PT96527B

PT96527B - Sistema de libertacao compreendendo meios para controlar a pressao interna

Info

Publication number: PT96527B
Application number: PT96527A
Authority: PT
Inventors: James B Eckenhoff; Jeremy C Wright; Frederick Maruyama
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-01-24
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1998-08-31
Also published as: FI923358A0; EP0597834A1; US5215753A; JP2002159560A; AU5509394A; CA2563972A1; DK0597834T3; JP3645565B2; JPH05505182A; ES2082194T3; JP3665597B2; DE69116575D1; GR3018710T3; WO1991011177A1; FI109331B; AU655733B2; IE71169B1; KR0173853B1; MX173608B; NZ236836A

Description

Exposição dos Antecedentes do Invento

Sistemas de libertação para distribuir um agente benéfico para um ambiente biológico de uso são conhecidos de técnicas anteriores. Por exemplo, os sistemas de libertação, compreendendo uma parede que rodeia um lúmen interno que abriga a formulação de resposta térmica, um membro propulsor expandivel e um membro de densidade, são conhecidos nas patentes norte americanas com os números 4.595.583; 4.612.186; 4.624.945; 4.684.524; 4.692.336; 4.717.566; 4.717.568; 4.717.718; 4.772.474; e 4.844.984 todas emitidas para a Eckenhoff, Cortese e Landrau, nas patentes norte americanas com os números 4.663.148;

4.663.149	; 4.678.467; 4	.716.013; 4.781.714	; 4.800.056;	e
4.814.180	emitidas para a	Ecckenhoff, Theeuwes	e Deters, e	nas
patentes	norte americanas	com os números 4.675	.174 e 4.704	.118
emitidas	para Eckenhoff.	Estes sistemas de	distribuição	das
técnicas	anteriores são	extraordinariamente	eficazes	para

libertação, de agentes benéficos que são hidrofilicos, hidrofóbicos, lipofilicos ou lipofóbicos, para um ambiente biológico de uso. Os sistemas de libertação funcionam com sucesso no uso pretendido, e podem levantar numerosas dificuldades à libertação de agentes benéficos a uma taxa controlada e previsível. Contudo, algumas vezes, os sistemas de libertação, quando em operação em ambientes biológicos de uso, tendo uma elevada pressão ou uma elevada pressão parcial de gases biológicos, apresentam uma taxa de libertação que é imprevisível. Isto é devido a uma baixa pressão -interna de uma fase gasosa no sistema de libertação relativamente a uma pressão ou pressão parcial exterior elevada. Decobriu-se agora inesperadamente que o

comportamento de libertação destes sistemas de libertação pode ser melhorado, (1) através do fornecimento de meios para aumentarem a pressão interna para superar um comportamento de libertação imprevisível associado com uma baixa pressão interna, e (2) através do fornecimento de meios para aumentar a viscosidade da formulação de resposta térmica dentro do sistema de libertação. Também se descobriu, inesperadamente, que o sistema de libertação pode ser melhorado, (3) através da préhidratação do sistema de libertação para diminuir o tempo necessário para que o sistema de libertação começe a libertar o agente benéfico.

Exposição dos Objectivos do Invento

Por conseguinte, é um principal objectivo deste invento fornecer um sistema de libertação novo e útil que supere as desvantagens associadas com as técnicas anteriores.

Um outro objectivo do presente invento é fornecer um aperfeiçoamento num sistema de libertação compreendendo meios para establecer uma elevada pressão interna dentro do sistema de libertação, fornecendo assim um comportamento de libertação controlada e previsível ao longo do tempo do sistema de libertação.

Um outro objectivo do presente invento é fornecer um aperfeiçoamento num sistema de libertação compreendendo meios para aumentar a viscosiadade e/ou conferir tensão a uma formulação de resposta térmica dentro do sistema de libertação que colabora com os meios para aumentar a pressão interna para produzir um comportamento de libertação controlado e conhecido ao

longo de um período de tempo prolongado.

Um outro objectivo do presente invento é fornecer um sistema de libertação compreendendo uma pressão interna substancialmente igual ou maior do que a sua pressão externa, e tais sistemas de libertação libertam agente benéfico a uma taxa controlada pelo sistema de libertação que é substancialmente independente da pressão exterior.

Um outro objectivo do presente invento é fornecer um sistema de libertação compreendendo um orifício de saida que aumenta a resistência hidráulica interna ao fluxo do sistema de libertação.

Um outro objectivo do presente invento é fornecer um sistema de libertação compreendendo uma grande pressão interna, relativamente à pressão externa, para comprimir o volume de espaço vazio e para diminuir o volume de espaço vazio que está preenchido com gás e que se forma durante o fabrico de uma formulação de agente benéfico fluida.

Um outro objectivo do presente invento é fornecer um sistema de libertação que liberte o agente benéfico a uma taxa mais consistente e previsível, variando grandemente as condições de um ambiente biológico.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação terapêutico, para usar em ruminantes, que liberte um medicamento, um nutriente, ou um biocidio, a uma taxa controlada ao longo do tempo, compensando o mesmo as variações no ambiente biológico do ruminante durante a libertação a partir do sistema de libertação.

Um outro objectivo deste invento é forncer um sistema

de libertação terapêutico que possa permanecer no rúmen de um ruminante, por um periodo de tempo prolongado, substancialmente livre de influências adversas do rúmen.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação, fabricado sob a forma de um dispositivo distribuidor de fármaco que é auto-suficiente, automático, e auto-accionado, num ambiente fluido, é fácil de usar, e pode ser manufacturado com menos custos, aumentando, deste modo, a utilidade do dispositivo distribuidor particularmente para tratar animais domésticos e de jardim zoológico.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação compreendendo uma composição sensível à temperatura, um membro propulsor expandivel, um densificador, um orifício de saida, funcionando este orificio de saida para aumentar a pressão interna do sistema de libertação, em referência a pressão externa.

Um outro objectivo do presente invento é fornecer um dispositivo distribuidor de fármaco compreendendo uma parede semipermeável, que rodeia pelo menos uma parte do lúmen interno, e contém uma composição sensivel à temperatura, compreendendo um composto que aumenta a viscosidade e/ou confere tensão à composição, e contendo, tal composição sensivel à temperatura, um agente benéfico, e sendo libertada pelas operações fisicoquimicas combinadas da fusão da composição e da transformação de semi-sólida para fluida ou semelhante, sendo a composição deslocada por um orificio de saida que oferece resistência ao fluxo, e prevenindo assim, substancialmente, e diminuindo uma libertação prematura a partir do dispositivo.

I

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação de fármaco compreendendo um membro denso para manter o sistema de libertação no rúmen ao longo do tempo, em que o sistema de libertação administra uma composição que é um regime de dosagem farmacêutica completo, por um periodo de tempo prolongado, o uso de tal sistema de libertação requerendo uma intervenção apenas para a iniciação do regime.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação de fármaco que possa libertar um fármaco benéfico contido num transportador de resposta térmica, lipofilico e farmaceuticamente aceitável, compreendendo um composto inerte que aumenta a viscosidade e/ou confere tensão ao transportador, e fundindo-se este transportador no rúmen, na presença de energia térmica absorvida a partir do rúmen, e sendo assim numa composição distribuivel que é inócua, para evitar substancialmente as irritações nos tecidos de mamíferos e a interacçâo com as proteínas do tecido do mamífero.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação compreendendo um compartimento contendo uma composição de resposta térmica hidrofilica ou hidrofóbica compreendendo fármacos de insolúveis a solúveis, em que a dita composição de resposta térmica, em resposta à entrada de energia presente no trato gastrointestinal de um ruminante, muda a sua forma e torna-se distribuivel para o funcionamento da libertação, através do orifício de salda compreendendo uma multiplicidade de passagens para aumentar a resistência ao fluxo da composição de resposta térmica.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação de fármaco para distribuição do fármaco a um ruminante, compreendendo tal sistema de libertação uma parede termoplástica que rodeia um lúmen compreendendo uma composição de resposta térmica não aquosa, um membro denso, e um componente expandivel, e tal sistema de libertação compreende uma cabeça distribuidora que aumenta a pressão interna para uma formação de menor abertura para diminuir o comportamento de bombagem aberrante a partir do sistema de libertação.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação que é pré-hidratado com um fluido farmaceuticamente aceitável, para fornecer mais cedo uma iniciação de agente benéfico a partir do sistema de libertação.

Um outro objectivo deste invento é fornecer agente benéfico substancialmente imediatamente a um animal, através da pré-hidratação do sistema de libertação, para superar o tempo requerido para que o fluido seja embebido para dentro do sistema de libertação.

Outros objectivos, características e vantagens do invento serão mais evidentes para os especialistas nas técnicas de distribuição, a partir das descrições detalhadas que se seguem das especificações tomadas em conjunto com os esquemas e com as reivindicações anexas.

Breve exposição das figuras desenhadas figuras desenhadas, que não estão desenhadas à que são apresentadas para ilustrar várias deste invento, as figuras desenhadas são como se

Nas escala, mas configurações segue i

A Figura é uma vista de um sistema de libertação

concebido e manufacturado para administrar oralmente um agente benéfico a um animal de sangue quente;

A Figura 2 é uma vista aberta do sistema de libertação da Figura 1, através do comprimento vertical 2-2 do sistema de libertação, para ilustrar a estrutura do sistema de libertação compreendendo uma parede, uma composição de resposta térmica, um membro expandivel, um membro denso, e um orificio de saida, para aumentar a pressão interna do sistema de libertação.

As Figuras 3a, 3b, e 3c ilustram o orificio de saida do sistema de libertação, observado na Figura 2, representando a Figura 3a a vista de topo, a Figura 3b a vista da base, e a Figura 3c uma vista da secção recta do orificio de saida;

A Figura 4 é uma vista aberta do sistema de libertação da Figura 1 para ilustrar uma outra configuração do sistema de libertação compreendendo um arranjo interno diferente dos componentes do sistema de libertação;

A Figura 5 é uma vista aberta do sistema de libertação que representa uma parede semipermeável que rodeia o lúmen, compreendendo um posicionamento diferente das partes internas que actuam em conjunto para a libertação controlada do agente benéfico ao longo do tempo;

A Figura 6 é uma secção recta do sistema de libertação ilustrando um membro expandivel compreendendo um membro de densidade nele disperso;

A Figura 7 é uma vista aberta do sistema de libertação, fornecida pelo invento, em que o sistema de libertação compreende um arranjo do tipo rosca para colocar, de forma removível, um topo que produz uma pressão interna em relação ao corpo de um sistema de libertação;

A Figura 8 é uma vista aberta do sistema de libertação, fornecido pelo invento, em que o sistema de libertação compreende uma multiplicidade de orifícios de saida formados na parede do sistema de libertação, sendo tais orifícios de saida concebidos para manter uma elevada pressão interna dentro do sistema de libertação;

A Figura 9 é uma vista aberta do sistema de libertação fornecido pelo invento, em que o sistema de libertação compreende uma camada interna para aumentar a eficiência do sistema de libertação;

A Figura 10 é uma secção aberta do sistema de libertação, representando o sistema de libertação compreendendo meios que compreendem uma multiplicidade de capilares semelhantes a passagens, num membro de retenção seguro de forma removível no sistema de libertação;

A Figura 11 é uma vista da secção recta do sistema de libertação compreendendo uma só saida concebida para manter uma pressão interna de apoio dentro do sistema de libertação;

As Figuras de 12 a 22 são gráficos que representam o padrão da taxa de libertação de um sistema de libertação, em vários ambientes de teste; e a Figura 23 é uma vista da secção recta de um sistema de libertação compreendendo um permeantador de pré-hidratação.

