FI109331B - Prosessi jakelujärjestelmän valmistamiseksi hyötyaineen jakelemiseksi käyttöympäristöön - Google Patents

Description

109331

Prosessi jakelujärjestelmän valmistamiseksi hyötyaineen jakelemiseksi käyttöympäristöön 5 Tämän keksinnön kohteena on sekä ennen näkemätön että hyödyllinen jakelujärjestelmä. Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on parannus jakelujärjestelmään, jossa järjestelmä käsittää sisäpuolista onteloa ympäröivän seinämän, joka sisältää lämmönherkän hyötyaineyhdisteen, laajenevan käyttövälineen ja valinnaisen tiivis-tysvälineen, ja jossa parannus käsittää välineen jakelujärjestelmän sisäisen paineen 10 hallitsemiseksi ja välineen lämmönherkän yhdisteen viskoosisuuden lisäämiseksi. Keksinnön yksi toteutusmuoto kohdistuu jakelujärjestelmän esihydrataatioon keinona lääkkeenjakelun alkamisen aikaistamiseksi jakelujärjestelmästä.

Alalla tunnetaan jakelujärjestelmiä hyötyaineen annostelemiseksi biologiseen käyt-15 töympäristöön. Esimerkiksi jakelujärjestelmiä, jotka käsittävät sisäpuolista onteloa ympäröivän seinämän, joka koteloi lämmönherkän yhdisteen, laajenevan käyttövälineen ja tiivistysvälineen, tunnetaan seuraavissa US-patenteissa 4 595 583,

4 612 186, 4 624 945, 4 684 524, 4 692 336, 4 717 566, 4 717 718, 4 772 474 ja 4 844 984, jotka kaikki on myönnetty Eckenhoffille, Corteselle ja Landraulle, sekä 20 US-patenteissa 4 663 148, 4 663 149, 4 678 467, 4 716 031, 4 781 714, 4 800 056 ja 4 814 180, jotka on myönnetty Eckenhoffille, Theeuwesille ja Detersille, sekä US-patenteissa 4 624 945, 4 675 174 ja 4 704 118 ja GB-patenttihakemuksessa GB

• · ::v 2 178 659A, joka on myönnetty Eckenhoffille. US-patentti 3 995 632 (Nakano, • · ·.: · Higuchi ja Hussain) tuntee samanlaisen järjestelmän ilman tiivistysvälinettä. Nämä 25 aikaisemmin tunnetut jakelujärjestelmät ovat erittäin tehokkaita jaeltaessa biologi-• * * *: seen käyttöympäristöön hyötyaineita, jotka ovat vesihakuisia, vettä karttavia, rasva- ;' ·. · hakuisia tai rasvaa karttavia. Jakelujärjestelmät toimivat menestyksellisesti tarkoite- . ·: . tussa käytössään ja ne kykenevät jakelemaan lukuisia vaikeasti jaeltavia hyötyainei ta säädetyllä ja ennustettavalla nopeudella. Joskus kuitenkin jakelujärjestelmissä . . 30 esiintyy ennustamattomia jakelunopeuksia, niiden toimiessa biologisessa käyttöym päristössä, jossa on korkeapaineisia tai osapaineeltaan korkeita biologisia kaasuja.

' Tämä johtuu kaasuolomuodon alhaisesta sisäisestä paineesta jakelujäijestelmässä suhteessa ulkoiseen korkeampaan paineeseen tai osapaineeseen. Nyt on odottamat-: · ·: tomasti havaittu, että näiden jakelujärjestelmien jakelun luonnetta voidaan parantaa 35 (1) hankkimalla väline sisäisen paineen kasvattamiseksi matalaan sisäiseen painee- < · φ . seen liittyvän ennustamattoman jakelun ominaisuuden poistamiseksi ja (2) hankki- ’ maila väline jakelujärjestelmän sisäisen lämmönherkän yhdisteen viskoosisuuden lisäämiseksi. On myös odottamattomasti havaittu, että näitä jakelujärjestelmiä voi- 2 109331 daan parantaa (3) esihydratoimalla jakelujärjestelmä hyötyaineen jakelun alkamiseen tarvittavan ajan lyhentämiseksi.

Pillerilaitteita, joissa on seula reiän kohdalla reiän tukkeutumisen estämiseksi 5 laitteen lääkevirtaa muuttamatta, selitetään EP-A-0 321 043:ssa.

Niin ollen tämän keksinnön peruskohteena on ennen näkemätön ja hyödyllinen jakelujärjestelmä, joka poistaa alalla aikaisemmin havaitut haitat.

10 Keksinnön kohde saavutetaan patenttivaatimusten mukaisilla jakelujärjestelmien valmistusprosesseilla.

Tämän keksinnön lisäkohteena on parannus jakelujärjestelmään, käsittäen välineen korkean sisäisen paineen synnyttämiseksi jakelujärjestelmän sisälle, hallitun ja 15 ennustettavan jakelun luonteen aikaansaamiseksi jakelujärjestelmälle ajan kuluessa.

Tämän keksinnön lisäkohteena on parannus jakelujärjestelmään, käsittäen välineen jakelujärjestelmän sisäisen lämmönherkän yhdisteen viskositeetin ja/tai juoksevuu-den aiheuttaman jännityksen kasvattamiseksi, joka toimii yhdessä välineen kanssa, 20 joka kasvattaa sisäistä painetta, aikaansaaden säädetyn ja tunnetun jakelun luonteen pitkällä aikavälillä.

I I « • · » · . Tämän keksinnön lisäkohteena on jakelujärjestelmä, joka käsittää sen ulkopuoliseen • * · paineeseen nähden olennaisesti yhtä suuren tai suuremman sisäisen paineen ja joka • · 25 jakaa hyötyainetta jakelujärjestelmän säätämällä nopeudella, joka on olennaisesti : · * riippumaton ulkoisesta paineesta.

:: Tämän keksinnön lisäkohteena on jakelujärjestelmä, joka käsittää poistoaukon, joka kasvattaa sisäistä hydraulista vastusta virtaukseen jakelujärjestelmästä.

30 • · Γ: Tämän keksinnön lisäkohteena on jakelujärjestelmä, joka käsittää suuremman sisäi sen paineen suhteessa ulkopuoliseen paineeseen sisäisen huokostilavuuden tiivistä-* ·' ·. miseksi ja huokostilavuuden pienentämiseksi, joka on kaasulla täytetty ja muodostu nut virtaavan hyötyaineyhdisteen valmistamisen aikana.

I * * • · :·/: 35 3 109331 Tämän keksinnön lisäkohteena on jakelujärjestelmä, joka jakaa hyötyainetta yhdenmukaisemmalla ja ennustettavammalla nopeudella laajasti vaihtelevissa biologisen ympäristön olosuhteissa.

5 Tämän keksinnön lisäkohteena on sellainen lääkinnällinen jakelujärjestelmä käytettäväksi märehtijöille, joka annostelee lääkettä, ravinnetta tai eliöntorjunta-ainetta säädetyllä nopeudella tietyn ajan, kyseisten jakelujärjestelmien tasapainottaessa muutokset märehtijän biologisessa ympäristössä jakelun aikana jakelujärjestelmästä.

10 Keksinnön lisäkohteena on lääkinnällinen jakelujärjestelmä, joka voi pysyä märehtijän pötsissä pitkän ajanjakson, olennaisesti ilman pötsin hylkimisreaktioita.

Keksinnön lisäkohteena on jakelujärjestelmä, joka on valmistettu lääkkeen annostelulaitteen muotoon, joka on itsenäinen, Itsekäynnistyvä ja omavoimainen neste-15 ympäristössä, helppokäyttöinen ja joka voidaan valmistaa pienemmillä kustannuksilla, lisäten siten annostelulaitteen käytettävyyttä erityisesti kotieläinten sekä eläintarhan eläinten hoitoon.

Keksinnön lisäkohteena on esitellä jakelujärjestelmä, joka käsittää lämmönherkän 20 seoksen, laajenevan käyttövälineen, tiivistimen sekä poistoaukon, joka toimii lisäämällä jakelujärjestelmän sisäistä painetta suhteessa ulkoiseen paineeseen.

Keksinnön lisäkohteena on lääkkeenjakelujärjestelmä, joka käsittää puoliläpäisevän ” Y seinämän, joka ympäröi ainakin osaa sisäisestä ontelosta ja sisältää lämmönherkkää • 25 seosta, joka käsittää yhdistettä, joka lisää viskoosisuutta ja/tai seoksen juoksevuuden * * · : ·’ aiheuttamaa jännitystä, ja kyseinen lämmönherkkä seos sisältää hyötyainetta, ja 1. ’ ·: seoksen yhdistetyt fysikaaliskemialliset toiminnat jakavat seosta, joka sulaa ja tulee v : puolijähmeksi nesteeseen tai vastaavaan, seoksen siirtyessä poistoaukon läpi, joka toimii virtausvastuksena, sillä tavalla olennaisesti ehkäisten ja vähentäen ennenai-: Y: 30 kaista jakelua laitteesta.

Keksinnön lisäkohteena on lääkkeenjakelujärjestelmä, joka käsittää tiivistysvälineen ‘ · · · ’ jakelujärjestelmän pitämiseksi pötsissä tietyn ajan, ja siellä jakelujärjestelmä jakelee ‘ ’ seosta, joka on täydellinen lääkeannoshoito pitkälle aikavälille, kyseisen jakelujär- ; 35 jestelmän käytön vaatiessa ulkopuolisia toimenpiteitä ainoastaan hoitoa aloitet- ,-.: taessa.

4 109331

Keksinnön lisäkohteena on lääkkeenjakelujärjestelmä, joka pystyy jakamaan käytettävää lääkettä sisältyvänä lämmönherkkään, rasvahakuiseen farmaseuttisesti hyväksyttyyn siirtoaineeseen, sisältäen neutraalia yhdistettä, joka lisää viskoosisuutta ja/tai siirtoaineen juoksevuuden aiheuttamaa jännitystä, ja kyseinen siirtoaine sulaa 5 pötsissä pötsistä absorboituneen lämpöenergian vaikutuksesta ja muuttuu siten jaeltavaksi seokseksi, joka on vaaratonta, välttäen olennaisesti nisäkkään kudoksen ärsytystä ja vuorovaikutusta nisäkkään proteiinikudoksen kanssa.

Keksinnön lisäkohteena on jakelujärjestelmä, joka käsittää kotelon, joka sisältää 10 lämmönherkkää vesihakuista tai vettä hylkivää seosta, käsittäen liukenematonta tai liukenevaa lääkettä, ja kyseinen lämmönherkkä seos muuttaa olomuotoaan suhteessa märehtijän suoliston osassa olevaan energiamäärään ja tulee jaeltavaan muotoon toimivaa jakelua varten poistoaukon läpi, joka käsittää lukuisia käytäviä lämmön-herkän seoksen virtausvastuksen kasvattamiseksi.

15

Keksinnön lisäkohteena on lääkkeenjakelujärjestelmä lääkkeen annostelemiseksi märehtijään kyseisen jakelujärjestelmän käsittäessä lämpöplastisen seinämän, joka ympäröi onteloa, joka sisältää lämmönherkkää, vedetöntä seosta, tiivistysvälineen ja laajenevan komponentin, ja kyseinen jakelujärjestelmä käsittää annostelupään, joka 20 kasvattaa sisäistä painetta pienentäen välin muodostumista poikkeuksellisen pump-pausilmiön vähentämiseksi jakelujärjestelmästä.

• · t • · · · : . Keksinnön lisäkohteena on jakelujärjestelmä, joka on esihydratoitu farmaseuttisesti hyväksytyllä nesteellä hyötyainejakelun aikaisen käynnistymisen aikaansaamiseksi « · 25 jakelujärjestelmässä.

• ·

• I

• « t * · ' · Keksinnön lisäkohteena on järjestää olennaisesti välitön hyötyaine eläimeen esihyd- I » * ·.' * ratoimalla jakelujärjestelmä sen ajan poistamiseksi, joka tarvitaan nesteen imeyty miseksi jakelujärjestelmään.

» · : : ·· 30 f *

Keksinnön muita kohteita, ominaisuuksia ja etuja tulee esille lääkkeenjakelualaa '·, tunteville seuraavasta selityksen yksityiskohtaisesta kuvauksesta piirustusten ja " *. oheisten patenttivaatimusten yhteydessä.

