以上
である。

【００４７】薬効剤１８を均一または不均一にその中に
分散または溶解させて成る熱に感応しやすい組成物１７
は、現在好ましい１つの態様では、２１℃ないし２５℃
の室温、およびその数℃以内の温度で固体状の性質を示
し、かつ好適な態様においては、哺乳類の体温に近似す
る温度およびその数℃以内に融点を示す温度に敏感な親
水性または疎水性組生物である。本発明では、熱に感応
しやすい組成物が、融解し、溶解され、またはペースト
状リボンとなり、溶解して、投与可能な担体となる温度
を示すのに「融点」、「軟化点」、「流動点」または
「液化」という語句を使用し、従って送出系１０からの
投与剤１８に対して用いることができる。

【００４８】本発明のために用いる熱に感応しやすい組
成物１７という用語は、加熱に応じて軟化し、すなわち
投与可能となり、冷却すると再び硬くなる熱可塑性組成
物を含んでいる。該用語は、また、勾配をつけてエネル
ギーを加えるのに応じて変化させることができるサーモ
トロピック組成物を含む。これら熱に感応しやすい組成
物１７は、エネルギーの付加または除去に応じて熱に敏
感である。本発明のために用いられる熱に感応しやすい
という用語は、好適な態様において、２１℃ないし２５
℃、通常３１℃までの温度で固体、または固体状の性質
を示し、３１℃から、通常３１℃ないし４５℃の範囲、
より好ましくは３７℃ないし４２℃の哺乳類の体温の温
度に加熱して変動させると流動するか、半固体になるか
または粘稠になる物理−化学的組成物を指す。熱に感応
しやすい担体１７は熱に敏感で、好ましくは無水物であ
り、高温では融解し、溶解し、溶かされ、軟化し、また
は液化する性質を有し、それによりディスペンサー１０
が、均一または不均一に薬効剤１８が中に混合された熱
に感応しやすい担体を送出できるようにする。熱に感応
しやすい担体は親油性、親水性または疎水性であること
ができる。担体の他の重要な性質は、貯蔵中および薬剤
の送出中、中に含まれる薬剤の安定性を維持する能力で
ある。代表的な熱に感応しやすい組成物およびその融点
は次の通りである。カカオ脂３２−３４℃；カカオ脂＋
２％蜜蝋３５−３７℃；プロピレングリコールモノステ
アレートおよびジステアレート３２−３５℃；水素化
油、たとえば水素化植物油３６−３７．５℃；８０％水
素化植物油と２０％ソルビタンモノパルミテート３９−
３９．５℃；８０％水素化植物油と２０％ポリソルベー
ト６０３６−３７℃；７７．５％水素化植物油、２０
％ソルビタントリオレエートおよび２．５％蜜蝋３５−
３６℃；７２．５％水素化植物油、２０％ソルビタント
リオレエート、２．５％蜜蝋および５．０％蒸留水３７
−３８℃；パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、
リノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸のような飽
和および不飽和酸を含む炭素原子が８ないし２２個の酸
のモノー、ジー、およびトリグリセリド；やし油、オリ
ーブ油等から得られる炭素原子が１０ないし１８個の植
物油脂肪酸のモノグリセリド、ミグリセリドおよびトリ
グリセリドのような融点が少なくとも３２℃の脂肪酸グ
リセリド；部分水素化綿実油３５−３９℃；硬化脂肪族
アルコール類および脂肪類３３−３６℃；ヘキサジエノ
ールおよび水和ラノリントリエタノールアミングリセリ
ルモノステアレート３８℃；モノー、ジー、およびトリ
グリセリドの共融混合物３５−３９℃；ｗｉｔｅｐｓｏ
ｌ（登録商標）＃１５モノグリセリド含有飽和植物油脂
肪酸トリグリセリド３３．５−３５．５℃；ｗｉｔｅｐ
ｓｏｌ（登録商標）Ｈ３２水酸基なし３１−３３℃；ｗ
ｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ２５けん化価２２５−２
４０、融点３３．５−３５．５℃；ｗｉｔｅｐｓｏｌ^TM
Ｅ７５けん化価２２０−２３０、融点３７−３９℃；ポ
リアルキレングリコール、たとえばポリエチレングリコ
ール１０００のような、エチレンオキシドの線状ポリマ
ー３８−４１℃；ポリエチレングリコール１５００融点
３８−４１℃；ポリエチレングリコールモノステアレー
ト３９−４２．５℃；３３％ポリエチレングリコール１
５００、４７％ポリエチレングリコール６０００および
２０％蒸留水３９−４１℃；３０％ポリエチレングリコ
ール１５００、４０％ポリエチレングリコール４０００
および３０％ポリエチレングリコール４００３３−３
８℃；炭素原子１１ないし１７個の飽和脂肪酸モノー、
ジーおよびトリグリセリド混合物３３−３５℃；１，２
−ブチレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックポ
リマー；プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブ
ロックポリマー；ポリオキシアルキレンとプロピレング
リコールとのブロックポリマー；３７℃で半固体になる
ミクロクリスタリンワックス等。熱に感応しやすい組成
物は２０−３２℃の温度では薬効剤を固体組成物中に貯
蔵し、膨潤しつつある組成物との界面で、混合しない境
界を維持し、かつ３２℃よりも高く、好ましくは３２−
４０℃の範囲内の温度で薬効剤を流動可能な組成物中に
投与する手段である。熱に感応しやすい組成物は、生物
学的環境に投与されると、薬効剤を効果的に用いるため
に、容易に排出、同化、吸収など行われる。

