CN106581401A - 一种中药复方凝胶贴膏膏剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药复方凝胶贴膏膏剂及其制备方法和用途，该中药复方凝胶贴膏膏剂由背衬层、膏体层和保护层三部分组成，其中膏体层由药物和基质组成，基质包括骨架成分、黏合剂、填充剂、保湿剂、pH调节剂、交联剂、交联调节剂、透皮促进剂和水，药物为各药材的提取物，各药材重量份数为：当归1‑10份，贝母1‑10份，苦参1‑10份；本发明还公开了其制备方法和用途，所得的中药复方凝胶贴膏产品通过外贴在人体的特定穴位，可有效治疗各类呼吸系统疾病，包括各种急、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染等，与一般口服药物及注射剂相比，该膏剂为患者提供了一种疗效显著、使用安全方便的新型外用药物。

Description

一种中药复方凝胶贴膏膏剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药膏剂技术领域，具体涉及一种安全、有效、依从性好的中药复方凝胶贴膏膏剂及其制备方法和用途，它适用于治疗呼吸系统疾病。

背景技术

我们在中国专利200810061131.5公开了《一种复方当归制剂及制备方法和用途》（专利号ZL200810061131.5，专利权人：浙江大学），系按照当归10-30g，贝母5-15g，苦参2-8g制成的中药复方经口服用制剂，包括口服液、喷雾剂、气雾剂、滴丸、胶囊或片剂，用于治疗呼吸系统疾病，同时在中国专利200810061131.5的实施例中还公开了上述制剂的制备方法，但未公开本发明所述的复方凝胶贴膏及其制备方法。

凝胶贴膏作为一种新型外用剂型，从2000版被中国药典作为巴布剂收入制剂通则项下，至今不断得到完善。《中国药典》2000年版一部附录中正式收录巴布膏剂，并规定了相应的质量标准。《中国药典》2010年版一部附录将巴布膏剂更改为凝胶膏剂，并增加了微生物限度检查项。《中国药典》2015版三部将凝胶膏剂更改为凝胶贴膏，并在制剂通则项下对凝胶贴膏在生产与贮藏期间制定了更加详细的规定及规范。

本发明的新剂型是在现有研究基础上不断完善和改进而产生的结果，中国专利200810061131.5公开的几种剂型的给药途径均为经口给药，在依从性及治疗效果上存在较多不足，其中口服液苦味很重，喷雾剂、气雾剂口感也较差，且口服液、滴丸、胶囊和片剂由于经口服用后经过胃肠道，存在较严重的首过效应，生物利用度较低。

凝胶贴膏是当今世界一种科技含量高、应用范围广、使用方便的新型外用贴膏剂。与其他传统橡胶膏、软膏、黑膏药等外用膏剂相比，凝胶贴膏具有多种优点，包括载样量大，保湿性强，与皮肤的相容性好、透气性好，使用方便，耐老化、可以反复揭帖；刺激性、过敏性小，用药安全；患者的依从性强，方便治疗；无有机溶媒污染等（宋立华，刘淑芝. 中药凝胶膏剂的研究进展分析中国实验方剂学杂志，2015，21（22），133-136.）。在给药方式上，中药凝胶贴膏继承了外用制剂的优点，即避免肝脏的首过效应和胃肠道的酶降解作用，提高生物利用度；维持较久的血药浓度，降低毒副作用，提高安全性；对于部分患者，尤其是儿童，增强用药的顺应性，也为口服困难的患者提供了一种新的选择（章烨雯，小儿退热凝胶贴膏的制备工艺与评价研究。北京中医药大学硕士学位论文，2016）。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种安全、有效、依从性好的中药复方凝胶贴膏膏剂及其制备方法和用途，它适用于治疗呼吸系统疾病。

所述的一种中药复方凝胶贴膏膏剂，其特征在于它由背衬层、膏体层和保护层三部分组成，其中膏体层由药物和基质组成，基质包括骨架成分、黏合剂、填充剂、保湿剂、pH调节剂、交联剂、交联调节剂、透皮促进剂和水，药物为各药材的提取物，各药材重量份数为：当归1-10份，贝母1-10份，苦参1-10份。

本发明通过对咳、喘、痰、炎症的呼吸系统疾病进行分型，对三味药材的配比进行了更深入的研究，确定其基本比例为1:1:1，根据疾病症状可以调整如下：当疾病体现为哮喘严重时，当归：贝母：苦参比例可调整为2:1:1~10:1:1；当疾病体现为咳嗽、痰多时，当归：贝母：苦参比例可调整为1:2:1~1:10:1；当疾病体现为发热、咳嗽严重时，当归：贝母：苦参比例可调整为1:1:2~1:1:10，具有更好的效果，使用时，该复方基本组成为当归、贝母、苦参三味药材，每味药材的日用量为1~50g。