I · v,, · 35 Piirustuksissa, joita ei ole piirretty mittakaavaan, mutta joiden tehtävänä on kuvata keksinnön erilaisia toteutusmuotoja, ovat seuraavat kuviot: kuvio 1 on kuva jakelujärjestelmästä, joka on suunniteltu ja valmistettu hyötyaineen asentamiseksi suun 5 109331 kautta tasalämpöiseen eläimeen; kuvio 2 on leikkauskuva kuvion 1 jakelujärjestelmästä jakelujärjestelmän pituusakselia 2-2 pitkin ja esittää jakelujärjestelmän rakennetta, joka käsittää seinämän, lämmönherkän seoksen, paisuntavälineen, tiivistys-välineen ja poistoaukon jakelujärjestelmän sisäisen paineen kasvattamiseksi; kuviot 5 3a, 3b ja 3c kuvaavat kuviossa 2 esitetyn jakelujärjestelmän poistoaukkoa, 3a:n ollessa päällyskuva, kuvion 3b kuvatessa alhaalta päin, ja kuvio 3c on poistoaukon leikkauskuva; kuvio 4 on leikkauskuva kuvion 1 jakelujärjestelmästä ja esittää toista toteutusmuotoa jakelujärjestelmästä, joka käsittää jakelujärjestelmän komponenttien erilaisen sisäisen järjestelyn; kuvio 5 on leikkauskuva jakelujäqestelmästä, kuvaten 10 onteloa ympäröivää puoliläpäisevää seinämää, joka käsittää sisäosien erilaisen sijoittelun, jotka toimivat yhteistyössä hyötyaineen säädettyä jakelua varten koko ajan; kuvio 6 on poikkileikkaus jakelujärjestelmästä, kuvaten paisuntavälinettä, käsittäen tiivistysvälineen sen sisään hajotettuna; kuvio 7 on leikkauskuva keksinnön jakelujäqestelmästä, jossa jakelujärjestelmä käsittää ruuvimaisen järjestelyn sisäisen 15 paineen tuottamispään kiinnittämiseksi irrotettavasti jakelujärjestelmän runkoon; kuvio 8 on leikkauskuva keksinnön jakelujäqestelmästä, jossa jakelujärjestelmä käsittää lukuisia jakelujärjestelmän seinämään muodostettuja poistoaukkoja, jotka on suunniteltu korkean sisäisen paineen ylläpitämiseksi jakelujärjestelmän sisäpuolella; kuvio 9 on leikkauskuva keksinnön jakelujärjestelmästä, jossa jakelujärjestel-20 mä käsittää sisäkerroksen jakelujärjestelmän tehokkuuden lisäämistä varten; kuvio 10 on poikkileikkaus jakelujärjestelmästä esittäen jakelujärjestelmää, joka käsittää lukuisia kapillaarimaisia käytäviä pidätys välineessä, joka on vapautettavasti kiinni-: tetty jakelujärjestelmään; kuvio 11 on poikkileikkaus jakelujärjestelmästä, käsittäen ’·' · * yhden poistovälineen, joka on suunniteltu vastapaineen ylläpitämiseksi jakelujärjes- !, 25 telmän sisällä; kuviot 12-22 ovat käyriä, jotka kuvaavat irtoamisnopeutta jakelujär- •, *. jestelmässä erilaisissa testausympäristöissä; ja kuvio 23 on poikkileikkaus jakelujär- * I · · jestelmästä, käsittäen esihydrataatioläpäisyaukon.

t I *

< t I

Piirustuksissa ja selityksessä vastaavia osia niihin liittyvissä kuvioissa merkitään

» I

30 samoilla numeroilla. Aikaisemmin selityksessä ja piirustusten kuvauksessa esiinty- : viä käsitteitä, kuten myös niiden toteutusmuotoja, selitetään yksityiskohtaisesti ’. muualla hakemuksessa.

, « » · »

Nyt käsitellään yksityiskohtaisesti kuviot, jotka ovat esimerkkeinä uusista ja hyö-, 35 dyllisistä lääkinnällisistä jakelujärjestelmistä hyötyaineen jakamista varten, eivätkä ; ·.: kyseiset esimerkit ole tarkoitettu rajoittaviksi. Yksi esimerkki jakelujärjestelmästä esitetään kuviossa 1 numeron 10 osoittamana. Kuviossa 1 jakelujärjestelmä 10 6 109331 valmistetaan jakelulaitteena, joka käsittää rungon 11, jonka muodostaa seinämä 12, joka ympäröi sisäpuolista onteloa, ei esitetty kuviossa 1. Jakelujärjestelmä 10 käsittää etupään 13 poistovälineen, ei esitetty kuviossa 1, vastaanottamista varten ja peräpään 14.

5

Kuvio 2 kuvaa leikkausta kuvion 1 lääkinnällisestä jakelujärjestelmästä 10 kuvion 1 linjaa 2-2 pitkin. Kuvion 2 lääkinnällinen järjestelmä 10 käsittää rungon 11, seinämän 12, etupään 13, takapään 14 ja aukon 15 seinämässä 12. Seinämä 12 ympäröi sisäistä onteloa tai osastoa 16. Seinämä 12 käsittää esillä olevassa parannetussa 10 toteutusmuodossa ainakin yhden osan, puoliläpäisevän seinämän, joka muodostuu seoksesta, joka on olennaisesti läpäisevää ulkopuolisen nesteen läpikululle, ja se on olennaisesti läpäisemätöntä hyötyaineen ja muiden jakelujärjestelmän 10 sisältämien ainesten läpikululle. Toisessa toteutusmuodossa seinämä 12 käsittää ainakin osittain puoliläpäisevän seoksen, seinämän jäännöksen käsittäessä erilaisen seoksen, joka on 15 olennaisesti läpäisemätöntä nesteen läpikululle ja olennaisesti läpäisemätöntä hyöty-aineen läpikululle. Seinämä 12 ei ole myrkyllinen, ja se säilyttää fysikaalisen ja kemiallisen eheytensä, mikä tarkoittaa, ettei se kulu jakelujakson aikana. Järjestelmä 10 esillä olevassa parannetussa toteutusmuodossa on valmistettu varustettuna seinämällä 12 yhtenäisenä välineenä ruiskuvalulla tai vastaavasti.

20

Ontelo 16 sisältää aaltoviivoin osoitettua lämmönherkkää seosta 17, pistein osoitet- . ·. ·. tua hyötyainetta 18 ja katkoviivoin osoitettua neutraalia yhdistettä 19 lämmönherkän ;Y seoksen 17 virtauksen viskositeetin tai sisäisen vastuksen kasvattamiseksi. Ontelo 16 * * * sisältää edelleen laajenevan käyttövälineen 20, joka rajoittuu lämmönherkän seoksen * · · 25 17 kosketuspintaan 21. Sekä lämmönherkkä seos 17 että paisuntaväline 20 vastaavat : ·' muodoltaan ontelon 16 sisäistä muotoa. Ontelo 16 sisältää myös tiivistysvälineen 22 :: tai tiivistimen, joka on yhteydessä lämmönherkkään seokseen 17, kyseisen tiivistys- v · välineen 22 sijaitessa ontelossa 16 etäällä paisuntavälineestä 20. Tiivistysväline 22 käsittää käytävän 23 tai aukolla 24 varustetun putken, joka soveltuu vastaanotta-:Y: 30 maan poistovälineen 25 tiukkana sovitteena, ja poistovälinettä 25 käytetään lisää- mään lämmönherkän seoksen 17 virtauksen hydraulista vastusta. Tiivistysväline 22 käsittää aukon 26 päästääkseen lämmönherkän seoksen 17 virtaamaan ontelosta 16 ’··’ poistovälineen 25 ja sen jälkeen jakelujärjestelmän 10 ulkopuolelle. Tiivistysväline 22 on jakelujärjestelmän 10 komponentti, joka on suunniteltu pitämään järjestelmän : ; ’: 35 10 eläimen pötsissä pitkän aikavälin.

• » i 7 109331

Kuviot 3a, 3b ja 3c kuvaavat poistovälineen 25 yhtä esillä olevaa parannettua toteutusmuotoa. Kuvio 3a on päällyskuva poistovälineestä 25, kuvaten lukuisia pieniä käytäviä 27, joita tukilaippa 28 ympäröi. Laippa 28 vastaanottaa seinämän 12 kaarevassa reunamuodossa poistovälineen 25 pitämiseksi kiinteästi ontelon 16 sisäpuolel-5 la. Kuvio 3b on pohjakuva poistovälineestä 25, kuvaten rinnakkaisten käytävien 27 ryhmää, joka on mitoitettu muodostamaan paine-eron poistovälineen 25 yli, joka nähdään seulamaisena järjestelynä, ja tukemaan poistovälineen 25 ympärysreunaa. Kuviossa 3a laipan pohjaa merkitään myös numerolla 28. Kuvio 3c on poikkileikkaus poistovälineestä 25, lukuisien käytävien 27 kuvaamiseksi. Poikkileikkauksessa 10 käytävät voivat olla pyöreitä, neliömäisiä, kahdeksankulmaisia tai jotakin sopivaa muotoa, joka lisää lämmönherkän seoksen 17 virtausvastusta jakelujärjestelmästä 10. Leikkaukseltaan käytävät 27 voivat olla jotakin muotoa, joka soveltuu taloudelliseen valmistukseen tai rakenteelliseen lujuuteen, jota lukuisat tilan ja materiaalien suhteen yhdenmukaiset käytävät tarvitsevat. Kuviossa 3 c poisto väline 25 käsittää 15 laipan tai kehän, joka kulkee käytävien 27 ympäri, käsittäen seinämän 12, loveuksen 28a vastaanottamaan vapautettavasti ja kiinnittämään poistovälineen 25 jakelujärjestelmän 10 seinämään 12, mikä estää poistovälinettä 25 irtoamasta jakelujärjestelmästä 10 jakelujärjestelmän toiminnan aikana.

20 Poistoväline 25 on, kuten kuvioista 3a, 3b ja 3c käy ilmi, varustettu keksinnössä jäljestämään korkea sisäisen vastapaineen tila jakelujärjestelmän sisälle, suunnittele-maila poistoväline lämmönherkän seoksen fysikaaliset ominaisuudet huomioon • « * · ottaen. Korkea sisäinen paine toimii estäen mahdollisten huokosten laajenemisen » · » ;'.Y järjestelmässä kaasun vaikutuksesta, joka tunkeutuu jakelujärjestelmään ympäröi- 25 västä märehtimisympäristöstä. Märehtijän syömisen aikana syntyy suuri määrä kaasua. Märehtijöillä on neljä mahaosastoa, ja pötsi on neljästä mahaosastosta suurin.

‘. ': Märehtijöillä syöty rehu kulkeutuu ensimmäiseksi pötsiin, jossa käyminen esisulat- I t · v : taa ja pilkkoo sen. Tämän käymisjakson aikana syöty rehu voi virrata takaisin suu hun syljen käsiteltäväksi ja pureksittavaksi. Tämän normaalin rehun sulatusprosessin 30 aikana syntyy myös kaasuja. Märehtijän kaasuseos sisältää tavallisesti 40-70 % hiilidioksidia, 20-40 % metaania, 15-35 % typpeä, 0,1-0,7 % happea, 0,1-0,5 % vetyä ja 0,01-0,05 % rikkivetyä. Pötsin lämpötila pysyy suhteellisen vakiona 38-42 ' ’ · * ’ celsiusasteessa käymisen aikana, ja runsas bikarbonaatti- ja fosfaattisyljeneritys pus kuroi pötsin käymiset tavallisesti pH-arvoihin 5-7. Pötsin kokonaispaine vaihtelee : : ‘ : 35 kevyesti välillä 760-830 mm Hg (abs.) (=101-111 kPa). Syljenerityksen ja pureske- lun jälkeen osittain sulanut rehu nielaistaan uudelleen, ja viimein se pääsee kulkemaan mahan pötsin ja verkkomahan läpi satakertaan ja juoksutusmahaan, kulkeu- 8 109331 tuen eläimen jäljellä olevan ruoansulatuskanavan läpi, jolloin saatavissa olevien ruoka-aineiden assimilaatio tapahtuu. Pötsikaasun koostumus esitetään seuraavissa julkaisuissa: Canadian Journal of Animal Science, Voi. 41, sivut 187-196, (1961) ja The Physiology of Domestic Animals, 7th Ed., sivut 382-384, (1955), julkaisijana 5 Comstock Publishing Associates.

Toiminnassa märehtimisympäristössä olevat kaasut leviävät puoliläpäisevän seinämän läpi onteloon, leviten kaikkiin olemassa oleviin huokosiin jakelujärjestelmässä. Huokosia syntyy välttämättä jakelujärjestelmään paisuntavälineen ja tiivistysväli-10 neen valmistuksen aikana sekä ositus- että lääkeyhdistekerrosten täyttämisen aikana, ja ne voivat kasvaa, jos kaasukomponenttien osapaine huokosessa on pienempi kuin kaasukomponenttien osapaine ympäristössä. Läpäisevästä seinämästä kaasut levittävät aktiivisuusgradienttiä onteloon tasapainon saavuttamiseksi. Edelleen tämän ongelman vakavuutta korostaa se, että monet märehtimiskaasut leviävät puoliläpäi-15 sevien seinämien läpi paljon suurempina määrinä kuin ilma huokosissa. Jos huokosta ympäröivä paine on korkea, ulkopuolisten kaasujen pyrkimys levitä huokoseen ja laajentua pienenee huomattavasti, huokonen ei kasva, ja se puristuu suhteellisen kokoonpuristumattomaan tilaan. Tämä keksintö eliminoi huokosmäärästä johtuvat satunnaiset pumppausmäärät ja ennenaikaisen jakelun, kasvattamalla sisäistä pai-20 netta suhteessa ulkoiseen paineeseen.

Kuvio 4 kuvaa jakelujäijestelmän 10 toista valmistetta, nähtynä leikkauksena. Jake-lujärjestelmä 10 käsittää rungon 11, seinämän 12, etupään 13, takapään 14 ja aukon r · » 15 seinämässä 12. Seinämä 12 ympäröi onteloa 16. Ontelo 16 sisältää lämmönher-; 25 kän seoksen 17, hyötyaineen 18 ja neutraalin yhdisteen 19, joka lisää lämmönherkän i · « · ·’ ·’ seoksen 17 viskositeettia ja/tai juoksevuuden aiheuttamaa jännitystä. Ontelo 16 • · t ‘. ' · sisältää myös tiivistysvälineen 22 ja paisuntavälineen 20. Jakelujäijestelmä 10 käsit- * t # :; : tää etupäässä 13 poistovälineen 25. Poistoväline 25 sisältää monia poistokäytäviä 27 paineenalaisen lämmönherkän seoksen 17 vapauttamiseksi ontelosta 16. Poistoväli-./: 30 ne 25 käsittää laipan 28, joka ulottuu käytävien 27 ympäri, seinämän 12 ollessa : limittäin laipan 28 päällä poistovälineen 25 pitämiseksi aukossa 15 seinämässä 12.