【００４９】本明細書で使用する薬効剤１８という用語
は、温血動物およびヒト、さらにとくに反すう動物を含
む動物のためになる薬剤または薬品、栄養剤、ビタミン
類、食品補強剤および他の薬剤を含む。薬効剤は送出系
１０内に収容されている温度に敏感な物質に不溶である
かないしは極めて可溶であることができる。送出系１０
内に存在する薬剤の量は１０ｎｇから４０ｇまたはそれ
以上にわたることができる。送出系は種々の量、たとえ
ば７５ｎｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍ
ｇ、７５０ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｇ、５ｇ、１０ｇ、１
５ｇ等の薬効剤を収容することができる。治療計画中、
単一送出系を反すう動物に投与することもできるし、ま
た２つ以上の送出系を反すう動物に投与することもでき
る。

【００５０】本発明の送出系を用いて投与することがで
きる代表的有効薬剤１８は、たとえば、メベンダゾー
ル、レバミゾール、アルベンダゾール、カンベンダゾー
ル、フェンベンダゾール、パルベンダゾール、オクスフ
ェンダゾール、オキシベンダゾール、チアベンダゾー
ル、トリクロルホン、プラジカンテル、モランテル、お
よびピランテル等のような駆虫剤；いずれもＭｅｒｃｋ
＆ＣＯ．に譲渡された米国特許第４，１９９，５６
９号および同第４，３８９，３９７号、ならびに、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ、第２２１巻８２３−８２８頁（１９８３
年）（同書中には、たとえば回虫、肺虫等の通常起こる
動物体内への浸入を制御するのを助けるのに有効なもの
としてインベルメクチン寄生虫駆除薬が開示され、該イ
ンベルメクチンはまた、うじ、シラミ、かいせん等の昆
虫の通常起こる侵入を防ぐのにも有効である）に開示さ
れているたとえばアベルメクチンおよびイベルメクチン
のような寄生虫駆除剤；クロルテトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、テトラサイクリン、ストレプトマ
イシン、ジヒドロストレプトマイシン、バシトラシン
類、エリスロマイシン、アンピシリン類、ペニシリン
類、セファロスポリン類等のような抗生剤；スルファメ
タジン、スルファチアゾール等のようなサルファ剤；Ｍ
ｏｎｅｓｉｎ（登録商標）ナトリウムおよびＥｌｆａｚ
ｅｐａ（登録商標）のような成長刺激剤；デキサメタゾ
ンおよびフルメタゾンのようなのみ忌避剤；ラサロシ
ド、バージナマイシンおよびロンネンのようなこぶ胃醗
酵マニピュレータおよびイオイホア；無機物および無機
塩類；オルガノポリシロキサン類のような抗殻腸症剤；
スチルベストロールのようなホルモン成長補強剤；ビタ
ミン類；フラゾリドンのような抗腸炎剤；リシン−塩酸
塩、メチオニン、炭酸マグネシウムのような栄養補強
剤；亜セレン酸ナトリウム、コバルト等を含んでいる。

【００５１】熱に感応しやすい組成物の粘度および／ま
たは降伏応力を高めるために本発明によって用いられる
代表的な化合物１９は、フュームドシリカ、試薬級砂、
沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイドシリカ、溶融シリ
カ、シリカゲル、石英、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ｃ
ａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商
標）、Ｗｈｉｔｅｌｉｔｅ（登録商標）、として市販さ
れている微粒シリカ質物質等のようなケイ素を含有する
化合物を含む。他の不活性化合物は沈降炭酸カルシウ
ム、炭酸アルミニウム、フルオロケイ酸マグネシウム、
ピロ亜セレン酸マグネシウム、亜硫酸ニッケル、ケイ酸
カリウム等を含む。現在好ましい態様を誘導する粘度ま
たは応力は、熱に敏感な配合物中に、溶解可能または混
合可能または分配可能であって、その中に均一または不
均一に混合または分散させることができる。本明細書で
使用する粘度という用語は、流動速度によって、ある量
のせん断応力を発現し、かつそれを維持し、さらに流動
に対して連続的抵抗力を与えることを可能にする流動状
態、半流動状態または粘稠状態の性質を示す。本明細書
で用いる降伏応力という表現は、一般的に、ひずみが生
じる点、すなわち熱に敏感な配合物が流動し始める点ま
で熱に敏感な化合物が増大した内部応力を示す。本目的
に使用される不活性で無毒の、薬物的に受け入れられる
化合物の量は通常、約０．０１重量％ないし約３５重量
％である。