所述的一种中药复方凝胶贴膏膏剂，其特征在于以膏体层总量为100%计：

药物1.22~36.78%，骨架成分2.59~12.56%，黏合剂0.63~13.12%，填充剂0.3~3.6%，保湿剂11.2~48.6%，pH调节剂0.02~0.06%，交联剂0.12~2.15%，交联调节剂0.14~1.28%，透皮促进剂0.2~10%，水分余量，pH调节剂用于调节膏体层的pH值，pH值为4.5~6.8，优选pH值为5.5~6.5。

所述的一种中药复方凝胶贴膏膏剂，其特征在于药物为各药材非水/醇的有机溶剂提取物，具体而言，所用有机溶剂为极性比甲醇，乙醇更小的溶剂，选自丙酮，二氯甲烷，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙醚，正己烷，环己烷或石油醚，也可使用极性比甲醇，乙醇更小的其他有机溶剂。

所述的一种中药复方凝胶贴膏膏剂，其特征在于骨架成分为卡波姆系列、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、部分中和的聚丙烯酸钠系列、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮系列、羧甲基纤维素钠中的任意一种或各系列中成分的几种组合物，卡波姆系列选自卡波姆934，940，941，943，970，971，980，1342，优选为卡波姆940，970，971，980；部分中和聚丙烯酸钠系列（Viscomate NP）选自NP-600，NP-700或NP-800，优选为NP-700，NP-800；聚乙烯醇（PVA），选自PVA05-88，17-78，17-88，17-99，20-88，24-88，20-99，22-99，26-99，117，124，24，217或224，优选为PVA17-78，17-88，17-99，20-88，20-99，24-88或217；聚乙烯吡咯烷酮系列（PVP）选自PVP K-15，K-25，K-30，K-60，K-90，C-15或C-30，优选为PVP K-30，K-60或K-90；黏合剂为明胶、海藻酸钠、CMC-Na、PVP或卡波姆的一种或几种混合物；填充剂选自高岭土、二氧化钛、微粉硅胶、氧化锌、碳酸钙的一种或几种；保湿剂选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种；pH调节剂选自盐酸、磷酸以及有机酸的组合，有机酸为硼酸、醋酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸的一种或几种；交联剂为高价金属盐，选自氢氧化铝、甘羟铝、三氧化二铝、三氯化铝、硫酸铝的一种或几种；交联调节剂为EDTA；透皮促进剂选自氮酮、丙二醇、油酸、冰片、薄荷油、桉叶油、肉豆蔻酸异丙酯的一种或几种。

所述的中药复方凝胶贴膏膏剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）药物的制备：

按投料比将药材先粉碎成10-60目的细粉，用有机溶剂渗漉或回流提取，提取液合并浓缩成浸膏作为药物备用；

2）膏体层的制备：

按投料比将骨架成分、黏合剂、保湿剂、透皮促进剂充分混合，为A相，将pH调节剂溶于水中，为B相，将交联剂、交联调节剂、填充剂加入水中混合均匀，为C相；在40-70℃条件下，依次将B相、C相在60~200r/min转速下加入到A相中，充分搅拌均匀得粘稠状半固态空白基质，将步骤1）所得的药物，按药物：空白基质重量比1:1.72~80.97的比例，在30-50℃条件下加入到空白基质中混合均匀，得到膏体层；或者，先将药物与基质中的一种或几种成分混合均匀，在加热状态下加入到基质其它组分的混合溶液中，充分搅拌，得到膏体层；

3）将步骤2）得到的膏体层涂布于背衬层上，以保护层覆盖，切割，包装，即得，涂布的膏体含量为40~200 mg/cm²，背衬层所用材料为棉布或无纺布，保护层所用材料为防黏纸、塑料薄膜、聚酯或铝箔-聚乙烯复合膜。

所述的中药复方凝胶贴膏膏剂的制备方法，其特征在于步骤1）中的当归提取物可以直接入药或经环糊精包合后入药。

所述的中药复方凝胶贴膏膏剂在呼吸系统疾病治疗中的应用。

所述的应用，其特征在于呼吸系统疾病包括各种急、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染，其给药方式为在发病期间，穴贴于天突、膻中、肺腧等穴位。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1）本发明将当归、贝母、苦参三种药材经非水/醇有机溶剂提取后直接入药，其有效成分含量高，与醇提取物相比，大大减少了提取物的使用量；与醇提取物再经酸化、碱化及以有机溶剂萃取等工艺得到有效部位比较，其工艺简单，而得到的混合药物可以很方便地制成凝胶贴膏剂，同时可有效克服当归贝母苦参的提取物经口用药，其中的有效成分具有较强的首过效应，导致生物利用度很低的缺陷。据报道，藁本内酯口服给药生物利用度只有2.6%（左爱华，王莉，肖红斌。藁本内酯药理学和药代动力学研究进展，中国中药杂志，2012，37（22），3350-3353.），贝母甲素、乙素口服的生物利用度分别为2.94%和11.71%（陈丽华，刘丽丽，刘红宁，朱卫丰，衣文娇，赵益，LC-MS/MS 法同时测定大鼠血浆中贝母素甲、贝母素乙的浓度及其在药代动力学中的应用，药学学报，2010，45（7），891-894.），氧化苦参碱的口服生物利用度为9.31%（刘苏，秦晶，陆伟根，李永吉，氧化苦参碱在大鼠体内药代动力学特征。中成药，2011，33（6），962-965.），而本发明将其直接制成凝胶贴膏膏剂，不但使用方便，且由于避免了首过效应，经皮吸收后血药浓度显著提高，可获得满意的治疗效果；本发明采用口服汤剂和贴膏剂分别治疗3~9岁急性支气管炎儿童各40例，给药剂量均相当于生药9g，用药5天，其中口服组治愈26例，其治愈率为65%，贴膏组治愈38例，其治愈率达95%，可见贴膏的效果明显优于口服；