Nos desenhos e nas especificações, partes semelhantes em Figuras relacionadas estão identificadas por números idênticos. Os termos que aparecem primeiro nas especificações e na descrição dos esquemas, bem como configurações deles, são mais detalhadas no prosseguimento da exposição.

Descrição detalhada dos desenhos

Voltando agora em detalhe às figuras desenhadas, que são exemplos de sistemas de libertação terapêuticos novos e úteis para distribuição de um agente benéfico, e exemplos esses que não são para ser construídos como limitações, um exemplo de um sistema de libertação está representado na Figura 1 e identificado pelo número 10. Na Figura 1, o sistema de libertação 10 é fabricado como um distribuidor compreendendo um corpo 11 formado por uma parede 12 que rodeia um lúmen interno, que não se vê na Figura 1. O sistema de libertação 10 compreende uma extremidade guia 13 para receber o membro de saida , não representado na Figura 1, e uma extremidade posterior 14.

desenho da Figura 2 representa uma secção aberta de um sistema distribuidor terapêutico 10 da Figura 1 através da linha 2-2 da Figura 1. 0 sistema terapêutico 10 da Figura 2 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, e uma abertura 15 na parede 12. A parede 12 rodeia um lúmen interno ou compartimento 16. A parede 12 compreende, numa configuração presentemente preferida, pelo menos numa parte, uma parede semipermeável formando uma composição que é substancialmente permeável à passagem de um fluido externo e que é substancialmente impermeável à passagem de um agente benéfico e de outros ingredientes contidos no sistema de libertação 10. Numa outra configuração, a parede 12 compreende, pelo menos em parte, uma composição semipermeável

compreendendo a restante parede uma diferente composição substancialmente impermeável à passagem de fluido e substancialmente impermeável à passagem de agente benéfico· A parede 12 não é tóxica e mantém a sua integridade fisica e quimica, isto è, não é erodida durante o periodo de distribuição. 0 sistema 10, numa configuração presentemente preferida, é fabricado com a parede 12 como uma só unidade membro, por moldagem por injecção , ou semelhante.

lúmen 16 contém uma composição de resposta térmica sensivel ao calor 17 , identificada pelas linhas onduladas, um agente benéfico 18, representado por pontos, e um composto inerte 19, representado por traços, para aumentar a viscosidade ou a resistência interna ao fluxo de composição de resposta térmica 17. O lúmen 16 também contém um membro propulsor expandivel 20 que está colocado em contacto com uma superfície de contacto 21 da composição de resposta térmica 17. Tanto a composição de resposta térmica 17 como o membro de expansão 20 têm uma forma que corresponde à forma interna do lúmen 16. 0 lúmen 16 também contém um membro denso 22, ou um densificador, que está em contacto com a composição de resposta térmica 17, estando esse membro de densidade 22 mantido no lúmen 16, afastado do membro de expansão 20. 0 membro denso 22 compreende uma passagem 23 ou uma cavidade com uma abertura 24, adaptada para receber, nmuma relação estreita, um membro de saida 25, sendo o membro de saida 25 usado para aumentar a resistência hidráulica interna ao fluxo da composição de resposta térmica 17. 0 membro denso 22 compreende uma abertura 26 para deixar a composição de resposta térmica 17 fluir, a partir do lúmen 16 para o membro de saida 25,

e depois para o exterior do sistema de libertação 10. O membro denso 22 é um componente do sistema de libertação 10 concebido para manter o sistema 10 no rúmen do animal ao longo de um período de tempo prolongado.

As Figuras 3a, 3b, e 3c ilustram uma configuração presentemente preferida do membro de saida 25. A Figura 3a é uma vista de topo do membro de saida 25 representando uma multiplicidade de finas passagens 27 rodeadas por uma saliência de suporte 28. A saliência 28 recebe a parede 12, curvada em relação à saliência, para manter o membro de saida 25 firmente dentro do lúmen 16. A Figura 3b é uma vista da base do membro de saida 25 em que esta vista representa um arranjo das passagens 27 paralelas, dimensionadas para produzir uma diferença de pressão através do membro de saida 25, observado num arranjo tipo rede, e suporte pela saliência perimétrica do membro de saida 25. Na Figura 3a, a base da saliência também está identificada pelo número 28. A Figura 3c é uma secção recta através do membro de saida 25 para ilustrar a multiplicidade de passagens 27. Na secção recta, as passagens podem ser circulares, quadradas, hexagonais ou de qualquer forma apropriada que aumente a resistência ao fluxo da composição de resposta térmica 17, a partir do sistema de libertação 10. Na secção, as passagens 27 podem ser de qualquer forma que seja apropriada para economia de fabrico, ou força estrutural necessária por uma multiplicidade de passagens consistente com o espaço e materiais. Na Figura 3c, o membro de saida 25 compreende uma saliência ou perímetro que se extende à volta das passagens 27 e compreende uma parede 12 que recebe a cavidade 28a para receber, de forma removível, e para 'Mr fixar o membro de saida 25 a uma parede 12 do sistema de libertação 10, o qual evita que o membro de saida 25 se separe do sistema de libertação 10, durante o funcionamento do sistema de libertação.

O membro de saida 25, como visto nas Figuras 3a, 3b e 3c, é fornecido pelo invento para estabelecer um estado de elevada pressão interna de apoio, dentro do sistema de libertação, através do protótipo do membro de saida junto com as propriedades fisicas da composição de resposta térmica. Uma elevada pressão interna funciona para evitar que quaisquer possíveis espaços vazios no sistema se expandam devido à passagem de gases para dentro do sistema de libertação, a partir do ambiente ruminante envolvente. Um grande volume de gás é produzido durante a alimenteção pelo ruminante. Os ruminantes têm quatro compartimentos estomacais, e o rúmen é o maior dos quatro compartimentos estomacais. Nos ruminantes , a comida ingerida passa primeiro pelo rúmen, onde é pré-digerida ou degradada por fermentação. Durante este periodo de fermentação, a comida ingerida pode ser regurgitada para a boca para salivação e mastigação. Os gases também são produzidos durante este processo normal da digestão da comida. A composição do gás do rúmen compreende usualmente 40 a 70% de dióxido de carbono, 20 a 40% de metano, 15 a 30% de nitrogénio, 0,1 a 0,7% de oxigénio, 0,1 a 0,5% de hidrogénio e 0,01 a 0,05% de sulfureto de hidrogénio. A temperatura do rúmen é mantida relativamente constante entre 38 e 42 graus C durante a fermentação, e as abundantes secreções salivares de bicarbonato e tampão fosfato, das fermentações do rúmen, encontram-se usualmente a um pH entre 5 e 7. A pressão

total no rúmen atinge valores ligeiramente abaixo de 760 mm Hg a 830 mm Hg absolutos. Após a salivação e mastigação, a comida parcialmente digerida é re-engolida e finalmente encontra o seu caminho, através do rúmen e do reticulo, para o omaso e abomaso do estômago, para passar através do que resta do canal alimentar do animal, durante o que ocorre a assimilação dos produtos da alimentação. A composição do gás do rúmen é descrita no Canadian Journal of Animal Science, Vol. 41, págs 187-96, (1961); e no The Physiology of Domestic Animais, 7a Ed., pags 382-84, (1985), publicado por Comstock Publishing Associates.

Em funcionamento, os gases presentes no ambiente do rúmen difundem-se através da parede semipermeável para o lúmen, e difundem-se para qualquer espaço vazio existente no sistema de libertação. Os espaços vazios podem ser inevitavelmente fabricados no interior do sistema de libertação durante a manufactura do membro expandivel, do membro de densidade e preenchimento da camada de separação e da camada de formulação de fármaco, e podem crescer em tamanho se a pressão parcial dos componentes do gás nos espaços vazios fôr menor do que a pressão parcial dos componentes do gás no ambiente circundante. Os gases da parede permeável difundem-se pelo gradiente de actividade para dentro do espaço vazio, para atingir o equilíbrio. Além disso, a severidade deste problema é aumentada pelo facto de vários gases de ruminantes se difundirem através de paredes semi-permeáveis, a taxas muito maiores do que o ar nos espaços vazios. Se a pressão que rodeia os espaços vazios é elevada, a tendência dos gases externos para se difundirem para os espaços vazios e se expandirem será grandemente reduzida, o espaço vazio não crescerá

e será espremido para um estado relativamente incompressivel. Este invento, ao aumentar a pressão interna relativamente à pressão externa, supera e elimina taxas erráticas de bombagens e libertações prematuras atribuídas ao volume do espaço vazio.

A Figura 4 descreve um outro fabrico do sistema de libertação 10, como observado em secção aberta. 0 sistema de libertação 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, e uma abertura 15 na parede 12. A parede 12 rodeia o lúmen 16. 0 lúmen 16 contém uma composição de resposta térmica 17, um agente benéfico 18, e um composto inerte 19 que aumenta a viscosidade e/ou confere tensão à composição de resposta térmica 17. 0 lúmen 16 também contém um membro denso 22 e um membro expandivel 20. O sistema de libertação 10 compreende, na extremidade guia 13, um membro de saida 25. 0 membro de saida 25 compreende uma multiplicidade de passagens de saida 27, para libertar, sob pressão, a composição de resposta térmica 17 a partir do lúmen 16. 0 membro de saida 25 compreende uma saliência 28 que se extende em redor das passagens 27, com a parede 12 sobrepondo parcialmente a saliência 28 para manter o membro de saida 25 posicionado na abertura 15 na parede

12. 0 membro de saida 25 funciona para incrementar a pressão interna, relativamente à pressão externa, durante o funcionamento do sistema de libertação , assim (1) comprimindo qualquer gás dos espaços vazios que se tenha expandido, e diminuindo o volume dos espaços vazios numa composição de resposta térmica fluida, (2) suportando internamente a parede contra o colapso por forças externas, (3) evitando substancialmente a mistura difusional e turbulenta dos conteúdos do fluido ruminante com a composição de

resposta térmica no sistema de libertação , (4) evita efectua e restringe uma descarga prematura da composição de resposta térmica a partir do interior do sistema de libertação, devido à pressão desenvolvida lá dentro pela evolução do gás ou mudanças de temperatura no armazenamento ou no transporte, e (5) faz com que a libertação realizada pelo sistema de libertação 10 seja mais consistente e previsível, sob a grande variabilidade de condições biológicas do ruminante.

sistema de libertação fornece um padrão de taxa de libertação consistente e previsível de agente benéfico como se vê através da equação que se segue (para membros de saida com passagens de secção recta circular) :

Δρ= Q (8 μ L) η π R em que ΔΡ é a queda de pressão através do orifício de saida, Q é a taxa volumétrica de libertação, μ é a viscosidade da composição de resposta térmica, L é comprimento do orifício de saida, n é o número de passagens de saida , e R é o raio das passagens de saida. Por exemplo, ο &P para um sistema de libertação fornecido pela equação deverá exceder 4 psi e preferencialmente atingir 6 a 50 psi, para diminuir substancialmente a bombagem errática e a libertação prematura. O número de passagens de saida pode ser maior ou igual a 1. Geralmente, por exemplo, quando é usado um membro de saida semelhante a uma grelha, o número de passagens de saida está entre 1 e 50, e o raio das passagens de saida é depois ajustado de forma a que a queda de pressão se encontre no intervalo desejado.