【００５２】送出系１０で用いられる、高密度化剤２２
とも呼ぶ高密度要素２２は反すう動物のこぶ胃の網状の
袋の内に系１０を保持できるほど高密度である。高密度
要素２２は、系１０を消化器官に移行させて、胃から排
出せさるのではなくて、長時間にわたり系１０をこぶ胃
の中に滞留させる。送出系１０がこぶ胃の中に滞留する
と、薬効剤１８が送出系１０によって、長時間にわた
り、制御された速度でこぶ胃に送出される。一般に、高
密度要素２２は約０．８から８またはそれ以上の密度を
有し、現在好適な態様における密度は１．２から７．６
の比重を示す。反すう動物が牛および羊の場合には、現
在好ましい高密度要素２２は生成した系の密度が約３と
なるような密度を示す。高密度要素２２を形成させるの
に使用できる密度を有する物質には、鉄、アイアンショ
ット、酸化鉄で覆われたアイアンショット、アイアンシ
ョット・マグネシウム合金、鋼、ステンレス鋼、酸化
銅、酸化コバルトと鉄粉との混合物等がある。送出系１
０中の高密度要素２２は異なる態様を包含することがで
きる。たとえば、高密度要素２２は図２でわかるよう
に、密度が７．６のステンレス鋼でつくった単一の固体
片として機械加工または鋳造される。固体要素２２は送
出系１０の内面形状に一致する湾曲形状を有するように
作る。固体要素２２は図２でわかるように、薬効剤１８
を含む熱に感応しやすい組成物１７が、出口要素２５を
通って内腔１６を出てこぶ胃に投与される通路として役
立つ単位要素の長さ全体に延びる軸方向に平行な内腔を
有している。別の態様では、図４でわかるように、高密
度要素２２を固体として作る。高密度要素２２を、図６
でわかるように、膨張可能な要素２０の中に分散させる
ことができる。この後者の製品では、当初反すう動物の
こぶ胃の網状の袋の中に送出系１０を保持させるため
に、密度増大要素を膨張可能なヒドロゲル中に均一また
は不均一に分散させる。ヒドロゲル膨張可能要素と混合
できる密度が１ないし８の物質は鉄粉、アイアンショッ
ト、酸化鉄で覆われたアイアンショット、鉄と酸化銅粉
末との混合物等を含有している。溶剤流延および蒸発法
の融合、配合物の圧縮等によって、重合中におもりをヒ
ドロゲルに混ぜることができる。ヒドロゲルに混合する
おもり要素の量は約０．５ないし７０重量％、または所
望の密度を生じるだけの量である。密度、比重および比
容の測定は、ペンシルバニア州ＥａｓｔｏｎのＭａｃｋ
ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．発行、Ｏｓｏｌ編集の
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌＳｃｉｅｎｃｅｓ．第１４巻、９５−１００頁（１
９７０年）に開示されているような技術的に公知の方法
で容易に行える。

【００５３】図９に示すように、層２８は活性配合物１
７と膨張可能推進要素２０との間に配設されている。層
２８は、薬効剤を含有する熱に感応しやすい組成物およ
び膨張可能要素の分離識別を実質的に維持し、現在の好
適な態様においては、層２８はワックスである。本明細
書で使用するワックスという用語は石油系食品用ワック
スまたは高分子量アルコールのエステルを指す。この目
的に有用な物質は、熱に感応しやすい組成物を含むワッ
クスとは異なるワックス組成物であるワックスを含み、
たとえば高融点ワックスであることができる。本目的に
受け入れられるワックスは約４５℃ないし１１０℃の融
点または凝固点を示し、該ワックスは鉱物系、植物系、
動物系、石油系および合成系ワックスより成る群から選
ばれる。代表的ワックスは下記のワックスおよびその融
点を含む群から選ばれる一員が含まれる。すなわち、モ
ンタンワックス、８０℃−９０℃；オゾケライト、ワッ
クス、５５℃−１１０℃、通常７０℃；カルナウバワッ
クス、８４℃−８６℃；セロチン酸ミリシルワックス、
８５℃；蜜蝋、６３℃；鯨ろう、４５℃；セレシンワッ
クス、４８℃；ガマワックス、４７℃；木ろう、６３
℃；ｏｕｒｉｃｕｒｙワックス、８３℃；セレシンワッ
クス、６８℃−７２℃；ひましろう、８５℃、Ｗｉｔｃ
ｏワックス、７２℃；ミクロクリスタリン石油ワック
ス、６６−８８℃等。さらに、構造一体性を改良するた
めにＣａｂ−ｏ−ｓｉｌのような補強剤をワックス中に
包含させることができる。

【００５４】層２８は、場合により、オレフィンポリマ
ー、ビニルポリマー、合成縮合ポリマー、天然ポリマ
ー、およびオルガノシリコンポリマーのような、加えら
れた力を受容して、伝送することができるフィルム形成
ポリマーを含む。代表的な特定ポリマーには、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン；
ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルホルマー
ル、架橋ポリ酢酸ビニル、ポリビニルブチラール、ポリ
アクリレート、ポリメタクリレート、ポリ塩化ビニル、
酢酸セルロース、ポリアミド類、ポリエステル、ゴム、
スチレンブタジエンゴム、ポリウレタン、ポリシリコー
ン等がある。該薄層は、生体内で発生した力を効果的に
伝送するために、厚さが１ミル（０．０２５４ｍｍ）か
ら５９０ミル（１５ｍｍ）またはそれ以上であることが
できる。

【００５５】送出系１０の壁１２は、マンドレルへの吹
付、型わくを壁形成組成物中への浸潰、吹込成形、真空
成形、圧縮成形、射出成形、押出等のような通常の加熱
成形ポリマー法によって作ることがてきる。