2）本发明的中药复方凝胶贴膏膏剂中，由于制剂中含水较多，药物组合物包含较多的生物碱，呈一定的碱性，即pH³7，在此情况下，药物组合物中的部分组份化合物容易分解或变质，影响其药效，如丁烯基呋内酯类化合物很容易分解，而且碱性对皮肤刺激性大，本发明通过加入限定量的pH调节剂，用于调节该配方的pH值，使得最终的pH值为4.5~6.8，既可以保证各类成分的稳定性及疗效，又可最大限度地减小对皮肤的刺激性及过敏性，保证用药安全；本发明通过加入透皮促进剂，解决了皮肤的屏障作用及药物本身的理化性质等原料，能大大提高本发明三种药物穿透皮肤的通透率；通过加入黏合剂，降低其膏剂受外界因素如温度湿度对皮肤性质的影响，保持粘性稳定，能有效改善或提高贴膏的粘附性和膏面的光滑度，通过加入填充剂，可增大基质的载药量，并能使粘性稳定，本发明通过采用上述各组份的合理配伍，使各组分的作用能更好的发挥，大大提高了该贴膏剂的药效；

3）本发明的凝胶贴膏膏剂，其生产加工顺利，制备方法简单，涂布效果好，膏面光滑度好，粘贴性能优异，剥离适宜，透释力强，药力药效保持时间长，药物包容量大；将其制成一种新型的外用透皮制剂凝胶贴膏，该制剂通过与皮肤表面接触可以均匀地输出药物，缓释时间长，此外该透皮制剂黏度适宜，对皮肤无刺激，无过敏现象，透气性良好，通过优化本发明的凝胶贴膏制剂处方，其三味药材的特征有效成分藁本内酯、氧化苦参碱、贝母甲素均有较好的经皮透过性，且具有药物缓释作用，与口服制剂相比，该制剂通过透皮吸收，无肝脏首过效应，不受胃肠道降解的影响，生物利用度高，同时避免了药物对肝肾功能的损害，安全性高；与注射剂相比，外贴制剂使用方便、无疼痛。此外，该贴膏经临床验证，采用穴位贴敷直接给药，其药力直达病灶，见效快，贴用方便，符合国家医药卫生法规，对治疗呼吸系统疾病治愈率高，且能激发肌体自身免疫系统的调节能力，治愈后不复发，不反弹，且其造价低、使用舒适、可反复揭贴，大大增加了患者特别是儿童用药的依从性。

本发明产品经药效学试验，其在止咳、祛痰、抗炎方面及对早期小鼠COPD模型的效果如下：

（一）. 止咳实验：

试验材料

1.动物：昆明种雄性小鼠，体重20.35±1.75g，由浙江医学科学院实验动物中心提供。

2.药物及分组：自制凝胶贴膏低剂量组（60mg药物/片）、中剂量组（120mg药物/片）、高剂量组（180 mg药物/片）；阳性药咳必清组（15mg/kg）。

试验方法

取健康小鼠50只，随机分为5组，(1)空白对照组；(2)凝胶贴膏组低剂量组（60mg药物/片）；(3)凝胶贴膏组中剂量组（120mg药物/片）；(4)凝胶贴膏组高剂量组（180mg药物/片）；(5)阳性药物咳必清组；给药途径为凝胶贴膏外贴于小鼠颈部（剃毛）；阳性药物按15mg/kg灌胃给药。每日给药一次，连续给药三天，于末次给药后半小时，将小鼠置入500ml烧杯，内放一棉球，1ml注射器吸取氨水0.2ml注入棉球，迅速倒置烧杯，观察记录小白鼠的咳嗽潜伏期和3min内咳嗽次数。经统计学处理，进行组间比较。

试验结果见表1。

表1:凝胶贴膏对小鼠止咳作用的影响

注:与空白对照组比较*P<0.05；** P<0.01；***P<0.001

从表1中可见，与空白对照组比较，凝胶贴膏高中低剂量组及阳性对照组均有显著性差(低剂量组*P<0.05；中剂量组** P<0.01；高剂量组***P<0.001。)，均能够明显减少咳嗽次数，显著延长咳嗽潜伏期。