,;. Poistovälineen 25 tehtävänä on kasvattaa sisäistä painetta suhteessa ulkoiseen pai- | ' ”neeseen jakelujärjestelmän toiminnan aikana sillä tavalla (1) puristaen kokoon kehit- I i > < » tyneitä kaasuhuokosia ja pienentäen huokostilavuutta virtaavassa lämmönherkässä 35 seoksessa, (2) tukien seinämää kokoon painavia ulkoisia voimia vastaan, (3) olen-/; naisesti estäen märehtimisnestesisällön diffuusio- ja turbulenttisen sekoittumisen t > lämmönherkän seoksen kanssa jakelujärjestelmässä, (4) estäen, toteuttaen ja rajoit- 9 109331 taen lämmönherkän seoksen ennenaikaista jakelua jakelujärjestelmän sisältä, mikä johtuu kaasunkehityksen tai varastoinnin tai kuljetuksen aikaisten lämpötilan muutosten siellä kehittämästä paineesta, ja (5) tehden jakelujärjestelmästä 10 jakelu-ominaisuuksiltaan yhdenmukaisemman ja ennustettavamman laajalti muuttuvissa 5 märehtijän biologisissa olosuhteissa.

Jakelujärjestelmällä on yhdenmukainen ja ennustettava hyötyaineen jakelun irtoa-misnopeus, kuten seuraavasta yhtälöstä nähdään (poikkileikkaukseltaan pyöreitä poistovälineen käytäviä varten): 10

Ap = O (8 u L) n π R4 jossa Ap on painehäviö poistoaukon yli, Q on irtoamistilavuusvirta, μ on lämmön-15 herkän seoksen viskoosisuus, L on poistoaukon pituus, n on poistokäytävien määrä ja R on poistokäytävien säde. Esimerkiksi Ap:n tulisi ylittää 28 kPa ja mieluummin olla välillä 41-345 kPa yhtälön mukaisella jakelujärjestelmällä, jotta se vähentäisi olennaisesti satunnaista pumppausta ja ennenaikaista jakelua. Poistokäytävien lukumäärä voi olla suurempi tai yhtä suuri kuin 1. Yleensä esim. käytettäessä ristikko-20 maista poisto välinettä poistokäytävien lukumäärä on välillä 1-50, ja poistokäytävien •. ·. säteet valitaan siten, että painehäviö on halutulla alueella.

« · • · · ;;y Kuvio 5 kuvaa keksinnön jakelujärjestelmän 10 toista valmistetta. Jakelujärjestelmä 10 käsittää rungon 11, seinämän 12, etupään 13, takapään 14, aukon 15, ontelon 16, • · · • ·* 25 lämmönherkän seoksen 17, hyötyaineen 18, neutraalin yhdisteen 19, tiivistysväli- • · : neen 22, paisuntavälineen 20, poistovälineen 25, käytävät 27 ja laipan 28. Kuvatus- :: : sa valmisteessa käytävät 27 käsittävät kapillaareja tai pieniä putkia ohuessa pitkässä muodossa, käsittäen pienen sisäläpimitan, ja poistovälineen 25 pitäessä niitä erillään toisistaan. Kuviossa 5 tiivistysväline sijaitsee lämmönherkän seoksen 17 ja paisunta- * ♦ •' *': 30 välineen 20 välissä.

; ·; Kuvio 6 kuvaa keksinnön toista valmistetta. Keksinnön mukainen jakelujärjestelmä ..·* 10 käsittää tässä valmisteessa rungon 11, seinämän 12, etupään 13, takapään 14, ··· aukon 15, ontelon 16, lämmönherkän seoksen 17, hyötyaineen 18, neutraalin yhdis- : 35 teen 19, poistovälineen 25, käytävät 27 ja laipan 28. Kuviossa 6 paisuntaväline 20 käsittää tiivistysvälineen 22 hajotettuna koko paisuntavälineeseen 20. Kuviossa 6 i 10 109331 poistoväline 25 ja neutraali yhdiste 19 toimivat yhteistyössä, tuottaen ja säätäen sisäistä painetta jakelujärjestelmässä 10.

Kuvio 7 kuvaa keksinnön toista valmistetta. Kuviossa 7 jakelujärjestelmä 10 käsittää 5 rungon 11, seinämän 12, etupään 13, takapään 14, aukon 15, ontelon 16, lämmön-herkän seoksen 17, hyötyaineen 18, neutraalin yhdisteen 19, siirtovälineen 20 ja tiivistysvälineen 22. Kuviossa 7 jakelujärjestelmä 10 on valmistettu varustettuna kierteillä 29 seinämän 12 yläosassa poistovälineen 25 kiertämiseksi kierteillä 30 jakelujäijestelmään. Toisiinsa sopivat kierteet toimivat pidätysvälineenä poistoväli-10 neen 25 kiinnittämiseksi irrotettavasti jakelujärjestelmään 10. Tässä valmisteessa jakelujärjestelmä 10 voidaan käyttää uudelleen, poistoväline voidaan kiertää irti ja jakelujäqestelmä 10 voidaan täyttää uudelleen toistuvaa käyttöä varten. Yhdessä toteutusmuodossa kuviossa 7 parannus käsittää poistovälineen 25 jakelujärjestelmän 10 sisäisen paineen säätöä varten yhdessä viskoosisuusvälineen 19 kanssa lämmön-15 herkän yhdisteen viskoosisuuden lisäämiseksi.

Kuvio 8 kuvaa keksinnön mukaista toista jakelujärjestelmää 10. Kuviossa 8 jakelujärjestelmä 10 käsittää rungon 11, seinämän 12, etupään 13, takapään 14, ontelon 16, joka sisältää hyötyainetta 18 sisältävää lämmönherkkää seosta 17 ja neutraalin 20 viskoosisuusyhdisteen 19. Kuviossa 8 jakelujärjestelmä 10 käsittää osmoosiaineesta koostuvan siirtovälineen 20, joka imee itseensä ja absorboi nesteen seinämän 12 läpi, muodostaen liuoksen, joka täyttää jatkuvasti ontelon 16 ja siirtää sillä tavalla pois lämmönherkän seoksen 17 jakelujärjestelmästä 10. Siirtoväline 20 käsittää • * · !!V tiivistimen 22 jakelujärjestelmän 10 pitämiseksi märehtijässä pitkän aikavälin.

; 25 Kuviossa 8 jakelujärjestelmä 10 käsittää lukuisia yhtenäisesti seinämään 12 muo- • · · : · ’ dostettuja poistokäytäviä 27 yhtenäisenä poistovälineenä 25 lämmönherkän seoksen ’* '' 17 virtausvastuksen jakelujärjestelmästä 10 kasvattamiseksi ja samanaikaisesti jake- :: · lujäijestelmän 10 sisäisen paineen kasvattamiseksi.

: V: 30 Kuvio 9 kuvaa keksinnön mukaista toista jakelujärjestelmää 10. Kuviossa 9 jakelu- : : järjestelmä 10 käsittää rungon 11, seinämän 12, etupään 13, takapään 14, aukon 15, sisäisen ontelon 16, lämmönherkän seoksen 17, hyötyaineen 18, neutraalin yhdisteen 19, siirtovälineen 20 ja tiivistysvälineen 22. Kuviossa 9 lamelli tai kerros 28 erottaa lämmönherkän seoksen 17 paisuntavälineestä 20. Kerros 28 sijaitsee aktiivi-; :': 35 sen lämmönherkän seoksen 17 ja paisuntavälineen 20 välissä, vähentäen olennaisesti *. · aktiivisen aineen 18 diffuusiota, kulkeutumista, pidättymistä tai vastaavaa paisunta- välineessä 20. Kerros 28 myös suojelee aktiivista aineyhdistettä kaikelta mahdolli- 11 109331 seita vuorovaikutukselta paisuntavälineen kanssa, parantaen sillä tavalla aktiivisen aineyhdisteen stabiilisuutta. Yhdessä parannetussa toteutusmuodossa kerros 28 valmistetaan pehmeästä tai joustavasta polymeeriseoksesta maksimimäärän ainetta 18 sisältävää yhdistettä 17 jakelujärjestelmästä 10 työntämisen avustamiseksi. Siten 5 kerros 28 palvelee välineenä jakelujärjestelmän 10 jakelutehokkuuden lisäämiseksi varmistamalla, että paisuntavälineen 20 tuottama kokonaisvoima käytetään lämmön-herkkää seosta 17, ainetta 18, vastaan yhdisteen 17 puristamiseksi poistopainetta indusoivien käytävien 27 kautta. Kerros 28 toimii kuten mäntä, ja se on siten suunniteltu liikkuvasti tarjoamaan ja ylläpitämään mäntämäistä järjestelyä aktiivisen 10 aineolomuodon ja laajenevan olomuodon välillä ontelossa 16. Kitka vaikuttaa kerroksen 28 sijaintiin, mutta se on vapaa liikkumaan jakelujärjestelmässä 10 liukumalla, ylläpitäen samalla jakelujärjestelmän 10 toimivuutta. Kerros 28 koostuu mieluiten myrkyttömistä materiaaleista.

15 Kuvio 10 kuvaa leikkauksena tämän keksinnön mukaista toista jakelujärjestelmää 10. Kuviossa 10 jakelujärjestelmä 10 käsittää rungon 11, seinämän 12, etupään 13, takapään 14, tiivistysvälineen 22, työntävän siirtovälineen 20, tiivisty s välineen 22 läpi ulottuvan aukon 26, välipinnan 21 ja ontelon 16, joka sisältää hyötyainetta 18 sisältävää lämmönherkkää seosta 17 ja neutraalia viskoosisuutta lisäävää ainetta 19.

20 Kuviossa 10 jakelujärjestelmä 10 käsittää lukuisia käytäviä 29, jotka on suunniteltu valinnaisesti irrotettavaksi revitettäväksi levyksi, revitetyksi tai harjoitetuksi muovi-. ·. ·. tai metallilevyksi tai lukuisiksi kapillaareiksi paineen kasvattamiseksi annostelujär- ! jestelmän 10 sisällä. Yhdessä valmisteessa kapillaarit käsittävät lukuisia ohuita pitkiä putkia, käsittäen hyvin pienen reiän virtausmäärän vähentämiseksi jakelujär-25 jestelmästä 10. Käytäväpidätysväline 30 kiinnittää irrotettavasti käytävän, indusoi- • · · : ·’ den painevälinettä 29 jakelujärjestelmässä 10 hyötyaineen 18 irtoamisjakson aikana.

• · · * · · :: : Kuvio 11 kuvaa leikkauksena tämän keksinnön mukaista toista jakelujärjestelmää 10. Kuviossa 11 jakelujärjestelmä 10 käsittää rungon 11, seinämän 12, etupään 13, 30 takapään 14, tiivistysvälineen 22, työntävän siirtovälineen 20, tiivistysvälineen 22 kapillaariin 32 läpi ulottuvan aukon 26, välipinnan 21 ja ontelon 16, joka sisältää hyötyainetta 18 sisältävää lämmönherkkää seosta 17 ja neutraalia viskoosisuutta ’ · * · ’ lisäävää ainetta 19. Kuviossa 11 jakelujärjestelmä 10 käsittää yhden käytävän 32 (a) jakelujärjestelmän 10 sisäisen paineen kasvattamiseksi, (b) lääkevirtauksen rajoitta-: : *: 35 miseksi jakelujärjestelmästä 10 ja (c) toimiakseen samanaikaisesti neutraalina ;·,·; viskoosisuuden lisäysaineena 19 lääkevirtauksen rajoittamiseksi jakelujärjestelmästä 10. Kuvio 11 kuvaa vaihtoehtoista yhden poistokäytävän käsittävää toteutusmuotoa.

12 109331

Yhtä käytävää voi käyttää sillä ehdolla, että sen poikkipinta-ala toimii jakelujärjestelmän 10 ontelon 16 paineistamisvälineenä hyötyaineen 18 virtausnopeuden säätämiseksi ontelosta 16.

5 Keksinnön mukainen pötsissä pysyvä jakelujärjestelmä 10 voidaan valmistaa kooltaan ja muodoltaan erilaiseksi märehtijöiden käyttöä varten. Yksi esillä oleva parannettu muoto on lieriömäinen muoto. Esimerkiksi jakelujärjestelmä 10 lampaiden käytettäväksi voi käsittää kapselimaisen muodon, käsittäen halkaisijan välillä noin 1,3-2,5 cm ja pituuden välillä noin 1,3-6,6 cm. Karjan käyttöä varten jakelujärjestel-10 män 10 halkaisija on noin 1,3-3,8 cm ja pituus noin 2,5-10 cm.

Edellä selitettyjen kuvioiden jakelujärjestelmä 10 toimii jakaen hyötyainetta 18 märehtijään, nesteiseen käyttöympäristöön, yhdistämällä termodynaamiset ja kineettiset, yhtenäisesti suoritettavat toiminnot. Tämä tarkoittaa, että käytön aikana läm-15 mönherkkä seos 17, reagoidessaan pötsin lämpötilaan, absorboi lämpöenergiaa, sulaa ja muodostaa virtaavan tai nauhamaisen, tahnamaisen jaeltavan seoksen hyöty-aineen 18 jakamiseksi poistokäytävän 27 läpi poisto välineessä 25. Seoksen 17 sulaessa samanaikaisesti sen kanssa, siirtoväline 20, joka käsittää laajenevaa hydro-geeliä, tai osmoosiaineseos imee itseensä puoliläpäisevän seinämän 12 läpi ulko-20 puolista nestettä. Hydrogeeliin imeytyvä neste saa sen laajenemaan ja paisumaan jatkuvasti, tai imeytyvä neste saa osmoosiaineseoksen jatkuvasti muodostamaan . liuoksen, ja kyseinen paisunta tai liuos kummassakin toiminnassa työntää ja siirtää : lämmönherkän seoksen 17 pois jakelujärjestelmästä 10. Parannetussa toteutusmuo- dossa siirtoväline 20 toimii samalla ylläpitäen koskematonta, sekoittamatonta rajaa, i. ! 25 joka kuviossa 2 nähdään rajapintana 21, jonka määrittelevät lämmönherkkä seos 17 ja siirtoväline 20. Tiivistysvälineen 22 tehtävänä jakelujärjestelmässä 10 on pitää jakelujärjestelmä pötsissä mahdollistaen sillä tavalla jakelujärjestelmän 10 hyöty-'.* * aineen 18 jakelun säädetyllä nopeudella pitkän ajanjakson, tavallisesti 1-180 vuoro kautta tai kauemmin.