A Figura 5 representa um outro fabrico do sistema de libertação 10 fornecido pelo invento. 0 sistema de libertação 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, uma abertura 15, um lúmen 16, uma composição de resposta térmica 17, um agente benéfico 18, um composto inerte 19, um membro denso 22, um membro expandivel 20, um membro de saida 25, passagens 27, e uma borda 28. No fabrico representado, as passagens 27 compreendem capilares ou pequenos tubos de forma estreita e alongada, compreendendo uma pequena cavidade, e seguros à parte pelo membro de saida 25. Na Figura 5, o membro de densidade está posicionado entre a composição de resposta térmica 17 e o membro expandivel 20.

A Figura 6 representa um outro fabrico fornecido por este invento. 0 sistema de libertação 10 fornecido pelo invento, neste fabrico, compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, uma abertura 15, um lúmen 16, uma composição de resposta térmica 17, um agente benéfico 18, um composto inerte 19, um membro de saida 25, passagens 27 e uma saliência 28. Na Figura 6, o membro expandivel 20 compreende um membro denso 22 disperso por todo o membro expandivel 20. Na Figura 6, o membro de saida 25 e o composto inerte 19 funcionam em associação para produzir e regular a pressão interna do sistema de libertação 10.

A Figura 7 representa um outro fabrico fornecido pelo invento. Na Figura 7 , o sistema de libertação 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, uma abertura 15, um lúmen 16, uma composição de resposta térmica 17, um agente benéfico 18, um composto inerte 19, um membro de deslocação 20 e um membro denso 22. Na Figura 7 o sistema de libertação 10 é feito com filamentos 29 no cimo da parede 12 para girar os filamentos 30 do membro de saida 25 para dentro do sistema de libertação 10. A associação de filamentos funciona como um meio de retenção para segurar, de forma removível, o membro de saida 25 no sistema de libertação 10. Neste fabrico, o sistema de libertação 10 pode ser recuperado, o membro de saida rodado a partir do mesmo, e o sistema de libertação 10 pode ser repreenchido para múltiplos usos. Num configuração na Figura 7, o melhoramento compreende meios de saida 25 para controlarem a pressão interna do sistema de libertação 10, associados com os meios de viscosidade 19, para aumentarem a viscosidade da formulação de resposta térmica.

A Figura 8 representa um outro sistema de libertação 10 fornecido pelo invento. Na Figura 8, o sistema de libertação 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, um lúmen 16 compreendendo uma composição de resposta térmica 17, contendo o agente benéfico 18, e um composto de viscosidade inerte 19. Na Figura 8, o sistema de libertação 10 compreende um membro de deslocação 20 consistindo de um osmoagente que embebe e absorve o fluido através da parede 12 para formar uma solução que preenche continuamente o lúmen 16, e desloca, assim, a composição de resposta térmica 17 a partir do sistema de libertação 10. 0 membro de deslocação 20 compreende um densificador 22 para manter o sistema de libertação 10 no ruminante, por um periodo de tempo prolongado. Na Figura 8, o sistema de libertação 10 compreende uma multiplicidade de passagens de saida 27, formadas integralmente na parede 12, como um membro de saida 25 integral,

para aumentar a resistência ao fluxo de composição de resposta térmica 17 a partir do sistema de libertação 10, e concomitantemente aumentar a pressão interna dentro do sistema de libertação 10.

A Figura 9 ilustra um outro sistema de libertação 10 fornecido pelo invento. Na Figura 9, o sistema de libertação 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, uma abertura 15, um lúmen interno 16, uma composição de resposta térmica 17, um agente benéfico 18, um composto inerte 19, um membro de deslocação 20 e um membro denso 22. Na Figura 9, a composição de resposta térmica 17 está separada do membro expandivel 20 por uma lâmina ou camada 28. A camada 28 está posicionada entre a formulação termicamente activa 17 e o membro expandivel 20, para reduzir substancialmente a difusão, migração, os encurralamentos ou semelhantes do agente activo 18 no membro expansível 20. A camada 28 também protege a formulação de agente activo de qualquer interacçâo possivel com o membro expandivel, aumentando assim a estabilidade da formulação de agente activo. Numa configuração presentemente preferida, a camada 28 é feita a partir de composiçOes poliméricas macias ou flexiveis, para ajudar a empurrar a quantidade máxima da formulação 17 contendo o agente 18, a partir do sistema de libertação 10. Assim, a camada 28 serve como meio para aumentar a eficiência de libertação do sistema de libertação 10, assegurando que a força total gerada pelo membro expandivel 20 é aplicada contra a formulação de resposta ao calor 17, agente 18, para espremer a formulação 17 através das passagens de saida 27 indutoras de pressão. A camada 28, em funcionamento, funciona

como um pistão, e é por isso construída para manter e fornecer, de forma movivel, um arranjo apertado do topo do pistão, entre a fase de agente activo e fase expandivel no lúmen 16. A camada 28 é disposta para causar fricção, mas é livre para se mover dentro do sistema de libertação 10, deslizando enquanto mantém, ao mesmo tempo, a operabilidade do sistema de libertação 10. A camada 28 compreende, preferencialmente, materiais não tóxicos.

A Figura 10 ilustra um outro sistema de libertação 10 visto em secção aberta, como fornecido pelo invento. Na Figura 10, o sistema de libertação 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, um membro de densidade 22, um membro para forçar a deslocação 20, uma abertura 26 extendendo-se através do membro de densidade 22, uma interface 21, e um lúmen 16, compreendendo uma composição de resposta térmica 17 que compreende um agente benéfico 18 e um agente inerte intensificador da viscosidade 19. Na Figura 10, o sistema de libertação 10 compreende uma multiplicidade de passagens 29 opcionalmente concebidas como uma placa perfurada removível, uma placa perfurada ou estriada de plástico ou metal, ou uma multiplicidade de capilares, para elevar a pressão dentro do sistema de dosagem 10. Os capilares, num fabrico, compreendem um número de tubos estreitos e elongados compreendendo uma cavidade muito pequeno para o decréscimo da taxa de fluxo a partir do sistema de libertação 10. O membro de passagem de retenção 30 segura, de modo removível, o membro de passagem indutor de pressão 29, no sistema de libertação 10, durante o periodo de libertação do agente benéfico 18.

A Figura 11 ilustra um outro sistema de libertação 10

visto em secção aberta como fornecido pelo invento. Na Figura 11, o sistema de libertação 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma extremidade guia 13, uma extremidade posterior 14, um membro de densidade 22, um membro para forçar a deslocação 20, uma abertura 26 que entra nos capilares 32 do membro de densidade 22, uma interface 21, e um lúmen 16 compreendendo uma composição de resposta térmica 17 que compreende um aqente benéfico 18, e um agente inerte intensificador da viscosidade 19. Na Figura 11, o sistema de libertação 10 compreende uma única passagem 32 para (a) aumentar a pressão interna do sistema de libertação 10, para (b) restringir o fluxo de fármaco a partir do sistema de libertação 10, e para (c) actuar simultaneamente com o agente inerte intensificador da viscosidade 19, para restringir o fluxo de fármaco a partir do sistema de libertação 10. A Figura 11 representa uma configuração opcional compreendendo uma só passagem de saida. Pode ser usada só uma passagem, tendo em conta que a área da sua secção recta funcione como um meio para pressurizar o lúmen 16 do sistema de libertação 10 e como um meio para controlar a taxa de fluxo de agente benéfico 18 a partir do lúmen 16.

sistema de libertação 10, retido no rúmen, como fornecido pelo invento, pode ser manufacturado numa variedade de tamanhos e formas para usar em animais ruminantes. Uma forma presentemente preferida é a forma de tipo cilíndrica. Por exemplo, para usar em ovelhas, o sistema de libertação 10 pode tomar uma forma do tipo cápsula compreendendo um diâmetro de cerca de 0,5 polegadas a 1 polegada (1,3 cm a 2,5 cm) e um comprimento de 0,5 a 2,5 polegadas (1,3 cm a 6,6 cm). Para usar com gado, o sistema de libertação 10 tem um diâmetro de cerca de 0,5 polegadas a 1,5 polegadas (1,3 cm a 3,8 cm), e um comprimento de cerca de 1 a 4 polegadas (2,5 cm a 10 cm).

sistema de libertação 10 das Figuras acima descritas, funciona para libertar um agente benéfico 18 para um ambiente de uso ruminante e fluido, através da combinação das actividades termodinâmicas e cinéticas realizadas na sua integridade. Isto é, em funcionamento, a composição de resposta térmica sensivel ao calor 17, em resposta à temperatura do rúmen, absorve a energia térmica, funde-se, e forma uma composição libertável semi pastosa, fluida ou tipo fita para libertar o agente benéfico 18, através das passagens indutoras da saida 27, num membro de saida 25. A composição 17 funde-se, e, concomitantemente com este, o fluido externo é embebido através da parede semipermeável 12 pelo membro de deslocação 20, compreendendo um hidrogel expandivel, ou através de uma composição de osmoagente. 0 fluido embebido no hidrogel faz com que este se expanda e inche continuamente, ou o fluido embebido faz com que a composição de osmoagente forme continuamente uma solução, cuja expansão ou solução, em ambas as operações, força e desloca a composição de resposta térmica 17 do sistema de libertação 10. 0 membro de deslocação 20, numa configuração preferida, funciona enquanto mantém intacta uma fronteira imiscivel, como se vê na Figura 2 na interface 21, definida pela composição sensivel ao calor 17 e membro de deslocação 20. O membro denso 22, no sistema de libertação 10, funciona de forma a manter o sistema de libertação no rúmen, e assim permitindo que o sistema de libertação 10 liberte o agente benéfico 18 a uma taxa controlada, ao longo de um periodo de tempo prolongado, usualmente de 1 dia a cerca de 180 dias, ou mais.