（二）. 祛痰实验

试验材料

1.动物：昆明种雄性小鼠，体重19.85±1.31g，由浙江医学科学院实验动物中心提供。

2.药物及分组：自制凝胶贴膏低剂量组（100mg药物/片）、中剂量组（200mg药物/片）、高剂量组（400 mg药物/片）；阳性药氯化铵（500mg/kg）。

试验方法

取健康小鼠50只随机分为5组，每组10只。(1)空白对照组；(2)凝胶贴膏组低剂量组（100mg药物/片）；(3)凝胶贴膏组中剂量组（200mg药物/片）；(4)凝胶贴膏组高剂量组（400mg药物/片）；(5)阳性药物氯化铵组；给药途径为凝胶贴膏外贴于小鼠颈部（剃毛）；阳性药物按500mg/kg灌胃给药。每日给药一次，连续给药三天。于实验前禁食12小时，不禁水。在末次给药后半小时由腹腔注射0.25％酚红溶液0.5ml，注射后半小时脱颈处死小鼠，仰位固定，剪开颈中皮肤，分离气管，于喉头下将磨平的7号针头插入气管内约0.3cm，用丝线结扎固后，用1ml注射器吸取5% NaHCO₃溶液0.4ml，通过针头来回冲洗呼吸道3次，如上重复4次，将4次的1.6ml洗液合并置比色管中，用分光光度计测OD值。用酚红作一标准曲线，根据标准曲线计算酚红含量(ug/ml)，进行统计学处理。

试验结果见表2。

表2：凝胶贴膏对小鼠祛痰作用的影响(±SD)

注:与对照组比较 *P<0.05；** P<0.01；P<0.001。

表2实验结果显示，凝胶贴膏低中高及阳性药组，呼吸道酚红排出量与对照组比较明显增多，有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。

（三）. 抗炎实验

试验材料

1.动物：Sprague-Dawley（SD）大鼠，体重180+20g，由浙江医学科学院实验动物中心提供。

2.药物及分组：自制凝胶贴膏低剂量组（200mg药物/片）、中剂量组（400mg药物/片）、高剂量组（800 mg药物/片）；阳性对照药雷公藤多苷组（40mg/Kg）。

试验方法

取健康SD大鼠50只随机分为5组，每组10只。(1)空白对照组；(2)凝胶贴膏组低剂量组（200mg药物/片）；(3)凝胶贴膏组中剂量组（400mg药物/片）；(4)凝胶贴膏组高剂量组（800mg药物/片）；(5)阳性药物雷公藤多苷组；给药途径为凝胶贴膏外贴于大鼠颈部（剃毛）；阳性药物按40mg/Kg灌胃给药。每日给药一次，连续给药5天，第5天给药1h后于每个鼠右后足跖腱膜下注射10 g·L^-1角叉菜胶（用生理盐水配制）0.1ml致炎，用足爪容积测量仪分别测定右后足爪致炎前与致炎后1、4、7小时致炎侧足容积。采用SPSS统计软件分析给药组和对照组足爪肿胀度的差异。

试验结果见表3。

表3：凝胶贴膏对角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀度的影响(±SD)

注:与对照组比较 *P<0.05；** P<0.01。

结果表明：SD大鼠在致炎后1hr，足爪开始肿胀，4hr后肿胀明显，7h到峰值。凝胶贴膏组和阳性对照药雷公藤多苷组能明显抑制足爪肿胀，随着时间增加，凝胶贴膏中高剂量组的抗炎活性甚至优于阳性药雷公藤苷组，推测可能与凝胶贴膏能维持较久的血药浓度有关。

（四）. 早期小鼠COPD模型药效实验

试验材料

1.动物：清洁级(Grade II)C57BL/6小鼠。雄性，7周，体重20g左右，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。

2.药物及分组：自制凝胶贴膏低剂量组（200mg药物/片）、中剂量组（400mg药物/片）、高剂量组（800 mg药物/片）；阳性对照药地塞米松组（5 mg/kg）。

3. 主要试剂和仪器设备：香烟：Marlboro，焦油量：10mg、烟气烟碱量：0.9mg、烟气一氧化碳量：12mg。酶标仪：型号ELX800UV，Bio-tek instrument INC，美国；ELIsA试剂盒：美国BioRapid Lab；光学显微镜：BX51型；精密天平：AG245型，Mettler Toledo公司，瑞典。

试验方法

将雄性C57BL/6小鼠分成6组，每组10只：①模型组；②凝胶贴膏低剂量组；③凝胶贴膏中剂量组；④凝胶贴膏高剂量组；⑤地塞米松阳性对照组；⑥空白对照组（Control，n=10）。①-⑤组小鼠进行连续四天的烟雾暴露，每一天暴露前后0.5小时分别进行给药，空白组和模型组给相同剂量的生理盐水。最后一次给药完毕15小时后，取肺泡灌洗液(BALF)进行TNF-α、KC、MIP-2表达量检测。