:V: 30 : : Kuvioiden 1-11 kuvatessa erilaisia jakelujärjestelmiä 10, jotka voidaan valmistaa . 1. keksinnön mukaisesti, on ymmärrettävä, ettei näitä jakelujärjestelmiä ole suunniteltu rajoittamaan keksintöä, koska annostimeksi suunniteltu jakelujärjestelmä voi olla ’ ulkomuodoltaan, kooltaan ja rakenteeltaan erilainen hyötyaineiden jakamiseksi : 35 biologiseen käyttöympäristöön. Jakelujärjestelmää voidaan käyttää sairaaloissa, eläinklinikoilla, kodeissa, maatiloilla, eläintarhoissa, ulkohoitoklinikoilla, laborato- 13 109331 noissa, metsänvartijan tarkastusalueella, rehuerissä lääkkeen jakelemiseksi tasalämpöisille eläimille, käsittäen ihmiset, ja muissa käyttöympäristöissä.

Tämän keksinnön kokemusten mukaisesti nyt on havaittu, että jakelujärjestelmän 10 5 seinämä 12 koostuu ainakin osasta puoliläpäisevää polymeeriseosta, käsittäen puoliläpäiseviä homopolymeeriseoksia, puoliläpäiseviä sekapolymeeriseoksia, yhdistettä käsittäen polymeeriseoksia ja vastaavia. Kyseiset polymeerimateriaalit käsittävät selluloosamonoestereitä, selluloosadiestereitä, selluloosatriestereitä, selluloosaeette-reitä, selluloosaesterieettereitä, niiden seoksia ja vastaavia. Selluloosapolymeerien 10 korvausaste on niiden anhydroglukoosiosassa 0:aa suuremmasta 3:een. Käsite kor-vausaste tarkoittaa niiden alunperin anhydroglukoosiosassa olevien hydroksyyli-ryhmien keskimääräistä lukumäärää, jotka korvaava ryhmä korvaa, tai jotka muuttuvat toiseksi ryhmäksi. Anhydroglukoosiosa voidaan osittain tai täysin korvata seu-raavilla ryhmillä: asyyli, alkanoyyli, aroyyli, alkyyli, alkenyyli, alkoksyyli, halogee-15 ni, hiilialkyyli, alkyylikarbamaatti, alkyylikarbonaatti, alkyylisulfonaatti, alkyylisul-famaatti tai vastaava puoliläpäisevä polymeeriyhdisteryhmä.

Puoliläpäisevät polymeerit käsittävät tavallisesti aineosan, joka on valittu seuraa-vasta ryhmästä: selluloosa-asylaatti, selluloosadiasylaatti, selluloosatriasylaatti, sel-20 luloosa-asetaatti, selluloosadiasetaatti, selluloosatriasetaatti, mono-, di- ja trialkeny-laatit, mono-, di- ja triaroylaatit ja vastaavat. Esimerkkipolymeerit sisältävät sellu-•'; ‘; loosa-asetaattia, jonka korvausaste on 1,8-2,3 ja asetyylipitoisuus 32-39,9 %; sellu- : loosadiasetaattia, jonka korvausaste on 1-2 ja asetyylipitoisuus 21-35 %, selluloosa- ![·’ triasetaattia, jonka korvausaste on 2-3 ja asetyylipitoisuus 34-44,8 % ja vastaavia.

! 25 Tarkemmin selluloosapolymeerit käsittävät selluloosapropionaattia, jonka korvaus- ·. aste on 1,8 ja propionyylipitoisuus 38,5 %; selluloosa-asetaattipropionaattia, jonka asetyylipitoisuus on 2,5-3 %, keski-määräinen propionyylipitoisuus 39,2-45 % ja ' hydroksyylipitoisuus 2,8-5,4 %; selluloosa-asetaattibutyraattia, jonka korvausaste on 1,8, asetyylipitoisuus 13-15 % ja butyryylipitoisuus 34-39 %; selluloo-v,: 30 sa-asetaattibutyraattia, jonka asetyylipitoisuus on 2-29,5 %, butyryylipitoisuus 17-53 % ja hydroksyylipitoisuus 0,5-4,7 %, selluloosatriasylaatteja; joiden korvaus-' _ aste on 2,9-3, kuten selluloosatrivaleraatti, selluloosatrilauraatti, selluloosatripalmi- taatti, selluloosatrioktanoaatti ja selluloosatripropionaatti; selluloosatriestereitä, joiden korvausaste on 2,2-2,6, kuten selluloosadisukkinaatti, selluloosadipalmitaatti, 35 selluloosadioktanoaatti ja selluloosadikaprylaatti; selluloosapropionaattimorfmobu-tyraattia; selluloosa-asetaattibutyraattia; selluloosa-asetaattiftalaattia ja vastaavia; sekoitettuja selluloosaestereitä, kuten selluloosa-asetaattivaleraatti; selluloosa-ase- 14 109331 taattisukkinaatti, selluloosapropionaattisukkinaatti, selluloosa-asetaattioktanoaatti, selluloosavaleraattipalmitaatti, selluloosa-asetaatti-heptonaatti ja vastaavat. Puoliläpäiseviä polymeerejä on tunnettu US-patentissa 4 077 407, ja niitä voidaan syntetisoida menetelmillä, jotka selitetään teoksessa Encyclopedia of Polymer Science and 5 Technology, Voi. 3, sivut 325-354, 1964, julkaisijana Interscience Publishers, Inc.,

New York.

Lisäksi puoliläpäisevät polymeerit käsittävät selluloosa-asetaldehydidimetyylin; sel-luloosa-asetaatin; selluloosa-asetaattietyylikarbamaatin; selluloosa-asetaattimetyy-10 likarbamaatin; selluloosadimetyyliaminoasetaatin; selluloosayhdisteen, joka käsittää selluloosa-asetaattia ja hydroksipropyylimetyyliselluloosaa; yhdisteen, joka käsittää selluloosa-asetaattia ja selluloosa-asetaattibutyraattia; selluloosayhdisteen, joka käsittää selluloosa-asetaattibutyraattia ja hydroksipropyylimetyyliselluloosaa; puoli-läpäiseviä polyamideja; puoliläpäiseviä polyuretaaneja; puoliläpäiseviä polysulfone-15 ja; puoliläpäiseviä sulfonoituja polystyreenejä; valinnaisesti puoliläpäiseviä verkko-polymeerejä, jotka muodostetaan polyanionin ja polykationin yhteissaostuksella, kuten selitetään US-patenteissa 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 ja 3 546 142; valinnaisesti puoliläpäiseviä polymeerejä, kuten selitetään Loebin ja Souri-rajanin US-patentissa 3 133 132; puoliläpäiseviä polystyreenijohdannaisia; puolilä-20 päiseviä poly(natrium-styreenisulfonaatteja); puoliläpäiseviä poly(vinyylibensyyli-trimetyyli)ammoniumklorideja; puoliläpäiseviä polymeerejä, joiden nestepermeabi-; liteetti on 10-1-10-7 (cc · mil/cm2 hr · atm) ilmaistuna hydrostaattista tai osmoottista : paine-eroa kohti puoliläpäisevän seinämän yli. Polymeerit tunnetaan alalla US-pa- ! V tenteistä 3 845 770, 3 916 899 ja 4 160 020 ja teoksesta Handbook Of Common 25 Polymers, Scott, J. R. ja Roff, W. J., 1971, julkaisija CRC Press, Cleveland, Ohio.

’ · *: Seinämä 12 voi sisältää myös virtauksensäätöainetta. Virtauksensäätöainetta lisätään • ‘ * seinämän 12 yhdisteisiin avustamaan nesteen nestepermeabiliteetin säätämistä sei nämän läpi. Virtauksensäätöaine voidaan valita ennalta käsin lisäämään tai rajoit-v, · 30 tamaan nesteen virtausta. Aineet, jotka tuottavat merkittävän lisäyksen permeabili- ;': teettiin sellaisille nesteille kuin vesi tai biologisille nesteille, ovat usein olennaisen .' ·, vesihakuisia, kun taas ne, jotka tuottavat merkittävän lisäyksen permeabiliteettiin sellaisille nesteille kuin vesi tai biologisille nesteille, ovat olennaisesti vettä hylkiviä. Sisältyessään seinämään säätöaineen määrä on yleensä 30 paino-% vaihdellen / 35 välillä 0,01-30 % tai enemmän. Yhdessä toteutusmuodossa virtausta lisäävät vir- ,: tauksen säätöaineet sisältävät polyhydrisiä alkoholeja, polyalkeeniglykoleja, alkee- niglykolien polyesterejä ja vastaavia. Tyypilliset virtauksen lisääjät sisältävät poly- 15 109331 eteeniglykoleja 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 ja vastaavia; pienen molekyyli-painon glykoleja, kuten polypropeeniglykoli, polybuteeniglykoli ja polyamyleeni-glykoli; polyalkeeniglykoleja, kuten poly(l,3-propaaniglykoli), poly(l,4-butaani-glykoli), poly(l,6-heksaaniglykoli) ja vastaavat; alifaattisia glykoleja, kuten 1,3-bu-5 teeniglykoli, 1,4-pentametyleeniglykoli, 1,4-heksametyleeniglykoli ja vastaavat; alkeenitrioleja, kuten glyseroli, 1,2,3-butaanitrioli, 1,2,4-heksaanitrioli, 1,3,6-hek-saanitrioli ja vastaavat; estereitä, kuten eteeniglykolidiproprionaatti, eteeniglykoli-butyraatti, buteeniglykolidiproprionaatti, glyseroliasetaattiesterit ja vastaavat. Vastaavat virtauksen rajoitusaineet sisältävät ftalaatteja, jotka on substituoitu alkyylillä, 10 alkoksyylillä tai sekä alkyyli- että alkoksyyliryhmällä, kuten dietyyliftalaatti, dimetoksietyyliftalaatti, dimetyyliftalaatti ja [di(2-etyyliheksyyli)ftalaatti]; aryyli-ftalaatteja, kuten trifenyyliftalaatti ja butyylibentsyyliftalaatti; liukenemattomia suoloja, kuten kalsiumsulfaatti, bariumsulfaatti, kalsiumfosfaatti ja vastaavat; liukenemattomia oksideja, kuten titaanioksidi; polymeerejä jauheena, rakeina ja vastaa-15 vissa muodoissa, kuten poly styreeni, polymetyylimetakrylaatti, polykarbonaatti ja polysulfoni; estereitä, kuten sitruunahappoesterit, jotka ovat esteröityneet pitkäket-juisten alkyyliryhmien kanssa; neutraaleja ja olennaisesti vettä läpäisemättömiä täyteaineita; hartseja, jotka ovat seostuvia selluloosapohjaisten seinämänmuodos-tusmateriaalien kanssa ja vastaavia.

20

Muut materiaalit, joita voidaan käyttää seinämään 12 antamaan sille joustavuus- ja : ;. venymisominaisuuksia, tekemään seinämästä vähemmän hauras ja kasvattamaan sen : repäisylujuutta, sisältävät ftalaattiplastisoimisaineita, kuten dibentsyyliftalaatti, di- • •V heksyyliftalaatti, butyylioktyyliftalaatti, 6-11 hiilen suorat hiiliketjuftalaatit, di-iso- • · ! 25 nonyyliflalaatti, di-isodesyylifitalaatti ja vastaavat. Plastisoimisaineet sisältävät *’ ei-ftalaatteja, kuten triasetiini, tri-isononyylitimellitaatti, sakkaroosiasetaatti-isobu- tyraatti, epoksidoitu soijaöljy, tri-butyylisitraatti, trietyylisitraatti ja vastaavat. Plas-

1 I I

· * tisoimisaineen määrä seinämään sisällytettynä on noin 0,01-20 paino-% tai enem män.

:X: 30 :7: Paisuntaväline 20 vastaa muodoltaan seinämän 12 sisäpuolista muotoa, ja osasto 16 .!·. valmistetaan hydrogeeliseoksesta tai osmoosiaineseoksesta. Hydrogeeliseos on > · ei-verkkomainen tai valinnaisesti verkkomainen, ja sillä on osmoottisia ominaisuuksia, kuten kyky imeä itseensä ulkopuolista nestettä puoliläpäisevän seinämän 12 : ,· 35 läpi ja muodostaa osmoottinen painegradientti puoliläpäisevän seinämän 12 yli ’ jakelujärjestelmän 10 ulkopuolista nestettä vastaan. Paisuvan, laajenevan välineen muodostamiseen käytettävät materiaalit ovat polymeerimateriaaleja sekoittamatto- 16 109331 minä ja polymeerimateriaaleja sekoitettuina osmoottisiin aineisiin, joilla on veden tai biologisen nesteen kanssa vuorovaikutusta, jotka absorboivat nestettä ja paisuvat tai laajenevat tasapainotilaan. Polymeerillä on kyky pitää merkittävä osuus siihen imeytyneestä nesteestä polymeerin molekyylirakenteessa. Parannetussa toteutus-5 muodossa polymeerit ovat geelipolymeerejä, jotka pystyvät paisumaan ja laajenemaan erittäin runsaasti, tavallisesti 2-50-kertaisesti suhteessa kokoonpainettuun tilavuuteen. Paisuvat, vesihakuiset polymeerit, jotka tunnetaan myös osmopoly-meereinä, voivat olla ei-verkkomaisia tai hieman verkkomaisia. Ristisidokset voivat olla kovalenttisia tai ionisidoksia polymeerin omatessa paisuntakyvyn nesteen 10 läsnäollessa, ja kun se on verkkomainen, se ei liukene nesteeseen. Polymeeri voi olla peräisin kasvista, eläimestä tai se voi olla synteettistä. Esillä olevaan tarkoitukseen soveltuvat polymeerimateriaalit käsittävät poly(hydroksialkyylimetakry-laatin), jonka molekyylipaino on välillä 5 000-5 000 000; poly(vinyylipyrrolidonin), jonka molekyylipaino on 10 000-360 000; anioni- ja kationihydrogeelejä; poly-15 (elektrolyytti)komplekseja; poly(vinyylialkoholin), jolla on alhainen asetaattijään-nös; agaragarin ja karboksimetyyliselluloosan paisuvan seoksen sekoitettuna hieman verkkomaiseen agar-agariin; vedessä paisuvan kopolymeerin, joka syntyy maleiini-hapon anhydridin sekä styreenin, eteenin, propeenin tai isobuteenin hienosti jaetun kopolymeerin hajaantuessa; N-vinyylilaktaamien vedessä paisuvan polymeerin ja 20 vastaavat.