Enquanto que as Figuras de 1 a 11 ilustram vários sistema de libertação 10 que podem ser feitos de acordo com este invento, deve ser entendido que estes sistema de libertação não são para ser construídos como limitantes do invento, da mesma forma que os sistemas de libertação concebidos como distribuidores podem tomar outras configurações, tamanhos e formas para libertar agentes benéficos para um ambiente biológico de uso. O sistema de libertação pode ser usado em hospitais, clinicas veterinárias, casas, quintas, zoológicos, clinicas de pacientes externos, laboratórios, em pastagens, em lotes de alimentação, para administrar o fármaco a um animal de sangue quente incluindo humanos, e em outros ambiente de uso.

Descrição Detalhada do Invento

De acordo com a prática deste invento, foi agora descoberto que a parede 12 do sistema de libertação 10 compreende, pelo menos em parte, uma composição polimérica semipermeável compreendendo composições de homopolimeros semipermeáveis, composições de copolimeros semipermeaveis, uma composição compreendendo misturas de polímeros, e semelhantes. Materiais poliméricos representativos compreendem monoésteres de celulose, diésteres de celulose, triésteres de celulose, éteres de celulose, ésters-éteres de celulose, misturas deles , e semelhantes. Os polímeros celulósicos têm um grau de substituição, na sua unidade anidroglucosidica de mais de 0 até 3 inclusivé. A expressão do grau de substituição significa o número médio de grupos hidroxilo originalmente presentes na unidade anidroglucosidica, que são substituídos por um grupo substituinte, ou convertidos noutro grupo. A unidade de anidroglucose pode ser parcialmente ou completamente substituída com grupos como acilo, alcanoilo, aroilo, alquilo, alquenilo, alcoxilo, halogénio, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, e polímeros semipermáveis semelhantes formando grupos.

Os polímeros semipermeáveis compreendem tipicamente um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, mono, di, e trialquenilatos, mono, di , e triaroilatos, e semelhantes. Polímeros exemplares incluem acetato de celulose tendo um G.S. de 1,8 a 2,3, e um conteúdo de acetil de 32 a 39,9%; diacetato de celulose tendo um G.S. de 1 a 2 e um conteúdo de acetil de 21 a 35%; triacetato de celulose tendo um G.S de 2 a 3 e um conteúdo de acetil de 34 a 44,8%; e semelhantes. Polímeros de celulose mais específicos compreendem propionato de celulose compreendendo um G.S. de 1,8 e um conteúdo de propionil de 38,5%; propionato de acetato de celulose tendo um conteúdo de acetil de 2,5 a 3%, uma média do conteúdo de propionil de 39,2 a 45% e um conteúdo de hidroxilo de 2,8 a 5,4 %; celulose acetato butirato tendo um G.S. de 1,8, um conteúdo de acetil de 13 a 15%, e um conteúdo de butiril de 34 a 39%; celulose acetato butirato tendo um conteúdo de acetil de 2 a 29,5%, um conteúdo de butiril de 17 a 53%, e um conteúdo de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulose tendo um G.S. de 2,9 a 3 tais como trivalerato de celulose,

ο trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trioctanoato de celulose, e tripropionato de celulose; diestéres de celulose tendo umG.S. de 2,2 a 2,6 tais como o disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dicarpilato de celulose; celulose propionato xnorfino-butirato; celulose acetato butirato; celulose acetato ftalato; e semelhantes; misturas de ésteres de celulose tais como celulose acetato valerato; celulose acetato succinato, celulose propionato succinato, celulose acetato octanoato, celulose valerato palmitato, celulose acetato heptanoato, e semelhantes. Polímeros semipermeáveis são conhecidos na patente Norte Americana com o número 4.077.407, e podem ser sintetizados através de procedimentos descritos na Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, págs 325354, 1964, publicado por Interscience Publishers, Inc., New

York.

Polímeros semipermeáveis adicionais compreendem celulose acetaldeido dimetil celulose acetato; celulose acetato etil carbamato; celulose acetil metilcarbamato; celulose dimetilaminoacetato; uma composição de celulose compreendendo acetato de celulose e hidroxipropilmetilcelulose; uma composição compreendendo acetato de celulose e celulose acetato butirato; uma composição de celulose compreendendo celulose acetato butirato e hidroxipropil metil celulose; poliamidas semipermeáveis; semipermeáveis;

poliuretanos poliestirenos semipermeáveis, polisulfonas sulfunatados semipermeáveis;

polímeros reticulados, selectivamente semipermeáveis formados pela co-precipitação de um polianião e de um policatião, como descrito nas patentes Norte Americanas com os números 3.173.876;

3.276.586; 3.541.005; 3.541.006; e 3.546.142; polímeros selectivamente semipermeáveis como descrito por Loeb e Sourirajan na patente Norte Americana com o número de série 3.133.132; derivados de poliestirenos semipermeáveis; poli(estirenosulfonato de sódio)semipermeável; cloreto de poli(vinilbenziltrimetil) amónio semipermeável; polímeros semipermeáveis exibindo uma

-1 -7 permeabilidade ao fluido de 10 a 10 (cc mil/cm² hr atm), expressos por atmosfera de diferença de pressão hidrostáctica ou osmótica através da parede semipermeável. Os polímeros são conhecidos nesta técnica nas patentes Norte Americanas com os números 3.845.770; 3.916.899 e 4.160.020, e no Handbook Of Common Polimers, de Scott, J.R. e Roff, W.J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio.

A parede 12 também compreeende um agente regulador do fluxo. Um agente regulador do fluxo é adicionado às composições de parede 12 para auxiliar na regulação da permeabilidade do fluido, e deste através da parede. O agente regulador do fluxo pode ser pré-seleccionado para aumentar ou diminuir o fluxo de liquido. Agentes que produzem um aumento acentuado na permebilidade ao fluido, tais como a água ou fluidos biológicos, são muitas vezes essencialmente hidrofilicos, enquanto que aqueles que produzem um acentuado decréscimo aos fluidos tais como a água, ou fluidos biológicos são essencialmente hidrofóbicos. A quantidade de regulador na parede, quando incorporado nela, geralmente 30, vai desde cerca de 0,01% a 30% por peso ou mais. Os agentes reguladores de fluxo, numa configuração que aumente o fluxo, incluem alcóois polihidricos, polialquileno glicóis, polialquilenodiós, poliésteres de e semelhantes. Intensificadores de fluxo alquileno glicóis, tipicos incluem polietileno glicol 300, 400, 600, 1500, 4000,

6000, e semelhantes; glicóis de baixo peso molecular tais como o propileno glicol, polibutileno glicol e poliamileno glicol; os polialquilenodióis tais como poli (1,3-propanediol), poli (1,4butanediol), poli (1,6-hexanediol), e semelhantes; dióis alifáticos tais como 1,3-butileno glicol, 1,4-pentametileno glicol, 1,4-hexametileno glicol, e semelhantes; alquileno trióis tais como a glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6- hexanotriol e semelhantes; ésteres tais como etileno glicol dipropionato, etileno glicol butirato, butileno glicol dipropionato, ésteres de acetato de glicerol, e semelhantes. Agentes representativos do decréscimo de fluxo incluem ftalatos substituídos com um alquilo, um alcoxilo ou com ambos os grupos alquilo e alcoxilo tais como o dietilftalato, dimetoxietil ftalato, dimetilftalato, e [di(2-etil-hexil) ftalato]; ftalatos de arilo tais como o trifenil ftalato, e butil benzil ftalato; sais insolúveis, tais como o sulfato de cálcio, o sulfato de bário, o fosfato de cálcio, e semelhantes; óxidos insolúveis tais como o óxido de titânio; polímeros em pó, granulados ou em formas semelhantes tais como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato, e polisulfonas; ésteres tais como ésteres de ácido cítrico esterifiçados com longas cadeias de grupos alquilo; materiais de enchimento substancialmente inertes e impermeáveis á água; resinas compatíveis com paredes baseadas em matérias celulósicos; e semelhantes.

Outros materiais podem ser usados para fornecer a parede 12 para conferir flexibilidade e elongamento à parede,

para fazer a parede de pouco a não quebradiça, e para transmitir força cortante, incluem plastificadores de ftalato tais como o dibenzil ftalato, dihexil ftalato, butil octil ftalato, cadeias direitas de ftalatos de seis a onze carbonos, diisononil ftalato, diisodecil ftalato, e semelhantes. Os plastificadores incluem não ftalatos tais como triacetina, triisononil timelitato, acetato de sacarose isobutirato, óleo de soja epoxidizado, tributil citraro, trietil citrato, e semelhantes. A quantidade de plastificador numa parede, quando nela incorporado, é de cerca de 0,01% a 20% em peso, ou mais.

membro expandivel 20 tem uma forma que corresponde à forma interna da parede 12 e o compartimento 16 é feito a partir de uma composição de hidrogel, ou de uma composição de osmoagente. A composição de hidrogel não é reticulada ou opcionalmente reticulada e possui propriedades osmóticas, tais como a capacidade de embeber um fluido exterior através de uma parede semipermeável 12, e exibe um gradiente de pressão osmótica através da parede semipermeável 12 contra o fluido exterior ao sistema de libertação 10. Os matérias usados para formar um membro inchável e expandivel são materiais poliméricos puros e materais poliméricos misturados com agentes osmóticos que interactuam com a água ou fluido biológico, absorvem o fluido e incham ou expandem para um estado de equilíbrio. O polimero exibe a capacidade de reter uma fracçâo significantiva do fluido embebido na estrutura molecular do polimero. Os polímeros, numa configuração preferida, são polímeros de gel que podem inchar ou expandir-se com um grau muito elevado, exibindo usualmente aumentos de 2 a 50 vezes. Os polímeros incháveis hidrofilicos,

também conhecidos como osmopolimeros, podem ser não reticulados ou levemente reticulados. Os reticulados podem ser de ligaçOes covalentes ou iónicas possuindo o polímero a capacidade de inchar na presença do fluido, e quando reticulado não se dissolverá no fluido. 0 polimero pode ter origem em plantas , animais, ou ser sintético. Materiais poliméricos úteis para o presente propósito compreendem poli (hidroxialquilo metacrilato) tendo um peso molecular desde 5.000 a 5.000.000; poli(vinilpirrolidona) tendo um peso molecular desde 10.000 a 360.000; hidrogeles aniónicos e catiónicos; complexos de poli(electrólitos); poli (álcool de vinilo) tendo um baixo residuo de acetato; uma mistura de agar e carboxilmetil celulose inchável; uma composição inchável compreendendo metil celulose misturada com um agar levemente reticulado; um copolimero inchável com água produzido pela dispersão de copolimeros de anidrido maleico finamente divididos com estireno, etileno, propileno ou isobutileno; polimero inchável com água de N-vinil lactamas; e semelhantes.