试验结果见表4。

表4凝胶贴膏对急性吸烟模型小鼠BALF液中细胞因子分泌的影响

注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。

由表4可知，C57BL/6小鼠急性吸烟4天后，BALF中TNF-α、KC及MIP-2含量明显上升，与空白对照组比，差异极显著(***P<0.001)。凝胶贴膏各剂量组均能显著降低TNF-α、KC和MIP-2含量；在TNF-α的分泌上，凝胶贴膏中、高剂量组的抑制作用还优于Dex组。

附图说明

图1为凝胶贴膏的体外药物经皮透过曲线图；

图2为凝胶贴膏的体外药物释放曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步说明本发明。需要说明，本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定具体的实施方式。

实施例1

（1）原料提取：

当归100g，贝母100g，苦参100g，粉碎后过10目筛，以1000ml丙酮回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收丙酮得到浸膏40g；

（2）制备方法：

1）将0.3 g氢氧化铝、0.5g碳酸钙和15 g聚维酮以及浸膏依次加入95g甘油中溶解，充分搅拌，再加入20 g聚丙烯酸钠继续混合，每次加料后50℃条件下搅拌均匀；

2）再分别加入10 g氮酮和10 g丙二醇，搅拌均匀；

3）将1.8 g酒石酸，1ml盐酸溶解在水中，加入到甘油溶液中，再加上0.33 g EDTA，继续搅拌均匀；

4）涂布，覆盖保护膜，切割成100片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药浸膏的量为400mg。

实施例2

（1）原料提取：

当归10g，贝母10g，苦参30g，粉碎后过20目筛，以320ml乙酸乙酯回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收乙酸乙酯得到浸膏8.1g；

（2）制备方法：

1）将15gNP-700，4g甘羟铝，1.2g氧化锌，8.1g药物分散于100ml甘油中，混合均匀作为甘油相备用；

2）将10g卡波姆980以及10 g桉叶油和5 g肉豆蔻酸异丙酯分别加入到30ml丙二醇中，搅拌均匀作为丙二醇相备用；

3）另取2.5g柠檬酸、1.5ml磷酸以及0.2gEDTA溶于适量纯水中，揽拌均匀，得到混合水相备用；

4）先将水相和丙二醇相混合均匀，然后在60℃条件下一次性加入到甘油相中，继续搅拌均匀；

5）涂布，覆盖保护膜，切割成100片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药提取物81mg。

实施例3

（1）原料提取：

当归400g，贝母100g，苦参400g，分别粉碎后过30目筛，将贝母和苦参合并，以2500ml甲酸乙酯回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收甲酸乙酯得到浸膏75g；当归以2000ml石油醚反复渗漉提取，减压回收石油醚后得到16.8g浸膏，将当归提取物以羟丙基β-环糊精在室温下搅拌包合，得135g包合物；

（2）制备方法：

1）将药物浸膏、挥发油包合物、1g聚乙烯吡咯烷酮（PVP K-90）以及3g卡波姆940加入到280ml水中搅拌均匀，作为A相备用；

2）将4.8g三氯化铝，7.5ml醋酸在30℃条件下溶于少量水中，作为B相备用；

3）将3.5g冰片、1.5gEDTA、18g微粉硅胶以及30gNP-800分散于140ml甘油中，在55℃条件下混合均匀，作为C相备用；

4）先将A相和B相在60℃条件下混合均匀，然后一次性加入到C相中，在40℃下继续搅拌均匀；

5）涂布，覆盖保护膜，切割成200片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含贝母苦参提取物375mg，β-环糊精包合当归挥发油84mg。

实施例4

（1）原料提取：

当归10g，贝母50g，苦参30g，粉碎后过40目筛，以640ml乙醚回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收乙醚得到浸膏11.0g；

（2）制备方法：

1）将35g卡波姆971，5g硫酸铝，5g二氧化钛，11g药物分散于150ml山梨醇中，混合均匀作为山梨醇相备用；

2）将18g聚乙烯吡咯烷酮（PVP-30）、20g海藻酸钠、10 g冰片、5g薄荷油分别加入到60ml聚乙二醇中，搅拌均匀作为聚乙二醇相备用；

3）另取4g硼酸、1.5ml磷酸、0.5gEDTA溶于适量纯水中，揽拌均匀，得到混合水相备用；

4）先将水相和聚乙二醇相混合均匀，然后在50℃条件下一次性加入到山梨醇相中，继续搅拌均匀；

5）涂布，覆盖保护膜，切割成100片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含药物110mg。

实施例5

（1）原料提取：

当归100g，贝母100g，苦参180g，粉碎后过50目筛，以3000ml的乙酸乙酯回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收乙酸乙酯得到浸膏56g；