;':': Muut geeliytyvät, nestettä imevät ja pidättävät hydrogeelit, hydrofiiliset polymeerit, : jotka ovat käyttökelpoisia hydrofiilisen, laajenevan työntövälineen 20 muodostami- : ·, ·, seen, sisältävät pektiinin, jonka molekyylipaino on välillä 30 000-300 000; polysak- 25 karideja, kuten agar-agar, akaasia, karaija, tragantti, algiini ja guar; Carbopol®-happokarboksipolymeerin ja sen suolajohdannaisia; polyakryyliamideja; vedessä paisuvia indeenimaleiinihapon anhydridejä; Goodrite®-polyakryylihapon, jonka * ‘ * molekyylipaino on 80 000-200 000; Polyox®-polyeteenioksidipolymeerejä, joiden molekyylipaino on välillä 100 000-5 000 000; tärkkelysoksaskopolymeerejä; Aqua-:,v 30 keep®-akrylaattipolymeerejä, joiden veden absorptiokyky on noin 400 kertaa sen : : alkuperäinen paino; polyglukaanien diestereitä; verkkomaisen polyvinyylialkoholin ’· . ja poly(N-vinyyli-2-pyrrolidonin) seoksen, tseiinin, jota on saatavissa prolamiinina, poly(eteeniglykolin), jonka molekyylipaino on 4 000-100 000 ja vastaavat. Parannetussa toteutusmuodossa paisuntaväline 20 muodostetaan polymeereistä ja poly-35 meeriseoksista, jotka ovat muovailtavissa lämmössä. Vastaavia polymeerejä, joilla on hydrofiilisiä ominaisuuksia, tunnetaan US-patenteissa 3 865 108, 4 002 173, 17 109331 4 207 893, 4 327 725 ja teoksessa Handbook Of Common Polymers, Scott ja Roff, julkaisija Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Paisuva, laajeneva väline 20 palvelee myös tukevana kennostona osmoottisesti 5 vaikuttavalle liuokselle hyötyaineen 18 jakelun käyttövoimana toimimisen lisäksi annostelijasta 10. Osmoottinen liuos voidaan sekoittaa homogeenisesti tai hetero-geenisesti polymeeriin halutun paisuntavälineen 20 tuottamiseksi. Seos esillä olevassa parannetussa toteutusmuodossa käsittää ainakin yhden polymeerin ja ainakin yhden osmoottisen liuoksen. Yleensä seos käsittää noin 20-95 paino-% poly-10 meeriä ja 80-5 paino-% osmoottista liuosta esillä olevan parannetun seoksen käsittäessä 35-75 paino-% polymeeriä ja 65-25 paino-% osmoottista liuosta seoksen kokonaispainon ollessa tasan 100 paino-%.

Osmoottisesti vaikuttavat yhdisteet, joita voidaan käyttää puhtaana tai sekoitettuna 15 homogeenisesti tai heterogeenisesti paisuvaan polymeeriin 20, muodostaen työntö-välineen, ovat osmoottisesti vaikuttavia liuoksia, jotka liukenevat paisuvaan polymeeriin imeytyneeseen nesteeseen, ja muodostavat osmoottisen painegradientin puoliläpäisevän seinämän yli ulkopuolista nestettä vastaan. Osmoottisesti vaikuttavat yhdisteet tunnetaan myös osmoosiaineina. Toisessa toteutusmuodossa paisuva 20 väline 20 sisältää osmoosiainetta käyttövälineenä lämmönherkän seoksen poistamiseksi jakelujärjestelmästä 10. Tässä toteutusmuodossa puristettu osmoosiainetta sisältävä puriste muotoillaan ontelossa 16 sijaintia varten lämmönherkän seoksen : poistamiseksi jakelujärjestelmästä 10. Esimerkkeinä osmoottisesti vaikuttavista : ·. ·, osmosiineista, jotka voidaan sekoittaa hydrogeeliin tai käyttää osmoottisen käyttö- * * 1 25 puristeen valmistamiseen, mainitaan magnesiumsulfaatti, magnesiumkloridi, nat- • · ', *, riumkloridi, litiumkloridi, kaliumsulfaatti, glukoosi ja vastaavat. Keksintöön sovel- *; / tuvien osmoosiaineiden osmoottinen paine ilmakehinä, atm, on suurempi kuin 0 atm » » · ’·' * (1 bar), yleensä 8 atm - 500 atm (8-500 bar) tai tätä suurempi.

v30 Lämmönherkkä seos 17, joka sisältää ainetta 18 homogeenisesti tai heterogeenisesti :,: ! siihen hajonneena tai liuonneena, on esillä olevassa parannetussa toteutusmuodossa , ·: ·, lämmönherkkä, hydrofiilinen tai hydrofobinen seos, joka omaa kiinteämäisiä omi- naisuuksia huonelämpötilassa 21-25 °C ja muutaman asteen päässä siitä, ja jonka sulamispiste on parannetussa toteutusmuodossa suunnilleen nisäkkään ruumiin 35 lämpötila muutaman asteen tarkkuudella. Esillä oleva keksintö käyttää ilmaisuja "sulamispiste", "pehmenemispiste", "jähmettymispiste" tai "nesteytyy" osoittamaan lämpötilaa, jossa lämmönherkkä seos sulaa, aloittaa liukenemisen tai muodostaa 18 109331 tahnamaisen nauhan, liukenee jaeltavan siirtoaineen muotoon siten, että sitä voidaan käyttää jaettaessa ainetta 18 jakelujärjestelmästä 10.

Termi lämmönherkkä seos 17 käytettynä tämän keksinnön tarkoituksessa sisältää 5 lämpöplastiset seokset, jotka pystyvät pehmenemään tai tulemaan jaeltaviksi lämmitettäessä ja kovettumaan jälleen jäähdytettäessä. Termi sisältää myös termotrooppi-set seokset, jotka pystyvät muuttumaan suhteessa energiankäyttöön. Nämä lämmön-herkät seokset 17 reagoivat sekä energiankäyttöön että -tuottoon. Termi lämmönherkkä tämän keksinnön tarkoituksessa käytettynä parannetussa toteutusmuodossa 10 osoittaa, että fysikaaliskemiallisella seoksella on kiinteitä tai kiinteämäisiä ominaisuuksia lämpötiloissa 21-25 °C ja tavallisesti 30 °C:een asti, ja ne muuttuvat nesteiksi, puolijähmeiksi tai tahmeiksi joutuessaan yli 31 °C:n lämpötiloihin, tavallisesti välillä 31-45 °C, ja tarkemmin nisäkkään ruumiin lämpötiloihin 37-42 °C. Lämmönherkkä siirtoaine 17 reagoi lämpöön ja on mieluummin vedetön-15 tä, ja sen ominaisuudet soveltuvat sulamiseen, liukenemiseen, hajoamiseen, pehmenemiseen tai nesteytymiseen korotetuissa lämpötiloissa, mahdollistaen sillä tavalla jakelijan 10 lämmönherkän siirtoaineen jakamisen hyötyaineen 18 kanssa homogeenisesti tai heterogeenisesi! siihen sekoitettuna. Lämmönherkkä siirtoaine voi olla rasvahakuista, vesihakuista tai vesipakoista. Toinen siirtoaineen tärkeä ominaisuus 20 on sen kyky ylläpitää siihen sisältyvän aineen stabiilisuutta varastoinnin aikana ja aineen jakelun aikana. Esimerkinomaiset lämmönherkät seokset ja niiden sulamis-pisteet ovat seuraavat: kaakaovoi 32-34 °C; kaakaovoi sekä 2 % mehiläisvaha * » ; 35-37 °C; propeeniglykolimonostearaatti ja -distearaatti 32-35 °C; kovetetut öljyt, ; · V kuten kovetettu kasvisöljy 36-37,5 °C; kovetettu kasvisöljy ja 20 % sorbitaani- 25 monopalmitaatti 39-39,5 °C; 80 % kovetettu kasvisöljy ja 20 % polysorbaatti *. 60 36-37 °C; 77,5 % kovetettu kasvisöljy, 20 % sorbitaanitrioleaatti ja 2,5 % mehi- « » · / läisvaha 35-36 °C; 72,5 % kovetettu kasvisöljy, 20 % sorbitaanitrioleaatti ja 2,5 % ’*' * mehiläisvaha ja 5,0 % tislattu vesi 37-38 °C; 8-22 hiiliatomia sisältävien happojen, jotka sisältävät tyydyttyneitä ja tyydyttämättömiä happoja, kuten palmitiini-, stea- I t ', v 30 riini-, öljy-, linoli- ja maapähkinähappo, mono-, di- ja triglyseridit; rasvahappojen ; : ’: glyseridit, joiden sulamispiste on ainakin 32 °C; kuten kookospähkinäöljystä, oliivi- • L t öljystä ja vastaavista saatujen 10-18-hiiliatomisten kasvisrasvahappojen monoglyse- "\ ridit, diglyseridit ja triglyseridit, osittain kovetettu puuvillansiemenöljy 35-39 °C; , kovetetut rasva-alkoholit ja rasvat 33-36 °C; heksadienoli ja vesipitoinen lanoliini- 35 trietanoliamiiniglyserolimonostearaatti 38 °C; mono-, di-ja triglyseridien eutektiset seokset 35-39 °C; Witepsol® #15, tyydytetyn kasvisrasvahapon triglyseridi mono-glyseridien kanssa 33,5-35,5 °C; Witepsol® H32 ilman hydroksyyliryhmiä 31-33 19 109331 °C; Witepsol® W25, jonka saippuoitumisluku on 225-240 ja sulamispiste 33,5-35,5 °C; Witepsol™ E75, jonka saippuoitumisluku on 220-230 ja sulamispiste 37-39 °C; polyalkeeniglykoli, kuten polyeteeniglykoli 1000, eteenioksidin ketjupolymeeri 38-41 °C; polyeteeniglykoli 1500 38-41 °C; polyeteeniglykolimonostearaatti 5 39-42,5 °C; 33 % polyeteeniglykoli 1500, 47 % polyeteeniglykoli 6000 ja 20 % tislattu vesi 39-41°C; 30 % polyeteeniglykoli 1500, 40 % polyeteeniglykoli 4000 ja 30 % polyeteeniglykoli 400 33-38 °C; tyydytettyjen 11-17-hiiliatomisten rasvahappojen mono-, di-ja triglyseridien seos 33-35 °C; 1,2-buteenioksidin ja eteenioksidin segmenttipolymeeri; propeenioksidin ja eteenioksidin segmenttipolymeeri; polyoksi-10 alkeenin ja propeenioksidin segmenttipolymeeri; hienokiteiset vahat, jotka tulevat puolijähmeiksi 37°C:ssa, ja vastaavat. Lämmönherkkä seos on väline hyötyaineen varastointia varten kiinteässä seoksessa lämpötiloissa 20-32 °C, sekoittumattoman rajapinnan säilyttämistä varten paisuvan seoksen pinnassa ja aineen jakelemista varten 32 °C:ta suuremmissa lämpötiloissa ja mieluiten välillä 32-40 °C. Biologi-15 seen ympäristöön jaeltavat lämmönherkät seokset erittyvät, metabolisoituvat, yhtey-tyvät tai muuta vastaavaa helposti hyötyaineen tehokasta käyttöä varten.

Termi hyötyaine 18 tässä käytettynä sisältää lääkeaineet tai rohdokset, ravinteet, vitamiinit, ruokatäydennykset ja muut aineet, jotka hyödyttävät eläintä, sisältäen ta-20 salämpöisen eläimen, ja ihmisiä ja tarkemmin märehtijää. Hyötyaine voi olla liuke-Vt nemattomasta hyvin liukenevaan lämmönherkässä materiaalissa koteloituna jakelu- • ta · järjestelmässä 10. Jakelujärjestelmässä 10 olevan aineen määrä voi olla 10 ng - 40 g tai enemmän. Jakelujärjestelmä voi koteloida erilaisia määriä hyötyainetta, esim. 75 • · · • ;* ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 mg, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g ja vastaavasti, i .* 25 Yksittäinen jakelujärjestelmä voidaan sijoittaa märehtijään tai enemmän kuin yksi :: jakelujärjestelmä voidaan sijoittaa märehtijään hoito-ohjelman ajaksi.