Outros polimeros hidrofilicos, gelifiçados, hidrogeles embebidores e retentores de fluido, úteis para formar o membro propulsor expandivel 20 hidrofilico incluem pectinas tendo um peso molecular de desde 30.000 a 300.000; polissacáridos tais como o agar, acácia, karaya, tragacanto, alginas e guar; polimero CarbopoJ® carboxi acidico e os seus sais derivados; poliacrilamidas; polimeros incháveis com água de anidrido ideno maleico; ácido poliacrilico Good-rit^S)tendo um peso molecular de 80.000 a 200.000; polimeros de óxido de polietileno Polyo^^tendo um peso molecular de 100.000 a 5.000.000; copolimeros de enxertos de amido; polimeros de acrilato AquaKee^S)com uma absorvância para a água de 400 vezes o seu peso original; diésteres de poliglucano; uma mistura de álcool de polivinilo reticulado com poli(N-vinilo-2-pirrolidona); zeina disponível como prolamina; poli (etileno glicol) tendo um peso molecular de 4.000 a 100.000; e semelhantes. Numa configuração preferida, o membro expandivel 20 é formado a partir de polímeros e composições de polímeros que são termoformáveis. Polímeros representativos tendo propriedades hidrofilicas são conhecidos nas patentes Norte Americanas com os números 3.865.108; 4.002.173; 4.207.893; 4.327.725, e no Handbook of Common Polymers; de Scott e Roff, publicado por Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

O polímero inchável e expandivel 20, com o objectivo de fornecer uma força propulsora para libertação do agente benéfico 18 a partir do distribuidor 10, serve também para funcionar como uma matriz de suporte para um soluto osmoticamente eficaz. O soluto osmótico pode estar misturado homogénea ou heterogeneamente com o polimero, para conseguir o membro expandivel 20 desejado. A composição, numa configuração presentemente preferida, compreende pelo menos um polimero e, pelo menos, um soluto osmótico. Geralmente, a composição compreenderá cerca de 20% a 95% em peso de polimero e 80% a 5% em peso de soluto osmótico, com uma composição presentemente preferida compreendendo 35% a 75% em peso de polimero e 65% a 25%, em peso, de soluto osmótico com um peso total da composição igual a 100% em peso.

composto osmoticamente eficaz que pode ser usado puro ou misturado homogénea ou heterogeneamente com polimero inchável 20, para formar um membro propulsor, são os solutos osmoticamente

eficazes que são solúveis no fluido embebido no polimero inchável, e exibe um gradiente de pressão osmótica, através da parede semipermeável, contra o fluido exterior. Compostos osmoticamente eficazes são conhecidos também como osmoagentes. 0 membro expandivel 20, numa outra configuração, compreende um osmoagente como membro propulsor, para deslocar a composição de resposta térmica do sistema de libertação 10. Nesta configuração, uma tablete comprimida compreendendo um osmoagente, tem a forma adequada para ser colocada no lúmen 16, para deslocar a composição de resposta térmica do sistema de libertação 10 Osmoagentes representativos osmoticamente eficazes, que podem ser misturados com o hidrogel, ou usados para fornecer uma tablete osmótica propulsora, compreendem sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de litio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, manitol, ureia, sorbitol, inositol, sacarose, cloreto de potássio, glucose e semelhantes. A pressão osmótica em atmosferas, ATM, dos osmoagentes próprios para o invento, será maior do que zero ATM, geralmente de oito ATM até 500 ATM, ou mais.

A composição de resposta térmica 17, compreendendo um agente 18 homogénea ou heterogeneamente disperso ou dissolvido nela, numa configuração presentemente preferida, é uma composição sensivel ao calor, hidrofilica ou hidrofóbica, que exibe propriedades semelhantes aos sólidos a temperatura ambiente de 21°C a 25°C, e a alguns graus centígrados dos mesmos, e exibe, numa configuração preferida, um ponto de fusão que é aproximado da temperatura do corpo dos mamíferos, e próximo dos seus graus centígrados. 0 presente invento usa as expressões ponto de fusão, ponto de amolecimento, ponto de fluidez, ou liquefação, para indicar a temperatura à qual a composição de resposta térmica se funde, sofre dissolução, ou forma uma fita tipo pasta, se dissolve para formar um transportador distribuivel, e pode, por isso, ser usado para distribuir o agente 18 a partir do sistema de libertação 10 .

A composição de resposta térmica 17, tal como é usada para o objectivo deste invento, inclui composições termoplásticas capazes de amolecerem ou tornar-se distribuiveis, em resposta ao calor, e solidificarem outra vez quando arrefecidas. 0 termo também inclui composições termotrópicas capazes de sofrer modificações em resposta à aplicação de energia, de maneira gradual. Estas composições de resposta térmica 17 são sensiveis à temperatura, na sua resposta à aplicação ou ao retirar de energia. O termo resposta térmica, como usado para o objectivo deste invento, numa configuração preferida, refere-se à composição fisico-quimica que exibe propriedades sólidas ou semelhantes a sólidas, a temperaturas de 21°C a 25°C, e usualmente até 31°C, e ficam fluidas, semi-sólidas ou viscosas, quando perturbadas pelo calor a temperaturas a partir de 31°C, usualmente no intervalo de 31°C a 45°C, e mais preferencialmente a temperaturas do corpo dos mamiferos de 37°C a 42°C. O transportador de resposta térmica 17 é sensivel ao calor e, preferencialmente, anidro e possui a propriedade de se fundir , dissolver, sofrer dissolução, amolecer, ou liquefazer a elevadas temperaturas, tornando possivel, desse modo, que o distribuidor 10 liberte o transportador de resposta térmica com o agente benéfico 18, homogénea ou heterogeneamente misturado nele. 0

transportador de resposta térmica pode ser lipofilico, hidrofilico ou hidrofóbico. Uma outra importante propriedade do transportador é a sua capacidade para manter a estabilidade do agente contido nele, durante o armazenamento ou durante a libertação de agente. Composições de resposta térmica representativas, e os seus pontos de fusão, são como se segue: manteiga de cacau 32-34°C; manteiga de cacau mais 2% de cera de abelha 35-37°C; monoesterato e diesterato de propileno giicol 3235°C; óleos hidrogenatados tais como o óleo vegetal hidrogenatado 36-37,5°C; 80% de óleo vegetal hidrogenatado e 20% de monopalmitato de sorbitano 39-39.5°C; 80% de óleo vegetal hidrogenatado e 20% de polissorbato 60, 36-37°C; 77,5% de óleo vegetal hidrogenatado, 20% de trioleato sorbitano e 2,5% de cera de abelha 35-36°C, 72,5% de óleo vegetal hidrogenatado, 20% de trioleato sorbitano,2,5% de cera de abelha, e 5,0% de água destilada, 37-38°C; mono,di, e triglicéridos de ácidos tendo de 8 a 22 átomos de carbono incluindo ácidos saturados e insaturados tais como o palmitico, esteárico, oleico, linoleico, linolénico e araquidónico; glicéridos de ácidos gordos tendo um ponto de fusão de, pelo menos, 32°C, tais como os monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos de ácidos gordos de vegetais tendo 10 a 18 átomos de carbono obtidos a partir de óleo de côco, de azeitona e semelhantes; óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenatado 35-39°C; álcoois fortemente gordos e gorduras 3336°C; hexadienol e lanolina trietenolamina gliceril monoésterato hidratado 38°C, misturas eutéticas de mono, di e triglicéridos

35-39°C; WitepsoJS-⁷ #15, triglicéridos de ácidos gordos saturados (r) de vegetais com monoglicéridos 33,5-35,5°C; WitepsolS-⁷H32 livre

de grupos hidroxilo 31-33°C; WitepsoT^W25 tendo um valor de saponificaçâo de 225-240 e um ponto de fusão de 33,5-35,5°C;

. , TM

Witepsol E75 tendo um valor de saponificaçâo de 220-230 e um ponto de fusão de 37-39°C; um polialquileno glicol tal como o polietileno glicol 1000, um polimero linear de óxido de etileno, 38-41°C; polietileno glicol 1500, fundindo-se a 38-41°C; polietileno glicol monoésterato 39-42,5°C; 33% de polietileno glicol 1500, 47% de polietileno glicol 6000 e 20% de água destilada 39-41°C; 30% de polietileno glicol 1500, 40% de polietileno glicol 4000, e 30% de polietileno glicol 400, 3338°C; mistura de mono, di e triglicéridos de ácidos gordos saturados tendo 11 a 17 átomos de carbono, 33-35°C; polímeros em bloco de óxido 1,2-butileno e óxido de etileno; polimero em bloco de óxido de propileno e óxido de etileno; polimero em bloco de polioxialquileno e propileno glicol; ceras microcristalinas que ficam semi-sõlidas a 37°C, e semelhantes. A composição de resposta térmica é um meio para armazenar um agente benéfico, numa composição sólida, a temperaturas de 20-32°C, mantendo uma fronteira imiscivel na interface da composição inchável, e para distribuir o agente numa composição fluida a temperaturas superiores a 32°C, e, de preferência, no intervalo de 32-40°C. A composição de resposta térmica, ao ser distribuída para o ambiente biológico, é facilmente excretada, metabolizada, assimilada, ou semelhantes, para uso eficaz do agente benéfico.

termo agente benéfico 18, como aqui usado, inclui medicamentos ou fármacos, nutrientes, vitaminas, suplementos à alimentação, ou outros agentes que beneficiem o animal, incluindo animais de sangue quente, e seres humanos, e mais particularmente «ΟΕ

animais ruminantes. 0 agente benéfico pode ser de insolúvel a muito solúvel, no material sensivel à temperatura, alojado no sistema de libertação 10 . A quantidade de agente presente num sistema de libertação 10 pode ir de 10 ng a 40 g ou mais. 0 sistema de libertação pode alojar várias quantidades de agente benéfico, por exemplo, 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 mg, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g, e semelhantes. Um sistema de libertação único pode ser administrado a um ruminante, ou mais de um sistema de libertação pode ser administrado a um ruminante, durante o programa de terapia.

Medicamentos benéficos 18 representativos, que podem ser distribuídos usando o sistema de libertação deste invento incluem anti-helminticos tais como o mebendazol, levamisol, albendazol, cambendazol, fenbendazol, parbendazol, oxfendazol, oxibendazol, tiabendazol, triclorfon, praziquantel, morantel e pirantel, e semelhantes; agentes anti-parasiticos, tais como avermectinas e ivermectinas, tal como descrito nas patentes Norte Americanas com os números 4.199.569 e 4.389.397, ambas transmitidas à Merck & Co., e na Science, Vol. 221, páginas 823 a 828, 1983, em que o dito fármaco anti-parasitico, ivermectina, é descrito como sendo útil por auxiliar no controlo de infecções que ocorrem vulgarmente em animais, tais como nemátodas e vermes dos pulmOes e semelhantes, e a dita ivermectina é também útil no controlo de infestações de insectos tais com lagartas, piolhos, ácaro da sarna, e semelhantes; agentes antimicrobianos, tais como clorotetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, estreptomicina, dihidroestreptomocina, bacitracinas, eritromicinas, ampicilinas, penicilinas, cefalosporinas, e semelhantes; fármacos com enxofre tais como sulfametazina, sulfatiazole, e semelhantes;

n®.

estimulantes do crescimento tais como sódio Monesiris>e Elfazepc agentes anti-pulga tais como dexametasona e flumetasona; manipuladores de fermentação no rúmen, e ionóforos tais como lasalocid, virginamicina e ronel; minerais e sais minerais; agentes anti-inchaço tais como organopoli siloxonas; suplementos de hormonas de crescimento tais como estilbestrol; vitaminas; agentes anti-enteriticos tais como a furazolidona; suplementos nutricionais tais como monohidrocloreto de lisina, metionina, carbonato de magnésio; selenite de sódio, cobalto e semelhantes.