（2）制备方法：

1）将1 g甘羟铝、2g高岭土和30 g聚维酮以及浸膏依次加入100 g甘油中溶解，充分搅拌，再加入30g聚丙烯酸钠继续混合，每次加料后50℃条件下搅拌均匀；

2）再分别加入12 g氮酮和8 g丙二醇，搅拌均匀；

3）将6.0 g酒石酸溶解在适量水中，加入到甘油溶液中，再加上0.5 g EDTA，继续搅拌均匀；

4）涂布，覆盖保护膜，切割成100片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药浸膏的量为560mg。

实施例6

（1）原料提取：

当归400g，贝母100g，苦参900g，上药合并，粉碎后过60目筛，以10升丙酮回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收丙酮得到浸膏260g；

（2）制备方法：

1）将药物浸膏、2g聚乙烯聚吡咯烷酮（PVP K-90）以及8g卡波姆940加入到600ml水中搅拌均匀，作为A相备用；

2）将6g三氯化铝，3g琥珀酸以及2.5ml磷酸在30℃条件下溶于少量水中，作为B相备用；

3）将5g冰片、3.5gEDTA、32g微粉硅胶以及30g NP-800分散于120ml甘油中，在55℃条件下混合均匀，作为C相备用；

4）先将A相和B相在60℃条件下混合均匀，然后一次性加入到C相中，在40℃下继续搅拌均匀；

5）涂布，覆盖保护膜，切割成1300片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药浸膏的量为200mg。

实施例7

（1）原料提取：

当归200g，贝母500g，苦参400g，上药合并，粉碎后过20目筛，以10升乙酸乙酯回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收乙酸乙酯得到浸膏161g；

（2）制备方法：

1）将1.5 g氢氧化铝、2.6g二氧化钛和30 g聚维酮以及浸膏依次加入200 g甘油中溶解，充分搅拌，再加入50 g聚丙烯酸钠继续混合，每次加料后50℃条件下搅拌均匀；

2）再分别加入15 g氮酮和15 g丙二醇，搅拌均匀；

3）将6 g酒石酸、2g醋酸溶解在水中，加入到甘油溶液中，再加上1.5g EDTA，继续搅拌均匀；

4）涂布，覆盖保护膜，切割成400片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药浸膏的量为415mg。

实施例8

（1）原料提取：

当归500g，贝母300g，苦参300g，上药合并，粉碎后过40目筛，以10升乙酸甲酯回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收乙酸甲酯得到浸膏132g；

（2）制备方法：

1）将2 g甘羟铝、4.2g高岭土和60 g聚维酮以及浸膏依次加入300 g甘油中溶解，充分搅拌，再加入60 gNP-700继续混合，每次加料后50℃条件下搅拌均匀；

2）再分别加入20 g油酸和20 g丙二醇，搅拌均匀；

3）将6 g酒石酸溶解在水中，加入到甘油溶液中，再加上1.2g EDTA，继续搅拌均匀；

4）涂布，覆盖保护膜，切割成300片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药浸膏的量为440mg。

实施例9

（1）原料提取：

当归200g，贝母400g，苦参650g，上药合并，粉碎后过10目筛，以10升丙酮回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收丙酮得到浸膏300g。

（2）制备方法：

1）将60gNP-600、12g碳酸钙、10g甘羟铝，以及浸膏分散于500ml甘油中，混合均匀作为甘油相备用；

2）将50g卡波姆980以及60 g桉叶油和20 g肉豆蔻酸异丙酯分别加入到100ml丙二醇中，搅拌均匀作为丙二醇相备用；

3）另取8.5g柠檬酸、2gEDTA溶于适量纯水中，揽拌均匀，得到混合水相备用；

4）先将水相和丙二醇相混合均匀，然后在60℃条件下一次性加入到甘油相中，继续搅拌均匀；

5）涂布，覆盖保护膜，切割成500片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药浸膏的量为600mg。

实施例10

（1）原料提取：

当归300g，贝母200g，苦参200g，上药合并，粉碎后过60目筛，以7升乙酸乙酯回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收乙酸乙酯得到浸膏106g；

（2）制备方法：

1）将1 g硫酸铝、3g微粉硅胶和10 g聚乙烯醇以及浸膏依次加入200 ml甘油中溶解，充分搅拌，再加入10 gNP-700继续混合，每次加料后50℃条件下搅拌均匀；

2）再分别加入6 g卡波姆1342、4 g明胶、6g阿拉伯胶、10 g薄荷油和10 g丙二醇，搅拌均匀；

3）将4 g柠檬酸溶解在水中，加入到甘油溶液中，再加上0.5 g EDTA，继续搅拌均匀；

4）涂布，覆盖保护膜，切割成200片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药浸膏的量为730mg。

实施例11

（1）原料提取：

当归100g，贝母600g，苦参500g，上药合并，粉碎后过50目筛，以10升乙酸乙酯回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收乙酸乙酯得到浸膏149g；