• · · • · ·

Esimerkilliset hyötylääkeaineet 18, joita voidaan jaella tämän keksinnön jakelu-järjestelmää käyttämällä, sisältävät matolääkkeitä, kuten mebendazole, levamisole, * · 30 albendazole, cambendazole, fenbendazole, parbendazole, oxfendazole, oxybenda-zole, thiabendazole, trichlorfon, praziquantel, morantel ja pirantel ja vastaavat; ’ · · · ‘ parasiittien tuhoamisaineita, kuten avermektiinit ja ivermektiini, kuten on selitetty ’·”· US-patenteissa 4 199 569 ja 4 389 397, jotka molemmat on myönnetty Merck & ; Co.:lle, ja julkaisussa Science, Voi, 221, sivut 823-828, 1983, jossa mainittuja : 35 invermektiiniparasiittien tuhoamisaineita esitetään käytettäväksi yleisesti tapahtuvan parasiittien hävityksen avustamiseen eläimissä, kuten pyörömatojen, keuhkomatojen ja vastaavien, ja mainitun invermektiinin ollessa hyödyllinen myös hyönteishävi- 20 109331 I tysten hallinnassa, kuten toukkien, täiden, syyhypunkkien ja vastaavien; antimikro- bisia aineita, kuten klooritetrasykliini, oksitetrasykliini, tetrasykliini, streptomysiini, dihydrostreptomysiini, basitrasiinit, erytromysiini, ampisilliinit, penisilliinit, kefa-losporiinit ja vastaavat; sulfalääkkeitä, kuten, sulfametasiini, sulfatiatsoli ja vastaa-5 vat; kasvun kiihotusaineita, kuten Monesin®-natrium ja Elfazepa®; kirppujen hävi-tysaineita, kuten dexamethasone ja flumethasone; pötsin käymismanipulaattoreita ja ionosforeja, kuten lasalocid, virginamysin ja ronnel; mineraaleja ja mineraalisuolo-ja; turvotuksen estoaineita, kuten organopolisiloksaanit; hormonikasvuntäydennys-aineita, kuten stilbestroli; vitamiineja; suolitulehduslääkkeitä, kuten furazolidone; 10 ravinnetäydennysaineita, kuten lysiinimonohydrokloridi, metioniini, magnesium-karbonaatti; natriumseleniitti, koboltti ja vastaavat.

Tämän keksinnön viskoosisuuden ja/tai lämmönherkän seoksen juoksevuuden aiheuttaman jännityksen kasvattamiseen käyttämät esimerkkiyhdisteet 19 käsittävät 15 piitä sisältäviä yhdisteitä, kuten savustettu piihappo, reagenssilaatuhiekka, saostunut piihappo, amorfinen piihappo, kolloidinen piidioksidi, sulatettu piihappo, piihap-pogeeli, kvartsi, tietyt kaupallisesti valmistettavat kvartsipitoiset materiaalit, kuten Syloid®, Cabosil®, Aerosil®, Whitelite® ja vastaavat. Muut neutraalit yhdisteet sisältävät saostuneen kalsiumkarbonaatin, alumiinikarbonaatin, mangaanifluosilikaatin, 20 mangaanipyroseleniitin, nikkelisulfiitin, kaliumsilikaatin ja vastaavia. Viskoosisuut- . . ta tai jännitystä indusoiva esillä oleva parannettu toteutusmuoto on liukeneva, ‘: *; * sekoittuva tai jaeltava lämmönherkkä yhdiste, ja se voi olla homogeenisesti tai hete- '· · · : rogeenisesti siihen sekoitettu tai hajotettu. Tässä käytetty termi viskoosisuus tarkoit- : taa nesteen, puolijuoksevan aineen tai viskoosisen olomuodon ominaisuutta, joka : V 25 tekee sille mahdolliseksi kehittää ja ylläpitää tietty määrä leikkausjännitystä, joka : *. | riippuu virtausnopeudesta ja sen jälkeen tarjota jatkuva virtausvastus. Tässä käytetty ilmaisu juoksevuuden aiheuttama jännitys tarkoittaa lämmönherkän yhdisteen lisääntynyttä sisäistä jännitystä siihen pisteeseen asti, joka deformoi juoksevuutta, .v. mikä on kohta, jossa lämmönherkkä yhdiste alkaa virrata. Neutraalin, myrkyttömän, .··,·. 30 farmaseuttisesti hyväksyttävän yhdisteen määrä, joka käytetään kyseiseen tarkoituk- * » · seen, on noin 0,01-35 paino-%.

I » » • » * »

Jakelujärjestelmässä 10 käytettävä tiivistysväline 22, johon viitataan myös tiivisti-. . ·. menä 22, on riittävän tiheä pitämään järjestelmän 10 märehtijän pötsissä tai verkko- 35 mahassa. Tiivistysväline 22 saa järjestelmän 10 pysymään pötsissä pitkän ajanjakson, antamatta sen kulkeutua ruoansulatuskanavaan ja poistua sieltä. Koska jakelu-jäijestelmä 10 pysyy pötsissä, jakelujäqestelmä 10 jakaa hyötyainetta 18 säädetyllä j 21 109331 nopeudella märehtijään ajan kuluessa. Yleensä tiivistysvälineen tiheys on 0,8-8 tai suurempi, tiheyden esillä olevassa toteutusmuodossa osoittaessa ominaispainoa 1,2-7,6. Märehtijäkarjaa ja lampaita varten esillä olevan tiivistysvälineen 22 tiheys on sellainen, että siitä aiheutuva järjestelmätiheys on noin 3. Materiaalit, joiden 5 tiheys soveltuu tiivistysvälineen 22 muodostamiseen, sisältävät raudan, teräshaulit, rautaoksidilla päällystetyt teräshaulit, teräshaulimagnesiumlejeeringin, teräksen, ruostumattoman teräksen, kuparioksidin, kobolttioksidin ja rautajauheen seoksen ja vastaavat. Tiivistysväline 22 jakelujärjestelmässä 10 voi käsittää erilaisia toteutus-muotoja. Esimerkiksi kuviossa 2 nähtävä tiivistysväline 22 on työstetty tai valettu 10 yksittäinen, kiinteä ruostumattomasta teräksestä valmistettu kappale, jonka tiheys on 7,6. Kiinteä väline 22 valmistetaan muodoltaan kaartuvaksi siten, että se vastaa jakelujärjestelmän 10 sisäpuolista muotoa. Kuviossa 2 nähtävässä kiinteässä välineessä on aksiaalisesti suunnattu reikä, joka ulottuu yksikkövälineen koko pituuden läpi, toimien käytävänä ja antaen lämmönherkän seoksen 17, joka sisältää hyöty-15 ainetta 18, lähteä ontelosta 16 ja tulla jaetuksi poistovälineen 25 läpi pötsiin. Toisessa toteutusmuodossa tiivistysväline 22 valmistetaan kiinteänä runkona, kuten kuviosta 4 käy ilmi. Tiivistysväline 22, kuten kuviosta 6 käy ilmi, voidaan hajottaa koko paisuntavälineeseen 20. Tässä jälkimmäisessä valmisteessa tiheyden lisäys-väline on homogeenisesti tai heterogeenisesi! hajotettu koko paisuvaan hydrogeeliin 20 alkuaan pitämään jakelujärjestelmä 10 märehtijän pötsissä tai verkkomahassa. Mate- ,·. riaali, jonka tiheys on 1-8, ja jota voidaan sekoittaa hydrogeeliseen paisuntaväh- . ! neeseen, sisältää rautahiukkasia, teräshauleja, rautaoksidilla päällystettyjä teräshau- ;;Y leja, raudan ja kuparioksidijauheen seosta ja vastaavia. Paino voidaan sekoittaa I » · ; hydrogeeliin polymeroinnin aikana, sekoittamalla liuotinvalu ja höyrystäminen, • · · • ’ 25 puristamalla seosta ja vastaavasti. Hydrogeeliin sekoitettavan painovälineen määrä • · on noin 0,5-70 paino-% tai riittävä määrä halutun tiheyden aikaansaamiseksi.

I «« :: : Tiheyden, ominaispainon ja ominaistilavuuden määritys on helposti suoritettavissa alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten esitetään julkaisussa Remington’s Pharma-ceutical Sciences, Voi. 14, sivut 95-100, toimittaja Osol, 1970, julkaisija Mack . ; ’: 30 Publishig Co., Easton, PA.

'··' Kerros 28, kuten kuviosta 9 käy ilmi, sijaitsee aktiivisen yhdisteen 17 ja paisuvan * ‘ käyttövälineen 20 välissä. Kerros 28 pitää olennaisesti erillään hyötyainetta sisältä- : : vän lämmönherkän seoksen ja paisuntavälineen, ja esillä olevassa parannetussa j Y; 35 toteutusmuodossa kerros 28 on vahaa. Tässä käytetty termi vaha viittaa yleisesti » · kiviöljypohjaiseen ruokalajivahaan tai korkean molekyylipainon omaavan alkoholin esteriin. Tähän tarkoitukseen soveltuvat materiaalit sisältävät vahat, jotka ovat 22 109331 erilaisia vahaseoksia kuin lämmönherkän rakenteen käsittävä vaha; esim. edellisen vahan sulamispiste voi olla korkeampi. Tähän esillä olevaan tarkoitukseen soveltuvien vahojen sulamispiste tai jähmettymispiste on noin 45-110 °C, ja ne valitaan ryhmästä, joka koostuu mineraali-, kasvis-, kasvi-, eläin-, kiviöljy- ja synteettisistä 5 vahoista. Esimerkkivahat sisältävät osan valittuna ryhmästä, joka sisältää seuraavan vahan ja sen sulamispistealueen: montaanivaha, 80-90 °C; otsokeriittivaha, 55-100 °C; tavallisesti 70 °C; kamaubavaha, 84-86 °C; myrisyyliserotaattivaha, 85 °C; mehiläisvaha, 63 °C; valaanpääöljy, 45 °C; seresiini, 48 °C; kandelillavaha, 47 °C; japaninvaha, 63 °C; ouricuryvaha, 83 °C; seresiini, 68-72 °C; risiinivaha, 10 85 °C; Witco-vaha, 72 °C; pienoiskiteinen kiviöljyvaha, 66-88 °C ja vastaavat.

Lisäksi aktiivisia täyteaineita, kuten Cabosilia, voidaan sisällyttää vahaan rakenteellisen yhtenäisyyden parantamiseksi.

Kerros 28 sisältää vaihtoehtoisesti kalvonmuodostuspolymeeriä, joka kykenee 15 vastaanottamaan ja lähettämään edelleen siihen kohdistuvan voiman, kuten olefiini-polymeerit, vinyylipolymeerit, synteettiset kondensaatiopolymeerit, luonnonpoly-meerit ja organopiipolymeerit. Esimerkkinä olevat erikoispolymeerit sisältävät poly-eteenin, polypropyleenin, polytetrafuorieteenin, polystyreenin, polyvinyyliasetaatin, polyvinyyliformaalin, verkkopolyvinyyliasetaatin, polyvinyylibutyraalipolyakrylaa-20 tin, polymetyyliakrylaatin, polyvinyylikloridin, selluloosa-asetaatin, polyamidit, polyesterin, kumin, styreenibutadieenikumin, polyuretaanin, polysilikonin ja vastaa-. ! vat. Lamellin paksuus voi olla 0,0254-15 mm tai enemmän paisuntavälineessä ;; *. * tuotetun voiman siirtämiseksi tehokkaasti eteenpäin.

« · • · • · « : ·* 25 Jakehijärjestehnän 10 seinämä 12 voidaan vahnistaa tavanomaisilla lämpömuovaus- :. ’ *: polymeerisillä prosesseilla, kuten ruiskuttamalla tuuma, kastamalla muotti seinämän I t · v ·' muodostavaan seokseen, muottiinpuhalluksella, tyhjömuovauksella, muottipuristuk- sella, miskupuristuksella, suulakepuristuksella ja vastaavasti.

I · • » · • t » I » 30 Seinämien valmistamiseen soveltuvat esimerkkiliuottimet sisältävät neutraaleja epäorgaanisia ja orgaanisia liuottimia, jotka eivät vahingoita epäedullisesti materiaa-* · · ’ leja, seinämää, hyötyainetta ja muita lopullisen jakelulaitteen sisältämiä kompo- ' ' nentteja. Laajemmin liuottimet sisältävät osan valittuna ryhmästä, joka koostuu vesi- : : *: pitoisesta aineesta, alkoholista, ketonista, esteristä, eetteristä, alifaattisesta hiilive- 35 dystä, halogenoiduista, sykloalifaattisista, aromaattisista ja heterosyklisistä liuottimista ja niiden seoksista. Liuoksia esillä olevaa tarkoitusta varten esitellään Eckenhoffin, Cortesen ja Landraun US-patenteissa 4 729 793 ja 4 772 474.

23 109331

Esimerkki 1

Jakelulaitteen muotoon valmistettu jakelujärjestelmä, joka soveltuu ivermektiinin säädettyyn jakeluun eläimeen, valmistetaan seuraavasti: ensimmäiseksi jakelulait-5 teen muotoinen kalvokupu ruiskupuristetaan seinämän muodostavasta seoksesta, joka käsittää 50,5 % selluloosa-asetaattibutyraattia 171-15, jonka butyryylipitoisuus on 17,1 %, asetyylipitoisuus 29,5 % ja hydroksyylipitoisuus 1,5 %; 17,5 % sellu-loosa-asetaattia 398-10, jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %; 22 % Citroflex® 4 tri-butyylisitraattia, 6 % Citroflex® 2 trietyylisitraattia ja 4 % polyeteeniglykoli 400:aa.

10 Valmis ruiskupuristettu kupu painoi noin 10 grammaa.

Seuraavaksi osmoottiseksi puristeeksi suunniteltu laajeneva käyttöväline valmistetaan muotoon, joka vastaa ruiskupuristetun kuvun sisäpuolista muotoa. Laajenevan käyttövälineen seos käsittää 2,5 g natriumkloridia, 5,8 g polyakryylihappopoly-15 meerin natriumsuolaa, jota on saatavissa nimikkeellä Carbopol® 934P, 0,07 g Povidone®-polyvinyylipyrrolidonia ja 0,10 g magnesiumstearaattia. Seos puristettiin 10 tonnin vaikutuksessa osmoottiseksi puristeeksi, jonka halkaisija oli 21,6 mm, korkeus 16,8 mm ja tiheys noin 1,56 g/cm2.