【００５６】壁を作るのに適する典型的な溶剤には、物
質、壁、薬効剤および最終ディスペンサーを含む他の構
成要素に悪影響を及ぼさない不活性の無機および有機溶
剤がある。溶剤は大まかには、水性、アルコール、ケト
ン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン
化、脂環式、芳香族、および複素環式溶剤、ならびにそ
れらの混合物よりなる群から選ばれる一員を含む。本目
的用の溶剤は、Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ、Ｃｏｒｔｅｓｅお
よびＬａｎｄｒａｕの米国特許第４，７２９，７９３号
および同第４，７７２，４７４号に開示されている。

【００５７】

【発明の実施例の開示】

【００５８】

【実施例１】動物にイベルメクチンを制御された送達を
するために用いられるディスペンサーの形状に製造され
る送出系は次のように作る。すなわち、第１に、ブチリ
ル含量が１７．１％、アセチル含量が２９．５％および
ヒドロキシル含量が１．５％のセルロースアセテートブ
チレート１７１−１５５０．５％；アセチル含量が３
９．８のセルロースアセテート３９８−１０１７．５
％；Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）４トリブチルシト
レート２２％；Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）２トリ
エチルシトレート６％；およびポリエチレングリコール
４００４％を含む壁形成組成物から、ディスペンサー
の形をした膜カップを射出成形する。最終の射出成形カ
ップは重さが各約１０ｇあった。

【００５９】次に、浸透性錠剤とするつもりの膨張可能
な推進要素を射出成形したカップの内面形状に一致する
形状に作る。膨張可能な推進要素組成物は塩化ナトリウ
ム２．５ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐと
して入手可能なポリアクリル酸ポリマーのナトリウム塩
５．８ｇ、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ポリビニルピ
ロリドン０．０７ｇ、およびステアリン酸マグネシウム
０．１０ｇを含む。該組成物を１０トンの荷重で圧縮し
て、直径が０．８５０インチ、高さが０．６６インチ、
錠剤密度が約１．５６ｇ／ｃｃの浸透性錠剤とした。

【００６０】次に、イベルメクチン６００ｇを、融点が
１５０／１６０°Ｆ、２１０°Ｆのセイボルト粘度が７
５／９０かつ淡黄色の医薬用に受けいれられるワックス
３４００ｇに、９０℃で高せん断力をかけつつ混合しな
がら添加した。該２成分と９０℃で約３０分間ブレンド
した。高せん断混合を止めて、均一な配合物を確実に得
るために、馬蹄形刃および羽根を３５％の速度で活動さ
せた。次に、３０分間、１０インチＨｇの真空に引き、
混合物を７４℃に冷却し、その後羽根を止めて真空を開
放した。ついで窒素を用いて混合タンクを５ｐｓｉｇに
加圧した。

【００６１】次に、融点が１５０／１６０°Ｆ、７７°
Ｆの針入度が３５／４５、２１０°Ｆのセイボルド粘度
が７５／９０のミクロクリスタリンワックス５００ｇを
融点が１８０／１９０°Ｆ、７７°Ｆの針入度が１５／
２０、２１０°Ｆのセイボルド粘度が７５／９０のミク
ロクリスタリンワックス５００ｇに９０℃で添加して均
一配合物とした。該配合物は隔壁配合物として使用する
ように考案され、該配合物は高せん断ローター・ステー
ター翼を用いて作った。混合１０分後、ローターステー
ター翼を止めて、約３０分間生成混合物を真空に引い
た。

【００６２】まず、浸透性膨張錠剤を膜カップの内に入
れてディスペンサーを組立てた。膜カップは６０℃で約
５分間予熱した。次に、隔壁配合物１．９５ｇを浸透性
膨張錠剤と接触関係にある膜カップに添加した。２ない
し６分間冷却後、イベルメクチンを含む配合物９．５ｇ
を膜カップに加え、続いて該カップを６０℃に８分間冷
却した。次に、中央部内腔に鉄を含み、膜カップの内面
に一致する寸法に合わせて作った密度要素をカップの中
に入れた。密度要素を６５℃に予熱して、密度要素の底
部が熱に感応しやすいイベルメクチン配合物に接触する
まで膜カップの中に差し込んだ。

【００６３】次に、熱風ガンの前で、膜の先端が軟化し
て、熱可塑性になるまで、膜カップを回転した。次に、
膜カップをクリンプ用取り付け具の中に入れて圧縮空気
で９０ｐｓｉに加圧し、次いでクリンプするヘッドを動
かし、膜カップの頂部に位置決めして１５分間回転させ
て、ディスペンサーを作った。付図１２は本実施例によ
って作ったディスペンサーについてのイベルメクチンの
放出速度パターンを示す。