（2）制备方法：

1）将药物浸膏、9g明胶和3g聚乙烯醇、10g聚丙烯酸钠溶于210g甘油中得到溶液（A）；

2）将1.5g二氧化钛和3g卡波姆934溶于15g甘油中得到溶液（B）；

3）将2.5g甘羟铝粉末，0.5 g EDTA，0.5ml盐酸，4.5g柠檬酸，3g氮酮和3g丙二醇溶于40g蒸馏水，充分搅拌30分钟，得溶液（C）；

4）将溶液（A）和（B）混合，在50~60℃的温度下充分搅拌30分钟后，再加入到溶液（C）中，混合物充分搅拌1小时；

5）涂布，覆盖保护膜，切割成200片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药浸膏的量为890mg。

实施例12

（1）原料提取：

当归300g，贝母300g，苦参300g，上药合并，粉碎后过60目筛，，以6000ml正己烷回流提取2次，每次1hr，合并提取液后减压回收正己烷得到浸膏18.3g；

（2）制备方法：

1）将NP-700 4g，甘羟铝 0.24g，EDTA 0.12g，在搅拌下溶于30ml甘油中，得（A）相；

2）将盐酸1.2ml、聚乙烯醇2.4g倒入水中，再加入1ml氮酮、1.2ml丙二醇，搅拌半小时，过夜充分溶胀，得（B）相；

3）将药物以5ml乙醇溶解，再加20ml蒸馏水，充分搅拌，得溶液（C）；

4）将溶液（C）和（A）混合，在30~40℃的温度下充分搅拌约10分钟后，再将B相加入到（C）和（A）的混合溶液中，混合物充分搅拌20分钟，然后静置约半小时；

5）涂布，覆盖保护膜，切割成150片，室温干燥固化，包装，即得凝胶贴膏。

每片凝胶贴膏中含中药提取物122mg。

实施例13 本发明凝胶贴膏的皮肤过敏性试验

药物为实施例6、1、9制备的凝胶贴膏，按照低、中、高含药量分别为200、400、600mg/片。采用豚鼠进行试验。取50只健康白色豚鼠随机分为5组，体重250-300g，每组10只。(1)阴性对照组；(2)凝胶贴膏组低剂量组（200mg药物/片）；(3)凝胶贴膏组中剂量组（400mg药物/片）；(4)凝胶贴膏组高剂量组（600mg药物/片）；(5)阳性对照组（1% 2, 4 二硝基-氯苯）。

试验方法

给药前24hr，先用电动剃刀剃去豚鼠背部脊柱一侧长毛，剃毛范围约为3´3cm²，再用脱毛膏脱去短毛，用温水洗去脱毛膏。试验时，阳性对照组以吸附1% 2,4 二硝基-氯苯的消毒纱布覆盖去毛皮肤，凝胶贴膏低中高剂量组贴于去毛区，阴性对照组为等量不含药物的空白基质组，各组均用无菌纱布和医用胶布固定。于6小时后取下贴膏，并在去除贴膏后24、48和72hr肉眼观察、记录贴敷部位有无红斑和水肿等情况，试验结果见表5。

表5凝胶贴膏对豚鼠的皮肤过敏性试验结果

试验结果表明，阳性对照组出现了比较明显的红斑、水肿等皮肤过敏反应，24、48小时内出现轻度红斑6例，中度红斑2例，重度红斑1例，轻度水肿1例，致敏率为100%，持续48小时以上，72小时中度红斑增加1例，而凝胶贴膏组和阴性对照组72小时内均不会引起豚鼠皮肤出现红斑、水肿等现象，表明该凝胶贴膏对皮肤无致敏性。

实施例14 凝胶贴膏的体外透皮试验

以实施例1的凝胶贴膏进行体外透皮试验，方法与结果如下：

1. 动物：清洁级ICR小鼠。雄性，7周，体重20±2g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。

2. 离体鼠皮的制备

将ICR小鼠以脱颈椎的方式处死，用电动剃毛器剃去腹部鼠毛，剥离其腹部皮肤，用沾有PBS的脱脂棉球，擦去小鼠皮下的脂肪组织和结缔组织，再用PBS冲洗干净。

3. 体外透皮实验方法

采用Franz扩散池法，上室是扩散室，下室是接受室，有效扩散面积3.15cm²。将凝胶贴膏贴于鼠皮上，再将鼠皮固定在两室之间。接收室注满PBS，排出气泡，使液面完全与皮肤内层接触。磁力搅拌器转速设定为350r.min^-1，温度控制在35±0.5℃，计时。于设定的时间点3，6，9，12，15，18，21，24hr吸取1ml接收液，同时补加同体积的新鲜接收液，过滤，分别测定接收液中藁本内酯、氧化苦参碱和贝母甲素的含量，体外透皮试验结果见图1，从图1可以看出，藁本内酯、氧化苦参碱和贝母甲素可经大鼠离体皮肤透过，且经过一定时间后达到稳态。