20 Seuraavaksi lisättiin 600 g ivermektiiniä teholeikkaussekoituksella 90 °C:ssa 3400 , grammaan farmaseuttisesti hyväksyttyä vahaa, jonka sulamispiste oli 66-71 °C, . Saybolt-viskoosisuus 75/90 99 °C:ssa ja väri vaaleankeltainen. Kahta aineosaa sekoitettiin 90 °C:ssa noin 30 minuuttia. Teholeikkaussekoitus lopetettiin, ja ank- j, kuriterää sekä juoksupyörän siipeä käytettiin 35 %:n nopeudella homogeenisen • ·* 25 sekoittumisen varmistamiseksi. Sen jälkeen imettiin 350 Pa:n tyhjö 30 minuutiksi, ja :' i seos jäähdytettiin 74 °C:seen, minkä jälkeen juoksupyörän siipi käännettiin pois ja • * » v : tyhjö vapautettiin. Sekoitussäiliö paineistettiin sen jälkeen 34 kPa:iin käyttämällä typpeä.

| I I

;: 30 Seuraavaksi 500 g pienoiskiteistä vahaa, jonka sulamispiste oli 66-71 °C, neulan läpitunkevuus 25 °C:ssa 35/45 ja Saybolt-viskoosisuus 75/90 99 °C:ssa, lisättiin 500 grammaan pienoiskiteistä vahaa, jonka sulamispiste oli 82-88 °C, neulan läpitunkevuus 25 °C:ssa 15/20 ja Saybolt-viskoosisuus 75/90 90 °C:ssa, muodostaen homo-: geenisen seoksen. Seos suunniteltiin käytettäväksi väliseinän muodostuksessa, ja se 35 valmistettiin käyttämällä teholeikkausroottorin staattoriterää. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen roottorin staattoriterä käännettiin pois päältä, ja tyhjö imettiin saatuun seokseen noin 30 minuutiksi.

24 109331

Jakelulaite koottiin sijoittamalla aluksi osmoottisesti paisuva puriste kalvokupuun. Kalvokupua esilämmitettiin 60 °C:ssa noin 5 minuuttia. Seuraavaksi 1,95 g väli-seinäyhdistettä lisättiin kalvokupuun kosketuksiin osmoottisesti paisuvan puristeen kanssa. 2-6 minuutin jäähdytyksen jälkeen 9,5 g ivermektiiniä sisältävää yhdistettä 5 lisättiin kalvokupuun, minkä jälkeen kupua jäähdytettiin 60 °C:een 8 minuuttia. Sen jälkeen keskusreiällä varustettu ja kalvokuvun sisäpuolen täyttävä, rautaa sisältävä I tiheysväline sijoitettiin kupuun. Tiheysväline esilämmitettiin 65 °C:een ja työnnet tiin kalvokuvun sisään, kunnes tiheysvälineen pohja osui lämmönherkkään ivermek-tiiniyhdisteeseen.

10

Seuraavaksi kalvokupua pyöritettiin kuumailmapistoolin edessä, kunnes kalvon pää pehmeni ja tuli lämpöplastiseksi. Kalvokupu sijoitettiin seuraavaksi reunankääntö-kiinnittimeen paineistettuna 6,2 baarin paineilmalla, mitä seurasi reunankääntöpään käyttö, sijoitus ja pyörittäminen kalvokuvun päällä 15 sekuntia jakelulaitteen tuotta-15 miseksi. Oheinen kuvio 12 kuvaa irtoamisnopeutta ivermektiinillä tämän esimerkin mukaisesti valmistetulla jakelulaitteella.

Esimerkki 2 20 Jakelulaitteen muotoon valmistettu jakelujärjestelmä, joka soveltuu hyötyaineen . . jakeluun eläimeen, valmistettiin noudattamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää.

I I · · ,' ; Jakelujärjestelmä valmistettiin selitetyllä tavalla, lukuun ottamatta seuraavaa: 600 g ivermektiiniä lisättiin teholeikkaussekoituksella 90 °C:ssa 3320 grammaan pie-noiskiteistä ruokalajivahaa, jonka sulamispiste oli 66-71 °C ja Saybolt-viskoosisuus i V 25 75/90 99 °C:ssa, ja 80 grammaan piidioksidia. Piidioksidi lisää ivermektiiniä sisäl- :, ί tävän seoksen viskoosisuutta ja juoksevuuden aiheuttamaa jännitystä. Kolmea v ·’ aineosaa sekoitettiin roottorin staattoriterällä 90 °C:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen teholeikkaussekoitus käännettiin pois, ankkuriterää sekä juoksupyörän siipeä käytet-; tiin 35 %:n nopeudella. Sen jälkeen imettiin 350 Pa:n tyhjö 30 minuutiksi, ja seos . : ·. 30 jäähdytettiin 74 °C:seen, minkä jälkeen juoksupyörän siipi käännettiin pois ja tyhjö t vapautettiin. Sekoitussäiliö paineistettiin sen jälkeen 34 kPa:iin käyttämällä typpeä.

s · • * *

Seuraavaksi 490 g pienoiskiteistä ruokalajivahaa, kuten selitettiin välittömästi edellä ; olevassa kappaleessa, lisättiin 490 grammaan pienoiskiteistä vahaa, jonka sulamis- . . : 35 piste oli 82-88 °C ja Saybolt-viskoosisuus 75/90, ja seos lämmitettiin 90 °C:een.

Sen jälkeen 20 g piidioksidia lisättiin sulaneisiin vahoihin, ja seosta sekoitettiin käyttämällä teholeikkausroottorin staattoriterää 10 minuuttia. 10 minuutin sekoitta- 25 109331 misen jälkeen roottorin staattoriterä käännettiin pois päältä, ja 34 kPa:n tyhjö imettiin saatuun seokseen 30 minuutiksi. Jakelulaite koottiin esimerkissä 1 selitetyllä tavalla. Oheinen kuvio 13 kuvaa irtoamisnopeuskäyrää elävässä organismissa tämän esimerkin mukaisesti valmistetulla jakelulaitteella. Piidioksidin lisääminen 5 paransi irtoamisnopeuskäyrän tasaisuutta verrattuna kuvion 12 käyrään.

Esimerkki 3

Jakelulaitteen muotoon valmistettu jakelujärjestelmä, joka soveltuu hyötyaineen, 10 ivermektiinin säädettyyn jakeluun eläimeen, valmistettiin noudattamalla esimerkin 2 menetelmää. Tässä esimerkissä lukuisista noin 18 seulamitan (mesh) aukoista koostuvaksi ruostumattomaksi terässeulaksi valmistettu poistoväline sijoitettiin tiheys-välineen 22 poistoreikään. Kalvokuvun seinämän reuna käännettiin edellä selitetyllä tavalla. Oheinen kuvio 14 kuvaa irtoamisnopeuskäyrää tämän esimerkin mukaisesti 15 valmistetulla jakelulaitteella. Ruostumattoman terässeulan sijoittaminen paransi merkittävästi irtoamisnopeuskäyrän tasaisuutta verrattuna kuvioiden 12 ja 13 käyriin.

Esimerkki 4 20 ,ν. Jakelujärjestelmä hyötyaineen, ivermektiinin säädettyä jakelua varten valmistettiin .1 noudattamalla esimerkin 2 menetelmää muilta menetelmän osilta, paitsi tässä esi- ;; *. ’ merkissä selitettyjen valmistusvaiheiden osalta. Tässä esimerkissä 1 % titaanidioksi- dia kuivasekoitettiin kalvokuvun käsittävään seokseen. Kalvokupu ruiskupuristettiin : ·' 25 käyttämällä esimerkissä 1 kuvattuja menetelmiä. Esimerkin 3 ruostumaton teräspois- toväline korvattiin polymeerisellä, nailonista valmistetulla poistovälineellä, kuten v : kuvioista 3a, 3b, 3c ja 9 käy ilmi. Tämän esimerkin mukaisesti valmistetun jakelu- laitteen tasainen irtoamisnopeuskäyrä esitetään kuviossa 15.

t t I

. f. 30 Esimerkki 5 I I ( '··’ Välittömällä käynnistymisellä varustettu jakelujärjestelmä hyötyaineen, ivermektii- ' * nin säädettyä jakelua varten valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaisesti, paitsi : seuraavaa: esimerkin 4 jakelujärjestelmä esihydratoitiin 18 vuorokauden ajan . . : 35 40 °C:ssa deionoidussa vedessä, minkä jälkeen esihydrataatiolämpötilaa laskettiin yli 8 vuorokauden ajan noin 2-3 °C vuorokaudessa. Jakelujärjestelmä pakattiin ja varastoitiin ainakin yksi viikko ennen käyttöä. Jakelujärjestelmä voidaan esihydra- 26 109331 toida läpäisevällä aineella upotuksella, osittaisupotuksella, kastamalla, sumuttamalla tai vastaavasti läpäisevässä aineessa, kuten vedessä, tislatussa vedessä, puskuri-liuoksessa, fysiologisesti hyväksyttävässä nesteessä, kuten suolaliuoksessa tai vastaavassa. Jakelujärjestelmä voidaan esihydratoida läpäisevällä aineella yhdestä tun-5 nista 18 vuorokauteen tai kauemmin missä lämpötilassa tahansa, tavallisesti 20-40 °C tai vastaavassa. Esihydrataation tarkoituksena on lyhentää lääkkeen jakelun käynnistymisaikaa tai aikaansaada välitön lääkkeen jakelu erityisesti jaettaessa eläimelle. Joskus riippuen valmisteesta jakelujärjestelmällä on 2-3 viikon käynnistymisaika, kun taas esihydratoitu jakelujärjestelmä alkaa jakaa lääkettä 10 ensimmäisen viikon aikana, käynnistyen tavallisesti 24 tunnissa. Jakelujärjestelmään tuodun esihydratointiaineen määrä on tavallisesti noin 0,025-10 g läpäisevää ainetta ja tarkemmin 0,1-3 g läpäisevää ainetta. Jakelujärjestelmäään imeytyvän läpäisevän aineen määrä on yleensä suurempi kuin siirtovälineen 1 paino-%, ja esillä oleva ensisijainen määrä on 5-40 paino-% siirtovälineestä. Kuvio 16 esittää tämän mene-15 telmän mukaisesti valmistetun jakelujärjestelmän irtoamisnopeutta elävässä organismissa. Kuvio 23 esittää poikkileikkauksena keksinnön mukaista esihydratoitua jakelujärjestelmää, jossa 33 osoittaa esihydratointiainetta siirtovälineessä 20.

Esimerkit 6-11 20

Jakelujärjestelmät valmistettiin edellä selitettyjen menetelmien mukaisesti. Seuraa- » · ; ,·. vissa esimerkeissä jakelujärjestelmien jakelukäyrä mitattiin erilaisissa koeympä- ristöissä. Koeympäristöinä olivat lasi ja elävä organismi. Lasikoeympäristöt sisäl-! sivät vettä, keinotekoista märehtijänestettä sekoitettuna typen ja hiilidioksidin 25 50/50 %-seokseen, keinotekoista märehtijänestettä sekoitettuna typen ja hiilidioksi- • I < ‘ · ” din 25/75 %-seokseen, ja elävän organismin kokeet tehtiin lehmässä.

i k * i · ·

Jakelujärjestelmien irtoamisnopeuskäyrä esitetään seuraavissa kuvioissa. Kuvio 17 v kuvaa irtoamiskäyrää jakelujärjestelmästä, joka käsittää 15 % ivermektiinilääke- ; ’! ’: 30 kuorman ja 3,81 mm reiän tiivistysvälineen läpi mitattuna keinotekoisessa märehti- jänesteessä, sisältäen 75 % hiilidioksidia; kuvio 18 kuvaa irtoamisnopeuskäyrää jakelujärjestelmästä, joka käsittää 15 % ivermektiinilääkekuorman ja verkkoseulalla • » * » · peitetyn 5,08 mm reiän tiivistysvälineen läpi mitattuna keinotekoisessa märehtijä-: nesteessä, sisältäen 75 % hiilidioksidia; kuvio 19 kuvaa irtoamiskäyrää jakelujärjes- 35 telmästä, joka käsittää 15 % ivermektiinilääkekuorman, 2 % piidioksidia, 3,81 mm • » reiän tiivistysvälineen läpi ja mitattuna keinotekoisessa märehtijänesteessä, sisältäen 75 % hiilidioksidia; kuvio 20 kuvaa irtoamisnopeuskäyrää jakelujäijestelmästä, joka 27 109331 käsittää 15 % ivermektiinilääkekuorman, verkkoseulalla peitetyn 5,08 mm reiän tiivistysvälineen läpi ja mitattuna elävässä organismissa; kuvio 21 kuvaa irtoamis-nopeuskäyrää jakelujärjestelmästä, joka käsittää 15 % ivermektiinilääkekuorman, 2 % piidioksidia, painetta indusoivalla seulalla peitetyn 5,08 mm reiän tiivistysväli-5 neen läpi ja mitattuna keinotekoisessa märehtijänesteessä, sisältäen 75 % hiilidioksidia; kuvio 22 kuvaa irtoamisnopeuskäyrää jakelujärjestelmästä, joka käsittää 15 % lääkekuorman, 2 % piidioksidia, seulalla peitetyn 5,08 mm reiän ja mitattuna elävässä organismissa. Oheiset kuviot 18-22 edustavat kaikki parannuksia kuvion 17 irtoamisnopeuskäyrään.