Compostos 19 representativos, usados pelo presente invento, para aumentar a vicosidade e /ou conferir tensão à composição de resposta térmica, compreendem compostos contendo silicone, tais como silica fumada, reagente areia de qualidade, silica precipitada, silica amorfa, dióxido de silica coloidal, silica fundida , silica gel, quartzo, materiais siliciosos específicos comercialmente disponíveis como o Syloid5+ Cabosi±5j

AerosiJsfe, Whitelite^, e semelhantes. Outros compostos inertes incluem carbonato de cálcio precipitado, carbonato de aluminio, fluosilicato de manganês, piroselenito de manganês, sulfito de niquel, silicato de potássio, e semelhantes. 0 indutor de viscosidade ou tensão, da configuração presentemente preferida, é solúvel, miscivel ou distribuivel na formulação sensível ao calor, e pode ser misturado homogénea ou heterogeneamente, ou ser disperso nela. 0 termo viscosidade, como aqui usado, denomina as propriedades de um estado fluido, semi-fluido, ou viscoso, que permite que ele se desenvolva e mantenha uma quantidade de tensão cortante dependente da velocidade do fluxo, e oferece,

ο depois, uma resistência continua ao fluxo. A expressão, conferir tensão, como aqui usada, denomina, genericamente, um aumento da tensão interna da formulação sensivel ao calor até ao ponto em que se consegue uma tensão, isto é, o ponto em que a formulação sensivel ao calor começa a fluir. A quantidade de composto inerte, não tóxico, e farmaceuticamente aceitável, usado para o presente propósito, é, usualmente, de cerca de 0,01% em peso até cerca de 35% em peso.

membro denso 22, também referido como densificador 22, usado no sistema de libertação 10 é suficientemente denso para reter o sistema 10 no saco reticular do rúmen do ruminante. 0 membro denso 22 permite que o sistema 10 permaneça no rúmen, ao longo de um período de tempo prolongado, de modo a que o deixe passar para o trato alimentar, e ser dai eliminado. A medida que o sistema de libertação 10 permanece no rúmen, o agente benéfico activo 18 é libertado pelo sistema de libertação 10, a uma taxa controlada, para o ruminante, ao longo do tempo. Geralmente, o membro denso 20 terá uma densidade de desde 0,8 a 8 ou mais alta, com a densidade numa configuração presentemente preferida apresentando um gravidade especifica de desde de 1,2 a 7,6. Para os ruminantes do tipo gado e ovelhas, é presentemente preferido um membro denso 22 exibindo uma densidade tal que há um sistema resultante de densidade de cerca de 3. Materiais que têm uma densidade que pode ser utilisada para formar um membro denso 22 incluem o ferro, chumbada de ferro, chumbada de ferro coberta com óxido de ferro, liga de chumbada de ferro e magnésio, aço, aço inoxidável, óxido cúprico, uma mistura de óxido de cobalto e pó de ferro, e semelhantes. 0 membro denso 22, no sistema de

libertação 10, pode tomar várias configurações. Por exemplo, o membro denso 22, como visto na Figura 2, é feito à máquina ou moldado como uma única e sólida peça feita de aço inoxidável tendo uma densidade de 7,6. 0 membro sólido 22 é feito tendo uma forma curva que corresponde à forma interna do sistema de libertação 10. 0 membro sólido, como visto na Figura 2, tem uma cavidade axialmente alinhada que se extende através do comprimento do membro unitário, que serve como uma passagem para deixar a composição de resposta térmica 17, compreendendo o agente benéfico 18, sair do lúmen 16 e ser distribuída através do membro de saida 25, para o rúmen. Numa outra configuração, o membro denso 22 é fabricado como um corpo sólido, como se vê na Figura 4. O membro de densidade 22, como se vê na Figura 6, pode ser disperso por todo o membro expandivel 20. Neste último fabrico, um membro intensificador da densidade é homogénea ou heterogeneamente disperso por todo o hidrogel expandivel, para reter, inicialmente, o sistema de libertação 10 no saco reticular do rúmen de um ruminante. Materiais que têm uma densidade de 1 a 8, que possam ser misturados com o hidrogel do membro expandivel, incluem partículas de ferro, chumbada de ferro, chumbada de ferro coberta com óxido de ferro, uma mistura de pó de óxido de ferro e cobre, e semelhantes. O peso pode ser misturado com o hidrogel durante a polimerização, misturando o solvente fundido e evaporando, por compressão da mistura, e semelhantes. A quantidade média de pesos misturados com o hidrogel é de cerca de 0,5 a 70 em percentagem de peso, ou uma quantidade suficiente para produzir a densidade desejada. A determinação da densidade, da gravidade especifica e do volume especifico é facilmente ti conseguida através dos procedimentos conhecidos nesta técnica, como exposto no Remington's Pharmaceutical Sciences, Vol. 14, págs 95-100, editado por Osol, 1970, pela Mack Publishing co., Easton, PA.

A camada 28, como visto na Figura 9, está posicionada entre a formulação activa 17 e o membro propulsor expandivel 20. A camada 28 mantém substancialmente separadas a indentidade da composição de resposta térmica contendo o agente benéfico, e o membro expandivel, e, numa configuração presentemente preferida, a camada 28 é uma cera. O termo cera, como aqui usado, diz respeito genericamente a uma cera comestível de qualidade baseada em petróleo, ou a um éster de um álcool de elevado peso molecular. Materiais úteis para este propósito incluem ceras, as quais têm diferentes composições de ceras diferentes da cera compreendendo a composição de resposta térmica; por exemplo, a anterior pode ser uma cera de elevado ponto de fusão. As ceras aceitáveis para o presente propósito exibem um ponto de fusão ou um ponto de solidificação de cerca de 45°C a 110°C, e são seleccionadas do grupo que consiste em ceras minerais, de vegetais, de plantas , animais, de petróleo e sintéticas. Ceras representativas incluem um membro seleccionado do grupo que inclui as seguintes ceras e a seguinte amplitude de pontos de fusão: cera montana, 80°-90°C; cera ozorecite, 55°-110°C, usualmente 70°C; cera de carnaúba, 84°-86°C; Cera de miricila cerótica, 85°C; cera de abelha, 63°C, espermacete, 45°C; cera de ceresina,48°C; cera gama, -47°C; cera japonesa, 63°C; cera oricuri, 83°C, cera de ceresina, 68°-72°C, cera de mamoeiro, 85°C; cera Witco, 72°C; cera microcristalina de petróleo, 66 °39

88°C, e semelhantes. Adicionalmente, agentes reforçadores, como o Cab-o-sil, podem ser incorporados na cera, para melhorar a integridade estrutural.

A camada 28 pode opcionalmente compreender um polímero formador de pelicula que é capaz de receber e transmitir uma força aplicada, tais como os polímeros de olefina, polimeros de vinilo, polimeros sintéticos de condensação, polimeros naturais, e polimeros de organosilicone. Polimeros específicos representativos incluem polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliestireno, acetato de polivinilo, polivinilo convencional, acetato de polivinilo reticulado, polivinilo butiral poliacrilato, polimetacrilato, polivinilcloreto, acetato de celulose, poliamidas, poliéster, borracha, borracha de estireno butadieno, poliuretano, polisilicone, e semelhantes. A lâmina pode ter uma espessura de 1 mil (0,0254 mm) a 590 mil (15 mm), ou mais, para transmitir eficazmente a força gerada in vivo.

A parede 12 do sistema de libertação 10 pode ser feita por um processo convencional poliméricos de formação térmica de polimeros, tal como vaporizar um mandril, mergulhar um molde numa composição formadora de parede, moldar por sopro, formação em vácuo, moldagem por compressão, moldagem por injecção, extrusâo e semelhantes.

Solventes exemplares próprios para a manufacturação de paredes incluem solventes inorgânicos e orgânicos inertes que não estraguem adversamente os materiais, a parede, o agente benéfico, e outros componentes que compreendam o distribuidor final. Os solventes incluem, de um modo geral, um membro seleccionado do grupo que consiste em solventes aquosos, álcool, cetona, éster, éter, hidrocarbonetos alifáticos, halogenados, cicloalifáticos, aromáticos e heterociclicos, e misturas deles. Solventes para o presente propósito estão expostos nas patentes Norte Americanas com os números de série 4.729.793 e 4.772.474 por Eckenhoff,

Cortese e Landrau.

Exposição de Exemplos do Invento

Exemplo 1

Um sistema de libertação, manufacturado na forma de um distribuidor, adaptado para libertação controlada de ivermectina a um animal, é fabricado como se segue: primeiro, uma membrana em forma de taça é moldada por injecção na forma do distribuidor a partir de uma composição formadora de parede, compreendendo 50,5% de celulose acetato butirato 171-15 tendo 17,1% de conteúdo em butiril, 29,5% de conteúdo em acetil e 1,5% de conteúdo em hidroxilo; 17,5% de acetato de celulose 398-10 tendo 39,8% de conteúdo em acetil; 22% de CitrofleC^ 4 tributil citrato, 6% de Citrofle^S) 2 trietil citrato e 4% de polietileno glicol 400. As taças finais moldadas por injecção pesavam cerca de 100 gramas cada.

De seguida, um membro propulsor expandivel, concebido como uma tablete osmótica, é manufacturado na forma que corresponde à forma interna das taças moldadas por injecção. A composição do membro propulsor expandivel compreende 2,5 g de cloreto de sódio, 5,8 g do sal de sódio do polímero de ácido poliacrilico disponível como Carbopol^934P, 0,07 g de Povidon^

polivinil pirrolidona, e 0,10 g de estearato de magnésio. A composição foi comprimida sob 10 toneladas numa tablete osmótica, de 2,159 cm de diâmetro, 1,6764 cm de altura e tendo a tablete uma densidade de aproximadamente 1,56 g/cc.

De seguida, foram adicionadas 600 g de ivermectina altamente misturado e triturado a 90°C a 3400 g de uma cera farmaceuticamente aceitável, exibindo um ponto de fusão de 150/160°F, uma viscosidade Saybolt de 75/90 a 210°F, e uma cor amarela clara. Os dois ingredientes foram misturados a 90°C durante cerca de 30 minutos. O misturador triturador de alta velocidade foi desligado e a lâmina de travagem e impulsionadora foram activadas a 35% da velocidade para assegurar uma mistura homogénea. Depois, um vácuo de 25,4 cm de Hg, foi puxado durante 30 minutos, e a mistura arrefeceu para 74°C, após o que a lâmina impulsionadora foi desligada e o vácuo foi retirado. O tanque de mistura foi depois pressurisado para 5 psig. usando nitrogénio.