实施例14 凝胶贴膏的体外药物释放曲线

采用Franz扩散池法，上室是扩散室，下室是接受室，有效扩散面积3.15cm²。将凝胶贴膏于3.5KD圆形透析膜片上，再将透析膜片固定在两室之间。接收室注满PBS，排出气泡，使液面完全与透析膜片接触。磁力搅拌器转速设定为350r.min^-1，温度控制在35±0.5℃，计时。于设定的时间点3，6，9，12，15，18，21，24hr吸取1ml接收液，同时补加同体积的新鲜接收液，过滤，分别测定接收液中藁本内酯、氧化苦参碱和贝母甲素的含量，计算累积释放量，结果见图2，从图2中可以看出，藁本内酯、氧化苦参碱和贝母甲素具有缓释作用，在24小时内可以维持相对稳定的药物浓度。

本发明多年来经720例临床病例系统观察，其疗效如表6：

从表6中可以得出，总有效率为99%，治愈率为97%。

以上仅为本发明的部分具体实施例与实验例，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下所做的任何替换与改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种中药复方凝胶贴膏膏剂，其特征在于它由背衬层、膏体层和保护层三部分组成，其中膏体层由药物和基质组成，基质包括骨架成分、黏合剂、填充剂、保湿剂、pH调节剂、交联剂、交联调节剂、透皮促进剂和水，药物为各药材的提取物，各药材重量份数为：当归1-10份，贝母1-10份，苦参1-10份。

2.根据权利要求1所述的一种中药复方凝胶贴膏膏剂，其特征在于以膏体层总量为100%计：

药物1.22~36.78%，骨架成分2.59~12.56%，黏合剂0.63~13.12%，填充剂0.3~3.6%，保湿剂11.2~48.6%，pH调节剂0.02~0.06%，交联剂0.12~2.15%，交联调节剂0.14~1.28%，透皮促进剂0.2~10%，水分余量，pH调节剂用于调节膏体层的pH值，pH值为4.5~6.8，优选pH值为5.5~6.5。

3.根据权利要求2所述的一种中药复方凝胶贴膏膏剂，其特征在于药物为各药材非水/醇的有机溶剂提取物，有机溶剂选自丙酮，二氯甲烷，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙醚，正己烷，环己烷或石油醚。

4.根据权利要求2所述的一种中药复方凝胶贴膏膏剂，其特征在于骨架成分为卡波姆系列、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、部分中和的聚丙烯酸钠系列、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮系列、羧甲基纤维素钠中的任意一种或各系列中成分的几种组合物；黏合剂为明胶、海藻酸钠、CMC-Na、PVP或卡波姆的一种或几种混合物；填充剂选自高岭土、二氧化钛、微粉硅胶、氧化锌、碳酸钙的一种或几种；保湿剂选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种；pH调节剂选自盐酸、磷酸以及有机酸的组合，有机酸为硼酸、醋酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸的一种或几种；交联剂为高价金属盐，选自氢氧化铝、甘羟铝、三氧化二铝、三氯化铝、硫酸铝的一种或几种；交联调节剂为EDTA；透皮促进剂选自氮酮、丙二醇、油酸、冰片、薄荷油、桉叶油、肉豆蔻酸异丙酯的一种或几种。

5.一种根据权利要求1-4任一所述的中药复方凝胶贴膏膏剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）药物的制备：

按投料比将药材先粉碎成10-60目的细粉，用有机溶剂渗漉或回流提取，提取液合并浓缩成浸膏作为药物备用；

2）膏体层的制备：

按投料比将骨架成分、黏合剂、保湿剂、透皮促进剂充分混合，为A相，将pH调节剂溶于水中，为B相，将交联剂、交联调节剂、填充剂加入水中混合均匀，为C相；在40-70℃条件下，依次将B相、C相在60~200r/min转速下加入到A相中，充分搅拌均匀得粘稠状半固态空白基质，将步骤1）所得的药物，按药物：空白基质重量比1:1.72~80.97的比例，在30-50℃条件下加入到空白基质中混合均匀，得到膏体层；或者，先将药物与基质中的一种或几种成分混合均匀，在加热状态下加入到基质其它组分的混合溶液中，充分搅拌，得到膏体层；

3）将步骤2）得到的膏体层涂布于背衬层上，以保护层覆盖，切割，包装，即得，涂布的膏体含量为40~200 mg/cm²，背衬层所用材料为棉布或无纺布，保护层所用材料为防黏纸、塑料薄膜、聚酯或铝箔-聚乙烯复合膜。

6.一种根据权利要求1或 2所述的中药复方凝胶贴膏膏剂在呼吸系统疾病治疗中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于呼吸系统疾病包括各种急、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染，其给药方式为在发病期间，穴贴于天突、膻中、肺腧等穴位。