10

Keksinnön toteutusmuodot liittyvät menetelmään hyötylääkkeen jakelemiseksi tasalämpöiselle eläimelle säädetyllä nopeudella ja esillä olevassa parannetussa menetelmässä märehtijän pötsiin, kyseisen menetelmän käsittäessä seuraavat vaiheet: (A) parannetun jakelulaitteen vieminen suun kautta eläimeen, kuten hyötylääkettä tarvit-15 sevan märehtijän pötsiin, joka käsittää: (1) seinämän, käsittäen ainakin osan puoli-läpäisevää polymeeriseosta, joka läpäisee nesteen eikä olennaisesti läpäise lääkettä, seinämän ympäröidessä sen; (2) sisäpuolisen ontelon, käsittäen kerroksen lämmön-herkkää seosta, sisältäen hyötylääkkeen annosyksikön, mainitun lämmönherkän seoksen pehmetessä ja muodostaessa eläimen ruumiinlämmössä jaeltavan seoksen, 20 joka toimii lääkkeen jakelijasta kuljettavana välineenä, mainitun lämmönherkän , . seoksen sisältäessä valinnaisesti fysiologisesti neutraalia ainetta tai yhdistettä, joka _ kasvattaa lämmönherkän seoksen viskoosisuutta ja/tai juoksevuuden aiheuttamaa : jännitystä; (3) kerroksen työntävää seosta ontelossa lämmönherkän seoksen siirtämi- : seksi pois jakelijasta; (4) tiivistysvälineen valinnaisen kerroksen jakelijan pitämi- : V 25 seksi pötsissä pitkän ajanjakson; (5) ja (a) parannusosan poistovälineessä paineen • · kasvattamiseksi laitteessa ja virtausvastuksen lisäämiseksi onteloon yhteydessä :T: olevassa seinämässä ja (b) parannuksen lämmönherkässä seoksessa, käsittäen väli neen, joka kasvattaa lämmönherkän seoksen viskoosisuutta ja/tai juoksevuuden ·.1. aiheuttamaa jännitystä; (B) nesteen imeytyminen puoliläpäisevän seinämän läpi , ·;·. 30 puoliläpäisevän seinämän permeabiliteetin ja painegradientin läpi puoliläpäisevän seinämän määrittelemällä nopeudella, aiheuttaen työntöseoksen tilavuuden lisäänty-.misen; (C) lämmönherkän seoksen pehmeneminen, muodostaen virtaavan yhdisteen • ‘ ’: ja (D) hyötyaineen jakaminen jakelijasta siten, että työntöseos jatkuvasti siirtää . .·. jaeltavaa yhdistettä poistovälineen läpi hoitavasti vaikuttavan määrän säädettävällä, . : 35 tasaisella ja ennustettavalla nopeudella pötsiin pitkän aikavälin, 1-350 vuorokautta, ajaksi.

28 109331

Koska edeltävä selitys käsittää keksinnön parannetut toteutusmuodot, on ymmärrettävä, että muunnelmia ja modifikaatiota voidaan tehdä keksinnön periaatteiden mukaisesti, poikkeamatta keksinnön suojapiiristä.

X · < » « i t · i I I 1 I I ·

* I I

Claims (20)

29 109331

1. Prosessi jakelujärjestelmän valmistamiseksi hyötyaineen jakelemiseksi käyttöympäristöön, jakelujärjestelmän käsittäessä: 5 (a) seinämän, käsittäen ainakin osan nestettä läpäisevää seosta, kyseisen seinämän ympäröidessä (b) ontelon; (c) lämmönherkän hyötyaineen seoksen ontelossa, muodostaen jaettavan yhdis- 10 teen käyttöympäristön lämpötilassa; (d) välineen ontelossa lämmönherkän seoksen siirtämiseksi pois jakelujärjestelmästä, tunnettu siitä, että (i) muodostetaan poistoväline ontelon kanssa yhteydessä olevaan seinään paineen 15 kasvattamiseksi ontelossa; ja (ii) lisätään aineosa lämmönherkkään seokseen lämmönherkän seoksen viskoosi-suuden kasvattamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että poistoväline 20 muodostaa lämmönherkän seoksen virtausvastuksen.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että aineosa viskoosi- ; ‘: *; suuden kasvattamiseksi lisää lämmönherkän seoksen virtauksen jännitystä. • * ·’·’·. 25

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että poistoväline käsittää yhden seuraavista välineistä: seula, rei'itetty levy ja lukuisat kapillaarit.

; ’· 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että ontelo sisältää • · · ’ ·' * painon varustettuna reiällä ja seulajärjestelyn, joka on yhteydessä reikään. • I t

:: 6. Menetelmä jakelujärjestelmän valmistamiseksi hyötyaineen jakelemiseksi eläi- : : meen jakelujärjestelmän käsittäessä: ... (a) seinämän, käsittäen ainakin osan puoliläpäisevää seosta, kyseisen seinämän ;·’ 35 ympäröidessä i (b) ontelon; (c) lämmönherkän seoksen ontelossa, 30 109331 (d) hyötyaineen seoksessa; tunnettu siitä, että (e) muodostetaan väline onteloon lämmönherkän seoksen viskoosisuuden kasvattamiseksi, mainitun välineen ollessa valittuna ryhmästä, joka koostuu piihapos- 5 ta, hiekasta, saostuneesta piihaposta, amorfisesta piihaposta, kolloidisesta pii dioksidista, sulatetusta piihaposta, piihappogeelistä, kvartsista, kvartsipitoisista materiaaleista ja piidioksidista; (f) lisätään väline onteloon lämmönherkän seoksen siirtämiseksi pois jakelimesta ja 10 (g) pannaan poisto väline seinään vähentäen olennaisesti ennenaikaista lämmön herkän seoksen irtoamista ja sen seurauksena aikaansaaden hyötyaineen vapautumisen säädettävällä nopeudella pitkän aikavälin kuluessa.

7. Prosessi jakelujärjestelmän valmistamiseksi hyötyaineen jakelemiseksi käyttö-15 ympäristöön, jakelujärjestelmän käsittäessä: (a) seinämän, kyseisen seinämän ympäröidessä (b) ontelon; (c) lämmönherkän seoksen; 20 (d) hyötyaineen seoksessa; (e) siirtovälineen ontelossa lämmönherkän seoksen siirtämiseksi pois jakelujäijes-telmästä, : Y: tunnettu siitä, että : (f) muodostetaan poistoväline seinämässä yhteydessä onteloon paineen lisäämi- : v. 25 seksi ontelon sisällä ja virtausvastuksen aikaansaamiseksi lämmönherkän seok- sen virtaukselle jakelujärjestelmästä. • · » ·

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että poistoväline ·' käsittää lukuisia kapillaareja. 30

9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että poistoväline : _ f #: käsittää lukuisia putkia.

• · .... 10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että poistoväline on | · 35 rei'itetty levy. • i * » » · * I · 31 109331

11. Prosessi jakelujärjestelmän valmistamiseksi hyötyaineen jakelemiseksi käyttöympäristöön, jakelujärjestelmän käsittäessä: (a) seinämän, käsittäen ainakin osan puoliläpäisevää seosta, kyseisen seinämän 5 ympäröidessä (b) ontelon; (c) lämmönherkän seoksen ontelossa, muodostaen jaettavan yhdisteen käyttöympäristön lämpötilassa; (d) välineen ontelossa lämmönherkän seoksen siirtämiseksi pois jakelujärjestel- 10 mästä, tunnettu siitä, että (e) muodostetaan poistoväline ontelon kanssa yhteydessä olevaan seinään paineen kasvattamiseksi ontelossa; ja (f) sekoitetaan myrkytön, fysiologisesti neutraali aine lämmönherkkään seokseen, 15 aineen lisätessä lämmönherkän seoksen viskoosisuutta ja juoksevuuden aiheuttamaa jännitystä, kun jakelujärjestelmä on toiminnassa käyttöympäristön läm pötilassa.

12. Prosessi jakelujärjestelmän valmistamiseksi hyötyaineen jakelemiseksi eläi-20 meen, tunnettu siitä, että: (a) muodostetaan seinämä, käsittäen ainakin osan puoliläpäisevää seosta, kyseisen : Y: seinämän ympäröidessä : (b) ontelon; 25 (c) välineen ontelossa jakelujärjestelmän pitämiseksi eläimessä pitkän ajanjakson ··.’·. ajan; '. '. (d) lämmönherkän seoksen ontelossa, joka muodostaa jaettavan yhdisteen eläimen lämpötilassa; ‘ ‘ ’ (e) hyötyaineen seoksessa; 30 (f) välineen ontelossa lämmönherkän seoksen siirtämiseksi pois jakelujärjestel- : mästä; ja y/· (g) muodostetaan poistoväline seinämään, olennaisesti tasaisen ja olennaisesti ,,..: ennustettavan hyötyaineen irtoamisnopeuden aikaansaamiseksi jakelujärjestel- ... _ mästä, joka poistoväline vapauttaa hyötyainetta olennaisesti seuraavan yhtälön 35 mukaisesti: 32 109331 Δρ = Q(8^4L) n ;rR jossa Δρ on painehäviö poistoaukon yli, Q on irtoamistilavuusvirta, μ on lämmön-herkän seoksen viskoosisuus, L on poistovälineen pituus, n on poistoaukkojen määrä 5 poistovälineessä ja R on poistoaukkojen säde.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että poistoväline käsittää 1-50 poistoaukkoa, jotka aikaansaavat vastapaineen jakelujärjestelmässä.

14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että ontelo käsittää painon varustettuna reiällä, ja poistoväline käsittää seulajärjestelyn yhteydessä reikään.

15. Prosessi jakelijan sisäisen paineen kasvattamiseksi, jossa jakelija käsittää: 15 (a) seinämän, joka ympäröi ontelon; (b) lämmönherkän seoksen ontelossa; (c) hyötyaineen sekoitettuna lämmönherkkään seokseen; ja (d) tiheysvälineen ontelossa jakelijan painon lisäämiseksi; ja 20 (e) tilaa täyttävän seoksen ontelossa lämmönherkän seoksen alunperin viemän tilan täyttämiseksi; . . . tunnettu seuraavista vaiheista: (f) piidioksidin sekoittaminen lämmönherkkään seokseen lämmönherkän seoksen ;:' viskoosisuuden lisäämiseksi; ja ; 25 (g) painetta indusoivan poistokomponentin sijoittaminen jakelijan seinään, jolloin : (f) ja (g) kasvattavat jakelijan painetta. v

: 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen prosessi jakelijan sisäisen paineen kasvatta miseksi, tunnettu siitä, että painetta indusoiva poistokomponentti on irrotettavissa 30 poistovälineestä.

' . 17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen prosessi jakelijan sisäisen paineen kasvatta- ’.. miseksi, tunnettu siitä, että piidioksidi käsittää osan valittuna ryhmästä, joka koos- ’·;·* tuu piihaposta, hiekasta, saostuneesta piihaposta, amorfisesta piihaposta, kolloidi in35 sesta piidioksidista, sulatetusta piihaposta, piihappogeelistä, kvartsista ja kvartsipi-toisista materiaaleista. 33 109331

18. Prosessi lääkkeen aikaisen vapautumisen aikaansaamiseksi jakelijasta, jossa jakelija käsittää: 5 (a) seinämän, joka ympäröi ontelon; (b) lämmönherkän seoksen ontelossa; (c) hoitavan lääkkeen sekoitettuna lämmönherkkään seokseen; (d) tilaa täyttävän seoksen ontelossa lämmönherkän seoksen alunperin viemän tilan täyttämiseksi, 10 tunnettu siitä, että (e) ontelon kanssa yhteydessä olevassa seinässä on poistoväline paineen kasvattamiseksi ontelossa, (f) lämmönherkkä seos sisältää aineosaa seoksen viskoosisuuden kasvattamiseksi, ja 15 (g) jakelija esihydratoidaan läpäisevässä aineessa lääkkeen aikaisen vapautumis- ominaisuuden antamiseksi jakelijalle.

19. Prosessi olennaisesti välittömän lääkkeen vapautumisen aikaansaamiseksi jakelijasta, jossa jakelija käsittää: 20 (a) seinämän, joka ympäröi ontelon; (b) lämmönherkän seoksen ontelossa; (c) hoitavan lääkeannoksen eläimeen vapauttamista varten sekoitettuna lämmön- : . . herkkään seokseen; 25 (d) seoksen, joka kasvaa tilavuudeltaan ontelossa nesteen ollessa kosketuksissa jakelijan kanssa työnnön aikaansaamiseksi vasten lämmönherkkää seosta, *. ‘. tunnettu siitä, että *; ’: (e) ontelon kanssa yhteydessä olevassa seinässä on poistoväline paineen kasvatta- ' miseksi ontelossa, ! 30 (f) lämmönherkkä seos sisältää aineosaa seoksen viskoosisuuden kasvattamiseksi, ja · (g) jakelija esihydratoidaan farmaseuttisesti hyväksyttävässä läpäisevässä aineessa olennaisesti välittömän lääkkeen vapautumisominaisuuden antamiseksi jakelijalle. 35 34 109331

20. Prosessi jakelujärjestelmän valmistamiseksi lääkeaineen jakelemiseksi eläimeen, tunnettu siitä, että (a) muodostetaan seinämä, joka ympäröi 5 (b) sisäpuolisen osaston; (c) lämmönherkän seoksen osastossa; (d) sekoitetaan hoitavasti vaikuttava määrä ivermektiiniä lämmönherkkään seokseen; (e) sekoitetaan viskositeettia kasvattava määrä piidioksidia lämmönherkkään 10 seokseen; (f) muodostetaan seos, sisältäen osmopolymeeriä ja osmoosiainetta paineen kohdistamiseksi lämmönherkkää seosta vasten; (g) muodostetaan tiheysväline osastossa, tiheysvälineen käsittäessä reiän, joka on yhteydessä lämmönherkkään seokseen ja on suljettu poistovälineellä, jossa on 15 pieniä kapillaareja, jotka muodostavat useita poistoaukkoja; ja (h) muodostetaan väliseinä lämmönherkän seoksen ja osmopolymeeri/osmoosiai-neseoksen välille. 20