【００６４】

【実施例２】動物に薬効剤を投与するのに適するディス
ペンサーの形状に製造する送出系を、実施例１の方法に
従って作った。送出系は以下の点を除いて、前記のよう
に作った。すなわち、イベルメクチン６００ｇを９０℃
で高せん断をかけつつ混合を行って、融点が１５０−１
６９°Ｆで２１０°Ｆのセイボルト粘度が７５／９０の
食品用ミクロクリスタリンワックス３３２０ｇおよび二
酸化ケイ素８０ｇに添加した。二酸化ケイ素はイベルメ
クチン含有配合物の粘度および降伏応力を高める。該３
成分をローターステーター翼を用いて、９０℃で３０分
間ブレンドした。次に高せん断混合を止め、馬蹄形翼お
よび羽根を３５％の速度で動かした後１０インチＨｇの
真空に３０分間引いた。さらに、混合物を約７４℃に冷
却して、羽根を止め、真空を開放した。次に混合タンク
を窒素ガスを用いて５ｐｓｉに加圧した。

【００６５】次に、前節に挙げた食品用ミクロクリスタ
リンワックス４９０ｇを、融点が１８０−１９０°Ｆで
２１０°Ｆのセイボルト粘度が７５／９０の食品用ミク
ロクリスタリンワックス４９０ｇに混合し、混合物を９
０℃に加熱した。次に溶融しているワックスに二酸化ケ
イ素２０ｇも添加して、混合物を高せん断ロータースタ
ーター翼を用いて１０分間ブレンドした。混合１０分後
高せん断ロータースターター翼を止めて、混合物を３０
分間１０インチＨｇに引いた。実施例１に述べたように
ディスペンサーを組立てた。付図１３は本実施例に従っ
て作ったディスペンサーの生体内放出速度曲線を示す。
二酸化ケイ素の添加は図１２よりも放出速度曲線の均一
性を改善した。

【００６６】

【実施例３】薬効剤イベルメクチンの制御された送出を
行うためのディスペンサーの形状に製造された送出系を
実施例２の方法に従って作った。この実施例では、約１
８メッシュの複数目を有するステンレス鋼グリッドとし
て作った出口要素を密度要素１５の排出口の中に置い
た。膜カップの壁は前記のようにクリンプした。付図１
４は本実施例によって作ったディスペンサーの放出速度
曲線を示す。ステンレス鋼グリッドの付置は、図１２お
よび図１３を上回る放出速度曲線の著しく優れた均一性
を得る。

【００６７】

【実施例４】薬効剤イベルメクチンの制御された送出を
行うための送出系を実施例２の方法に従って作り、本実
施例に述べた製造工程以外はすべて前記の通りであっ
た。本実施例では、二酸化チタン１％を膜カップを含む
組成物中にドライブレンドした。膜カップは実施例１に
示した方法を用いて射出成形した。実施例３のステンレ
ス鋼出口要素を、図面の図３ａ、３ｂ、３ｃおよび９で
わかるようにナイロンで作ったポリマー出口要素で置き
換えた。本実施例によって作ったディスペンサーの均一
排出速度曲線を図１５に示す。

【００６８】

【実施例５】即時始動する有効薬剤イベルメクチンの制
御された送出を行うための送出系を実施例４に示すよう
に作ったが、ただし、実施例４の送出系は脱イオン水中
で４０℃で１８日間予備水和させ、その後予備水和温度
を１日にほぼ２−３℃の割合で８日間にわたりｔａｍｐ
ｄａｗｎさせた。送出系は使用前少なくとも１週間は
包装して貯蔵した。送出系は、水、蒸留水、緩衝液、食
塩水のような生理的に受け入れられる流体等のような浸
透剤（ｐｅｒｍｅａｎｔ）の中に侵入部分侵入、浸潰、
吹付等をさせることによって浸透剤で予備水和させるこ
とができる。送出系は、通常２０℃ないし４０℃の任意
の温度等で１時間ないし１８日またはそれ以上の間浸透
剤で予備水和させることができる。予備水和は、薬剤送
出開始時間を遅らせるため、または、とくに動物に送出
するときに、迅速な薬剤送出を与えるために必要とされ
る。ときには、製品によって、送出系は２ないし３週間
の立上がりを示すが、他方予備水和化した送出系は、第
１週の間に薬剤を送出しはじめ、通常は２４時以内に動
き始める。送出系中に生じた予備水和浸透剤の容量は通
常浸透剤が約０．１ｇないし３ｇ、より好ましくは浸透
剤０．１ｇないし３ｇである。送出系中に吸収される浸
透剤の量は移動要素の１重量％よりも多く、現在好まし
い量は、移動要素の重量の約５ないし４０重量％の量で
ある。図１６は、本方法によって作った送出系の生体内
放出速度を示す。図２３は、本発明によって与えられる
予備水和送出系を断面で示し、その中の３３は移動要素
２０中の予備水和浸透剤３３を表す。

【００６９】

【実施例６ないし１１】前記の方法によって送出系をつ
くった。下記の実施例では、送出系の送出曲線を種々の
試験環境で測定した。試験環境は生体外および生体内で
あった。生体外試験環境は、水、窒素と二酸化炭素との
５０／５０％混合物で攪拌した人工こぶ胃液、２５／７
５％窒素／二酸化炭素で攪拌した。人工こぶ胃液、およ
びフィステル形成雌牛の生体内環境を含んでいる。