De seguida, 500 g de cera microcristalina exibindo um ponto de fusão de 150/160, uma penetração de agulha a 77°F de 35/45, e uma viscosidade Saybolt de 75/90 a 210°F, foi adicionada a 500 g de uma cera microcristalina exibindo um ponto de fusão de 180/190°F, uma penetração de agulha de 15/20 a 77°F e uma viscosidade Saybolt de 75/90 a 210°F a 90°C, para formar uma mistura homogénea. A mistura é concebida para usar como uma formulação de partição, e a mistura foi feita usando uma lâmina de estator de triturador de um rotor de alta trituração. Após misturar durante 10 minutos, a lâmina estator do rotor foi desligada e o vácuo foi aplicado na mistura resultante, durante cerca de 30 minutos.

distribuidor foi montado colocando em primeiro lugar a tablete osmótica expandivel dentro da membrana da taça. A taça de membrana foi pré-aquecida a 60°C durante cerca de 5 minutos. De seguida, 1,95 g da formulação de partição foram adicionados à taça de membrana numa relação de contacto com a tablete de expansão osmótica. Após arrefecer por 2 a 6 minutos, 9,5 g da formulação compreendendo ivermectina foram adicionados à taça de membrana, seguindo-se arrefecimento da taça para 60°C durante 8 minutos. Depois , um elemento de densidade compreendendo ferro com uma cavidade central, e dimensionado para se conformar com o interior da membrana da taça, foi colocado dentro da taça. 0 elemento de densidade foi pré-aquecido a 65°C, e inserido dentro da membrana da taça até que o cimo do elemento de densidade contacte com a formulação de ivermectina de resposta térmica.

De seguida, a taça de membrana foi rodada em frente de uma pistola de ar quente, até que a extremidade da membrana amolecesse e se tornasse termoplástica. A taça de membrana foi de seguida colocada dentro de uma instalação amassadora pressurizada com 90 psi, ar comprimido, seguindo-se de uma cabeça amassadora activada, posicionada e rodada no topo da taça de membrana durante 15 segundos, para produzir o distribuidor. A Figura 12 junta representa os padrões taxa de libertação de ivermectina para um distribuidor produzido por este exemplo.

Exemplo 2

Um sistema de libertação manufacturado na forma de um distribuidor adaptado para administrar um agente benéfico a um animal foi feito seguindo o procedimento do Exemplo 1. 0 sistema de libertação foi feito como descrito, exceptuando o que se segue: 600 g de ivermectina foram adicionadas na misturadora de elevada trituração, a 90°C, a 3320 g de cera comestível microcristalina de qualidade, tendo um ponto de fusão de 150160°F e uma viscosidade Saybolt a 210°F de 75/90, e 80 g de dióxido de silicone. 0 dióxido de silicone aumenta a viscosidade e confere tensão à formulação que contem ivermectina. Os três ingredientes foram misturados com uma lâmina de estator de rotor a 90°C durante 30 minutos. Depois, a misturadora de elevada trituração foi desligada e a lâmina de travagem e impulsionadora foram activadas a 35% da velocidade, seguindo-se uma compressão para 25,4 cm de Hg em vácuo, por 30 minutos Depois, a mistura foi arrefecida para aproximadamente 74°C, a lâmina impulsionadora foi desligada e o vácuo foi retirado. De seguida, o tanque de mistura foi pressurizado para 5 psi usando gás de nitrogénio.

De seguida, 490 g de cera comestível microcristalina de qualidade, como descrito no parágrafo imediatamente acima, foram adicionadas a 490 g de cera comestível microcristalina de qualidade tendo um ponto de fusão de 180-190°F e uma viscosidade Saybolt a 210°F de 75/90, e a mistura aquecida a 90°C. Depois, foram adicionadas 20 g de dióxido de silicone às ceras fundidas, e a mistura foi misturada usando uma lâmina de estator triturador de um rotor de alta velocidade, durante 10 minutos. Após 10 misturar por 10 minutos, a lâmina de estator de rotor de elevada trituração foi desligada, e à mistura foram aplicados 25,4 cm de Hg durante 30 minutos. 0 distribuidor foi montado como descrito no exemplo 1. A Figura 13 anexa ilustra o perfil da taxa de libertação in vivo para o distribuidor, feito de acordo com este exemplo, A adição de dióxido de silicone aumenta a uniformidade do perfil da taxa de libertação em relação ao da Figura 12.

Exemplo 3 sistema de libertação, manufacturado na forma do distribuidor para libertação controlada do agente benéfico ivermectina, foi feito de acordo com os procedimentos do Exemplo 2. Neste exemplo, um membro de saida feito como uma grelha de aço inóxidavel com uma multiplicidade de aberturas de aproximadamente 18 malhas, foi colocado na cavidade de saida do elemento de densidade 15. A parede da taça de membrana foi dobrada como descrito acima. A Figura 14 anexa representa o perfil da taxa de libertação para um distribuidor feito de acordo com este exemplo. A colocação da grelha de aço inóxidavel melhorou significativamente a uniformidade do perfil da taxa de libertação em relação às Figuras 12 e 13.

Exemplo 4 sistema de libertação para a libertação controlada do fármaco benéfico, ivermectina, foi feito de acordo com o procedimento do Exemplo 2, com todos os procedimentos, como descrito, excepto nas etapas de manufacturaçâo descritas neste exemplo. Neste exemplo, 1% de dióxido de titânio foi misturado a seco com a composição compreendendo a taça de membrana. A taça de membrana foi moldada por injecção, usando os procedimentos apresentados no Exemplo 1. 0 membro de saida de aço inoxidável do Exemplo 3 foi substituido por um membro de saida polimérico,

manufacturado a partir de nylon, como se vê nas Figuras 3a, 3b, 3c e 9. 0 perfil uniforme da taxa de libertação para o distribuidor feito de acordo com este exemplo está ilustrado na Figura 15.

Exemplo 5

Um sistema de libertação para libertação controlada do fármaco benéfico ivermectina, com inicio intantâneo, foi feito como exposto no Exemplo 4, exceptuando o que se segue: o sistema de libertação do Exemplo 4 foi pré-hidratado durante 18 dias a 40°C em água desionizada, após o que a temperatura de préhidratação foi modificada decrescentemente durante 8 dias, a aproximadamente 2-3°C por dia. 0 sistema de libertação foi embalado e armazenado durante pelo menos uma semana antes de ser usado. 0 sistema de libertação pode ser pré-hidratado com um permeantador, através de imersão, de imersão parcial, mergulhar, vaporizar ou semelhantes num permeantador tal como a água, água destilada, um tampão, um fluido fisiologicamente aceitável tal como uma solução salina ou semelhante. 0 sistema de libertação pode ser pré-hidratado com um permeantador durante 1 hora a 18 dias ou mais, a qualquer temperatura, usualmente entre 20°C e 40°C ou semelhante. A pré-hidratação é fornecida para reduzir o tempo de iniciação na libertação de fármaco, ou para fornecer uma libertação de fármaco instantânea, especialmente quando libertado para um animal. Algumas vezes, dependendo do fabrico , o sistema de libertação apresenta um periodo de iniciação de 2 a 3 semanas, enquanto que um sistema de libertação pré-hidratado começa a libertar fármaco durante a primeira semana, usualmente começando às 24 horas. 0 volume de permentador pré-hidratante, introduzido no sistema de libertação, é usualmente de cerca de 0,025 g a 10 g de permeantador, e mais preferencialmente de 0,1 g a 3 g de permeantador. A quantidade de permeantador embebido pelo sistema de libertação é usualmente maior do que 1% em peso dos meios de deslocação, e numa quantidade presentemente preferida de cerca de 5% a 40% do peso dos meios de deslocação. A Figura 16 representa taxa de libertação in vivo, para um sistema de libertação feito de acordo com este procedimento. A Figura 23 representa uma secção recta do sistema de libertação pré-hidratado fornecido por este invento, em que 33 designa um permeantador de pré-hidratação 33, nos meios de deslocação 20.

Exemplos 6 a 11

Os sistemas de libertação foram feitos de acordo com os procedimentos acima descritos. Nos Exemplos que se seguem o perfil de libertação dos sistemas de libertação foi medido em diferentes ambientes de teste. Os ambientes de teste eram in vitro e in vivo. Os ambientes de teste in vitro incluem água, fluido ruminante artificial borrifado com uma mistura de 50/50% de nitrogénio e dióxido de carbono, fluido de ruminante artificial borrifado com 25/75% de nitrogénio/ dióxido de carbono, e um ambiente in vivo de uma vaca fistulada.

Os padrões das taxas de libertação, para sistemas de libertação, estão ilustrados nas figuras desenhadas que se seguem. 0 desenho da Figura 17 descreve os padrões das taxas de libertação de um sistema de libertação compreendendo uma dose de fármaco de 15% de ivermectina, e uma cavidade de 0,150 polegadas através do membro de densidade como medido, num fluido ruminante artificial contendo 75% de dióxido de carbono; o desenho da Figura 18 descreve o padrão da taxa de libertação de um sistema de libertação compreendendo uma dose de fármaco de 15% de ivermectina, uma cavidade com 0,200 polegadas através do membro de densidade coberto com uma rede e medido em fluido ruminante artificial contendo 75% de dióxido de carbono; o desenho da Figura 19 que descreve o perfil da taxa de libertação de um sistema de libertação compreendendo uma dose de 15% de ivermectina, 2% de dióxido de silicone e uma cavidade de 0,150 polegadas e medido numm fluido ruminante artificial contendo 75% de dióxido de carbono; o desenho da Figura 20 descreve o padrão da taxa de libertação de um sistema de libertação compreendendo 15% de ivermectina e uma cavidade de 0,200 polegadas (0,00508 cm), coberta com uma rede e medido in vivo; o desenho da Figura 21 descreve o padrão da taxa de libertação de um sistema de libertação compreendendo 15% de ivermectina, 2% de dióxido de silicone e uma cavidade de 0,200 polegadas coberta com um filtro indutor de pressão, e medido no fluido de ruminante artificial compreendendo 75% de dióxido de carbono; o desenho da Figura 22 descreve o padrão da taxa de libertação de um sistema de libertação compreendendo 15% de uma dose de fármaco, 2% de dióxido de silicone, uma cavidade com 0,200 polegadas com uma rede, e as medições foram feitas in vivo. As Figuras 18 a 22 anexas representam todas aperfeiçoamentos no perfil da taxa de libertação da Figura 17.