【００７０】送出系の排出速度パターンは次の各図に示
す。図１７は、イベルメクチンが１５％の量の薬剤およ
び密度要素内の０．１５０インチの孔を含み、７５％の
二酸化炭素を含有する人工こぶ胃液中で測定した送出系
による放出速度パターンを示し；図１８はイベルメクチ
ンが１５％の量の薬剤および密度要素内のメッシュスク
リーンで覆われた０．２００インチの孔を含み、７５％
の二酸化炭素を含有する人工こぶ胃液中で測定した送出
系による放出速度パターンを示し；図１９は１５％の量
のイベルメクチン、２％の二酸化ケイ素、０．１５０イ
ンチの孔を含み、７５％の二酸化炭素を含有する人工こ
ぶ胃液中で測定した送出系による放出速度曲線を示し；
図２０は１５％のイベルメクチンおよびメッシュスクリ
ーンで覆われた０．２００インチの孔を含み生体内で測
定した送出系による放出速度パターンを示し；図２１
は、１５％イベルメクチン、２％二酸化ケイ素および圧
力を生じるスクリーンで覆われた０．２００インチの孔
を含む送出系による放出速度パターンを示し；図２２は
１５％の薬剤重量、２％二酸化ケイ素およびスクリーン
を有する０．２００インチの孔を含み、測定を生体内で
行った送出系による放出速度パターンを示す。付図１８
ないし２２はすべて、図１７の放出速度曲線よりも改善
されていることを示す。

【００７１】

【発明の使用方法の開示】本発明の１つの態様は、温血
動物に、現在好ましい方法においては、反すう動物のこ
ぶ胃に有効薬剤を制御された速度で投与する方法に関
し、該方法は、下記諸工程を含む。すなわち、（Ａ）有
効薬剤を必要とする反すう動物のこぶ胃のような動物体
内に口から改良ディスペンサーを入れる工程。該装置
は、（１）少なくとも一部分に流体通路には浸透可能
で、薬剤通路には実質的に浸透不可能である半透性ポリ
マー組成物を含む壁と、（２）壁を包囲する投与単位量
の有効薬剤を含む層状の熱に感応しやすい組成物を含む
内腔と（ただし該熱に感応しやすい組成物は動物の体温
で軟化して、薬剤をディスペンサーから輸送する手段で
ある投与可能な配合物を生成し、該熱に感応しやすい組
成物は場合により熱に感応しやすい組成物の粘度および
／または降伏応力を高める生理的不活性剤または化合物
を含有する。）、（３）ディスペンサーから熱に感応し
やすい組成物を移動させる内腔中の押出組成物の層と、
（４）こぶ胃の中に長時間存在するとき、ディスペンサ
ーを保持する高密度要素の任意の層と、（５）（ａ）装
置内の圧力を増し、内腔と連通する壁の中への流入に対
する流体圧抵抗力を高める出口要素の改良、および
（ｂ）熱に感応しやすい組成物の粘度および／または降
伏粘度を高める手段を含む熱に感応しやすい組成物の改
良とを含む。（Ｂ）半透膜壁の透過率および半透膜壁前
後の浸透圧勾配によって定められる速度で半透膜壁中に
流体を吸収させる工程。（Ｃ）熱に感応しやすい組成物
を軟化させて、投与可能で、流動可能な配合物とする工
程。および（Ｄ）１日ないし３５０日間の長期にわたっ
て、制御された、一様の予測しうる速度で、治療上有効
な量を出口要素を経てこぶ胃に投与可能な配合物を絶え
ず移動せさる押出組成物によってディスペンサーから有
効薬剤を送出する工程。

【００７２】前記明細書は本発明の好適な態様を含むも
のであるから、本発明の範囲を逸脱せずに、開示されて
いる本発明の原理に従って、本発明において変更および
修正を行うことができることを理解すべきである。

【００７３】本発明の実施態様は、次の通りである。１使用環境に薬効剤を投与する送出系の改良におい
て、該送出系が（ａ）少なくとも一部分に流体を透過させる組成物を含
む壁を含み、該壁が（ｂ）内腔、（ｃ）使用環境温度に
おいて、投与可能な配合物を生成する内腔中の温度に敏
感な薬効剤配合物、（ｄ）送出系から温度に敏感な配合
物を移動させる内腔中の手段を包囲し、該改良が、
（ｉ）内腔内部の圧力を高める内腔と連通する壁の中の
出口手段、および（ｉｉ）熱感受性配合物の粘度を高め
るための、熱感受性配合物中の薬剤手段を含む改良。

【００７４】２前記出口手段の改良が、熱感受性配合
物の流動に対する抵抗力を与える上記１の薬効剤を投与
する送出系の改良。３粘度を高める薬剤手段が熱感受性配合物の流動に対
して応力を増す上記１の薬効剤を投与する送出系の改
良。

【００７５】４出口手段が、グリッド、多孔板および
複数の毛細管から選ばれる１つの手段を含む上記１の薬
効剤を投与する送出系の改良。５内腔が孔および孔と接触するメッシュ構造とを有す
るおもりを含む上記１の薬効剤を投与する送出系の改
良。

【００７６】６動物に薬効剤を投与する送出系におい
て、該送出系が（ａ）少なくとも一部分に半透性組成物を含む壁を含
み、該壁が（ｂ）内腔、（ｃ）内腔内部の熱に感応しや
すい配合物、（ｄ）配合物中の薬効剤、（ｅ）熱に感応
しやすい配合物の粘度を高める内腔内部の手段で、該手
段が、シリカ、砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイ
ド状二酸化ケイ素、融解石英、シリカゲル、石英、シリ
カ質物質および二酸化ケイ素より成る群から選ばれる一
員である手段、（ｆ）ディスペンサーから熱に感応しや
すい配合物を押出す内腔内部の手段、および（ｇ）熱に
感応しやすい配合物の早期放出を実質的に低下させ、か
つ付随的に制御された速度で長期にわたる薬効剤の放出
を供給する壁内部の出口手段を包囲する送出系。

【００７７】７使用環境に薬効剤を送出する送出系の
改良において、該送出系が（ａ）壁を含み、該壁が（ｂ）内腔、（ｃ）熱感受性配
合物、（ｄ）配合物中の薬効剤、（ｅ）送出系から熱感
受性配合物を移動させる内腔内部の押出手段を包囲し、
さらに該改良が（ｆ）内腔内部の圧力を高めて、送出系
からの熱感受性配合物の流動に対する抵抗力を与える、
内腔と連通する壁内部の出口手段を含む改良。

【００７８】８出口手段が複数の毛細管を含む上記７
の薬効剤を送出する送出系の改良。９出口手段が複数の管を含む上記７の薬効剤を送出す
る送出系の改良。

【００７９】１０出口手段が多孔板である上記７の薬
効剤を送出する送出系の改良。１１使用環境に薬効剤を送出する送出系の改良におい
て、該送出系が、（ａ）少なくとも一部分に半透性組成物を含む壁を含
み、該壁が（ｂ）内腔、（ｃ）使用環境温度で投与しう
る配合物となる内腔内部の熱感受性薬効剤配合物、
（ｄ）熱感受性配合物を送出系から移動させる内腔内部
の手段を包囲し、さらに該改良が（ｅ）熱感受性配合物
中に配合された無毒の生理的不活性剤を含み、該剤が、
送出系を使用環境温度で操作する場合に、熱感受性配合
物の流動に対して粘度および降伏応力を高める手段であ
る改良。

【００８０】１２動物に薬効剤を送出する送出系にお
いて、該送出系が（ａ）少なくとも一部分に半透性組成物を含む壁を含
み、該壁が（ｂ）内腔、（ｃ）長期にわたり動物体内に
送出系を保持する内腔内部の手段、（ｄ）動物の温度で
投与可能な配合物を生成させる内腔内部の熱に感応しや
すい配合物、（ｅ）該配合物中の薬効剤、（ｆ）投与可
能な配合物を送出系から押出す内腔内部の手段、（ｇ）
送出系からの、実質的に一様で、かつ実質的に予測可能
な薬効剤放出速度を与える壁内部の出口手段で、該出口
手段は、

【００８１】

【数２】

【００８２】（式中、ΔＰは出口手段前後の圧下低下、
Ｑは容量放出速度、μは熱に感応しやすい配合物の粘
度、Ｌは出口手段の長さ、ｎは出口手段の出口の数、お
よびＲは出口の半径）によって実質的に定義される薬効
剤を放出する出口手段を包囲する送出系。

【００８３】１３出口手段が、送出系内に背圧を与え
る１ないし５０個の出口を含む上記１２の動物に薬効剤
を送出する送出系。１４内腔が孔を有するおもりを含み、出口手段が孔と
接触しているメッシュ構造を含む上記１２の動物に薬効
剤を送出する送出系。

【００８４】１５ディスペンサーの内圧を高める方法
において、該ディスペンサーが（ａ）内腔を包囲する壁、（ｂ）内腔内部の熱に感応し
やすい組成物、（ｃ）熱に感応しやすい組成物に混合さ
れた薬効剤、（ｄ）ディスペンサーの重量を増すための
内腔内部の密度要素、および（ｅ）熱に感応しやすい組
成物によって占められていた空間を占有する内腔内部の
空間占有組成物を含み、さらに該方法が（ｆ）熱に感応
しやすい組成物の粘度を高めるために、熱に感応しやす
い組成物に二酸化ケイ素を混合し、かつ（ｇ）ディスペ
ンサーの壁内部に圧力を誘起する出口手段を配設し、
（ｆ）および（ｇ）によってディスペンサーの内圧を高
めることを含む方法。

【００８５】１６前記方法が壁の中に放出可能な圧力
誘起出口手段の配設を含む上記１５のディスペンサーの
内圧を高める方法。１７二酸化ケイ素が、シリカ、砂、沈降シリカ、非晶
質シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、溶融石英、石英、
シリカゲル、およびシリカ質組成物より成る群から選ば
れる一員を含む上記１５のディスペンサーの内圧を高め
る方法。

【００８６】１８ディスペンサーからの早期薬剤放出
を与える方法において、該ディスペンサーが、（ａ）内腔を包囲する壁、（ｂ）内腔内部の熱に感応し
やすい組成物、（ｃ）熱に感応しやすい組成物に混合さ
れた治療上有効な薬剤、（ｄ）当初熱に感応しやすい組
成物によって占められていた空間を消費する内腔内部の
空間消費組成物を含み、さらに該方法が、（ｅ）ディス
ペンサーによって早期薬剤送出を与えるために浸透剤中
でディスペンサーを予備水和させる工程を含む方法。