Exposição do método para uso do invento

A configuração do invento diz respeito a um método para administrar um agente benéfico a um animal de sangue quente, a uma taxa controlada, e num método presentemente preferido, ao rúmen de um ruminante, este método compreende as etapas de: (A) admissão oral num animal, tal como no rúmen de um ruminante com necessidade de um agente benéfico num dispositivo de distribuição melhorado compreendendo: (1) uma parede compreendendo pelo menos uma parte de composição polimérica semi-permeável, permeável à passagem do fluido e substancialmente impermeável à passagem de fármaco, a parede circundando; (2) um lúmen interno compreendendo uma camada de composição de resposta térmica compreendendo uma quantidade unitária de dose de fármaco benéfico, amolecendo a referida composição térmica e formando, à temperatura do corpo do animal, uma formulação distribuivel que é um meio para transportar o fármaco do distribuidor, incluindo a dita composição de resposta térmica, opcionalmente, um agente fisiologicamente inerte ou um composto que aumenta a viscosidade e/ou confere tensão à composição de resposta térmica; (3) uma camada de uma composição propulsora, no lúmen, para deslocar a composição de resposta térmica a partir do distribuidor; (4) uma camada opcional de um membro denso para manter o distribuidor, quando no rúmen, durante um período de tempo prolongado; (5) e (a) um melhoramento no membro de salda para aumentar a pressão no dispositivo e para aumentar a resistência hidráulica ao fluxo na parede que comunica com o lúmen, e (b) um melhoramento na composição de resposta térmica, compreendendo meios para aumentar a viscosidade e/ou conferir tensão à composição de resposta térmica; (a) embeber o fluido através da parede semipermeãvel, uma taxa determinada pela permeabilidade da parede semipermeãvel e do gradiente de pressão osmótica através da parede semipermeãvel, para provocar o aumento de volume da composição propulsora; (C) amolecer a composição de resposta térmica para formar uma formulação fluida e distribuivel; e (D) libertar o fármaco benéfico, a partir do distribuidor, pela composição propulsora deslocando continuamente a formulação distribuivel através do membro de saida, numa quantidade terapeuticamente eficaz, a uma taxa controlada, consistente e previsível, para o rúmen, ao longo de um periodo de tempo prolongado de desde 1 dia a 350 dias.

Conquanto esta especificação compreende configurações preferidas deste invento, deve entender-se que podem ser feitas variações e modificações de acordo com os princípios inventivos descritos, sem se sair do âmbito do invento.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um melhoramento num dispositivo de libertação para administração de um agente benéfico a um ambiente de uso, caracterizado pelo facto de o sistema de libertação compreender:

(a) uma parede que compreende pelo menos numa parte uma composição permeável ao fluido, que a parede rodeia;

(b) um lúmen;

(c) uma formulação de agente benéfico sensivel ao calor no lúmen que forma uma formulação distribuivel à temperatura do ambiente de uso;

(d) meios no lúmen para remover a formulação sensivel ao calor do dispositivo de libertação; e o melhoramento compreende:

(i) meios de saida na parede que comunicam com o lúmen para aumentar a pressão dentro do lúmen; e (ii) meios de agente na formulação sensivel ao calor para aumentar a viscosidade da formulação sensivel ao calor.

2. 0 melhoramento no dispositivo de libertação para administração do agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o melhoramento nos meios de saida fornecer resistência ao fluxo da formulação sensivel ao calor.

3. O melhoramento no dispositivo de libertação para administração do agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os meios de agente, para aumentar a viscosidade, aumentarem o stress ao fluxo da formulação sensivel ao calor.

4. 0 melhoramento no dispositivo de libertação para administração do agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os meios de saida compreenderem um dos meios seleccionados a partir de uma grelha, de uma placa perfurada e de uma multiplicidade de capilares.

5. 0 melhoramento no dispositivo de libertação para administração do agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o lúmen compreender um peso com uma cavidade e um arranjo com uma malha que fica em contacto com a cavidade.

6. Um dispositivo de libertação para libertar um agente benéfico num animal, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) uma parede que compreende pelo menos numa parte uma composição semipermeãvel, que a parede rodeia (b) um lúmen;

(c) uma formulação de resposta térmica no lúmen;

(d) um agente benéfico na formulação;

(e) meios no lúmen para aumentar a viscosidade da formulação de resposta térmica, sendo os ditos meios seleccionados a partir de um grupo que consiste em silica, areia, silica precipitada, silica amorfa, dióxido de silica colóidal, silica fundida, gel de silica, quartzo, material silicioso e dióxido de silica;

(f) meios no lúmen para empurrar a formulação de resposta térmica do distribuidor; e, (g) meios de saida na parede para diminuir substancialmente uma libertação prematura de formulação de resposta térmica, e para providenciar simultaneamente a libertação do agente benéfico a uma taxa controlada durante um periodo de tempo prolongado.

7. Um melhoramento num dispositivo de libertação para libertação de um agente benéfico para um ambiente de uso, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) uma parede circundante;

(b) um lúmen;

(c) uma formulação sensivel ao calor;

(d) um agente benéfico na formulação;

(e) meios para empurrar no lúmen, para remover a formulação sensivel ao calor do dispositivo de libertação, e em que o melhoramento compreende;

(f) meios de saida na parede que comunicam com o lúmen para aumentar a pressão dentro do lúmen e para fornecer resistência ao fluxo da formulação sensivel ao calor, a partir do dispositivo de libertação.

8. 0 melhoramento no dispositivo de libertação para libertação do agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 7, caracterizado pelo facto de os meios de saida compreenderem uma multiplicidade de capilares.

9. 0 melhoramento no dispositivo de libertação para libertação do agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 7, caracterizado pelo facto de os meios de saida compreenderem uma multiplicidade de tubos.

10. O melhoramento no dispositivo de libertação para libertação do agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 7, caracterizado pelo facto de os meios de saida serem uma placa perfurada.

11. Um melhoramento no dispositivo de libertação para libertação do agente benéfico num ambiente de uso, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação compreender;

(a) uma parede que compreende pelo menos numa parte uma composição semipermeável, que a parede rodeia;

(b) um lúmen;

(d) meios no lúmen para remover a formulação sensivel ao calor do dispositivo de libertação; e em que o melhoramento compreende;

(e) um agente não tóxico e fisiologicamente inerte misturado na formulação sensivel ao calor, sendo o dito agente um meio para aumentar a viscosidade e fornecer stress ao fluxo da formulação sensivel ao calor, quando o dispositivo de libertação está em funcionamento à temperatura do ambiente de uso.

12. Um dispositivo de libertação para libertação de um agente benéfico a um animal, caracterizado pelo facto de compreender:

(b) um lúmen;

(c) meios no lúmen para manterem o dispositivo de libertação no animal, durante um periodo de tempo prolongado;

(d) uma formulação de resposta térmica no lúmen que forma uma formulação distribuivel à temperatura do animal;

(e) um agente benéfico na formulação;

(f) meios no lúmen para empurrar a formulação distribuivel do dispositivo de libertação; e, (g) meios de saida na parede para fornecer uma taxa de libertação do agente benéfico, substancialmente consistente e substancialmente previsível, a partir do dispositivo de libertação, sendo estes meios de saida que libertam o agente benéfico definidos substancialmente por:

ΔΡ= Q (8 μ L) η π R em que ΔΡ é a queda de pressão através dos meios de saida, Q é a taxa volumétrica de libertação, μ é a viscosidade da formulação de resposta térmica, L é o comprimento dos meios de saida, n é o número de orifícios de saida nos meios de saida, e R é o raio dos orifícios de saida.

13. 0 dispositivo de libertação para libertação do agente benéfico no animal, conforme reivindicado na reivindicação 12, caracterizado pelo facto de os meios de saida compreenderem de 1 a 50 orifícios de saida que providenciam uma pressão de suporte (anterior) no dispositivo de libertação.

14. 0 dispositivo de libertação para libertação do agente benéfico no animal, conforme reivindicado na reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o lúmen compreender um peso com uma cavidade, e compreendendo os meios de saida um arranjo de uma malha, em contacto com a cavidade.

15. Um processo para aumentar a pressão interna do distribuidor, caracterizado pelo facto de o distribuidor compreender: (^a) uma parede que rodeia o lúmen; (*>) uma composição de resposta térmica no lúmen; (c) um agente benéfico misturado com a composição de

resposta térmica;

(d) um componente de densidade no lúmen para aumentar o peso do distribuidor; e, (e) uma composição consumidora de espaço no lúmen para ocupar o espaço ocupado pela composição de resposta térmica, e em que o processo compreende;

(f) misturar o dióxido de silicone com a composição de resposta térmica para aumentar a viscosidade da composição de resposta térmica; e, (g) posicionamento na parede do distribuidor de meios de saida que induzem a pressão, em que por (f) e (g) aumenta a pressão interna do distribuidor.

16. 0 processo para aumentar a pressão interna no distribuidor, conforme reivindicado na reivindicação 15, caracterizado pelo facto de compreender o posicionamento na parede de meios de saida destacáveis indutores de pressão.

17. 0 processo para aumentar a pressão interna do distribuidor, conforme reivindicado na reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o dióxido de silicone compreender um componente seleccionado do grupo que consiste em sílica, areia, silica precipitada, silica amorfa, dióxido de silica coloidal, silica fundida, quartzo, gel de silica , e composições siliciosas.

18. Um processo para fornecer uma libertação de fármaco precoce de um distribuidor, caracterizado pelo facto de o distribuidor compreender:

(a) uma parede que rodeia o lúmen;

(b) uma composição de resposta térmica no lúmen;

(c) um fármaco terapeuticamente activo misturado com a composição de resposta térmica;

(d) uma composição consumidora de espaço no lúmen para consumir o espaço inicialmente ocupado pela composição de resposta térmica; e em que o processo compreende a etapa de, (e) pré-hidratação do distribuidor num permeantador para permitir a libertação precoce de fármacos pelo distribuidor.

19. Um processo para permitir uma libertação de fármaco ·:

substancialmente instântanea pelo distribuidor, caracterizado pelo facto de o distribuidor compreender:

(a) uma parede que rodeia;

(b) um lúmen;

(c) uma formulação de resposta térmica no lúmen;

(d) uma quantidade de dosagem de fármaco terapeuticamento activo para libertar num animal, misturado com a formulação de resposta térmica;

(e) uma composição que aumenta em volume no lúmen quando o distribuidor entra em contacto com um fluido, para aplicar força contra a formulação de resposta térmica; e em que o processo compreende;

(f) pré-hidratação do distribuidor através do contacto do distribuidor com um permeantador farmaceuticamente aceitável para permitir uma libertação de fármaco substancialmente instântanea a partir do distribuidor.

20. Um dispositivo de libertação para libertação de um fármaco num animal, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação compreender:

(a) uma parede que rodeia;

(b) um compartimento interno;

(c) uma composição de resposta ao calor no compartimento;

(d) uma quantidade de ivermectina terapeuticamente eficaz na composição de resposta ao calor;

(e) um grande aumento na viscosidade, com o dióxido de silica, na composição de resposta ao calor;

(f) uma composição que compreende um osmopolimero e um osmoagente para exercer pressão contra a composição de resposta ao calor;

(g) um densificador no compartimento, compreendendo o densificador uma cavidade que comunica com a composição de resposta ao calor e está tapado com uma saida que compreende pequenos capilares que formam uma multiplicidade de orifícios de saida; e, (h) uma partição entre a composição de resposta ao calor e a composição de osmoplimero osmoagente.