【００８７】１９ディスペンサーからの実質的に瞬時
の薬剤放出を与える方法において、該ディスペンサーが（ａ）壁を含み、該壁が、（ｂ）内腔、（ｃ）内腔内部
の熱に感応しやすい配合物、（ｄ）熱に感応しやすい配
合物に混合して動物に放出する投与量の治療上有効な薬
剤、（ｅ）ディスペンサーを流体と接触させて、熱に感
応しやすい配合物を押し出すときに、内腔内部の容積を
増大する組成物を包囲し、該方法が、（ｆ）ディスペン
サーからの実質的に瞬時の薬剤放出を与えるために、デ
ィスペンサーを薬剤として容認される浸透剤と接触させ
ることによって、ディスペンサーを予備水和させること
を含む方法。

【００８８】２０動物に薬剤を送出する送出系におい
て、該送出系が（ａ）壁を含み、該壁が、（ｂ）内部区画、（ｃ）区画
内の熱に感応しやすい組成物、（ｄ）熱に感応しやすい
組成物中の治療上有効量のイベルメクチン、（ｅ）熱に
感応しやすい組成物中の粘性増大量の二酸化ケイ素、
（ｆ）熱に感応しやすい組成物と対して圧力を加えるた
めのオスモポリマーおよびオスマゲントを含む組成物、
（ｇ）区画内の高密度化剤で、該高密度化剤は熱に感応
しやすい組成物と連通する孔を含み、さらに複数の排出
口を形成する小毛細管を含む出口で覆われている高密度
化剤、および（ｈ）熱に感応しやすい組成物とオスモポ
リマー、オスマゲント組成物との間の隔壁を含む送出
系。

【図面の簡単な説明】

一定の縮小比で描いたものではないが、本発明の種々の
態様を図で説明するように示してある図面は次の通りで
ある。

【図１】図１は温血動物に薬効剤を経口的に投与する
ように考案して作った送出系の図面である。

【図２】図２は、壁、熱に感応しやすい組成物、膨張
可能要素、高密度要素、および送出系の内圧を高める排
出口を含む送出系の構造を示すための送出系の垂直長さ
２−２を通る図１の送出系の断面図である。

【図３】図３ａ、３ｂおよび３ｃは図２でわかる送出
系の排出口を示すもので、３ａは排出口の平面図を、図
３ｂは底面図を、図３ｃは断面図を表す。

【図４】図４は送出系の構成要素の異なる内部構造を
含む送出系の別の態様を説明する図１の送出系の断面図
である。

【図５】図５は長時間にわたり薬効剤の制御された送
出に協力して働く内部部分の異なる配設を含む内腔を包
囲する半透膜壁を示す送出系の断面図である。

【図６】図６は密度要素を中に分散させて成る膨張可
能要素を説明する送出系の断面図である。

【図７】図７は本発明によって提供される送出系の断
面図であって、該送出系が、その本体に、内圧を生じる
頭部を離脱可能に装着するらせん状の装置を含む送出系
の断面図である。

【図８】図８は本発明によって提供される送出系の断
面図であって、送出系は該系の壁内部に形成された複数
の排出口を含み、該排出口が送出系内に高い内圧を維持
させるように設計されている送出系の断面図である。

【図９】図９は本発明によって提供される送出系の断
面図であって、該送出系が該系の効率を高めるために内
層を含んでいる送出系の断面図である。

【図１０】図１０は送出系内に離脱可能に保持される
保持要素中に複数の毛細管状通路を含む手段を含んでい
る送出系を示す送出系断面図である。

【図１１】図１１は送出系内に内部背圧を保つように
設計された単一出口を含む送出系の断面図である。

【図１２】図１２は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図１３】図１３は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図１４】図１４は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図１５】図１５は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図１６】図１６は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図１７】図１７は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図１８】図１８は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図１９】図１９は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図２０】図２０は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図２１】図２１は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図２２】図２２は種々の試験環境にある送出系の放
出速度パターンを示すグラフである。

【図２３】図２３は予備水和浸透剤（ｐｅｒｍｅａｎ
ｔ）を含む送出系の断面図である。図面および明細書において、関連する図面の同一の部品
は同一番号で区別する。明細書および図面の説明中だけ
でなくその態様中に始めの方に現れる用語は開示中のど
こか他の所でさらに詳しく述べる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エッケンホフ，ジェームズ・ビーアメリカ合衆国カリフォルニア州94022, ロス・アルトス，オータム・レーン 1080 (72)発明者マルヤマ，フレデリック・エイチアメリカ合衆国カリフォルニア州95124, サン・ホセ，コンラッド・アベニュー 1758 (72)発明者ピーリー，ジョン・アールアメリカ合衆国カリフォルニア州94306, パロ・アルト，プリンストン・コート 2170

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ディスペンサーからの早期薬剤放出を与え
る方法において，該ディスペンサーが，（ａ）内腔を包
囲する壁，（ｂ）内腔内部の熱に感応しやすい組成物，
（ｃ）熱に感応しやすい組成物に混合された治療上有効
な薬剤，（ｄ）動物内の流体に露出した時，膨張し，そ
れによってその内腔からその熱に感応しやすい組成物を
移動させる物質を含み，さらに該方法が，（ｅ）薬理学
的に受入れられる流体にそのデバイスを露出させること
を含む方法。