CN112807327A - 一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺。包括原料选取、打磨、冲洗、烘干、粗粉碎、细粉碎、超细粉碎、超微粉碎、内切酶解、外切酶解、低温喷雾干燥、凝胶膏剂的制备。本发明采用逐步粉碎直至超微粉碎的方式，利于有效成分的提取；采用复合酶进行内切酶解，酶解效果好，产率高；采用风味蛋白酶进行外切酶解，祛除了产品的异味及苦味，提高了产品品质；酶促反应彻底，不需要灭活酶，提高了鹿角脱盘蛋白多肽的活性；所制得的凝胶膏剂具有缓释作用，维持稳定治疗浓度；可直接贴于患处，起效迅速；为经皮吸收制剂，避免了首过效应；具有丰胸美乳之效果；小分子多肽更利于人体吸收利用。
Description
技术领域
本发明涉及凝胶膏剂工艺技术领域。涉及一种凝胶膏剂的制备工艺，具体的说，涉及一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺。
背景技术
鹿角脱盘，俗称鹿角帽、鹿角盘、鹿花盆，为“东北三宝”人参、貂皮、鹿茸中鹿茸的副产品，为鹿科动物马鹿或梅花鹿锯茸后第二年春季自然脱落的角基，鹿角脱盘味咸、性温、无毒、归肾、肝经。历年来被《中国药典》按中药材鹿角收载，《神农本草经》记载：“主恶疮痈肿，逐邪恶气，留血在阴中”。但长久来一直未得到良好的开发利用，仅为初加工产品，主要为粉碎后直接配伍服用，民间经验方多采用鹿角脱盘治疗乳腺疾病，具有极佳的疗效。
乳房为女性重要的性生理器官，乳腺为乳房的重要组成部分，乳腺疾病是指源于女性乳腺的乳腺小叶、输乳管、输乳孔及与乳腺相关的脂肪、淋巴、血管、乳头等组织的疾病。据不完全统计，我国约有50%的妇女患有不同程度的乳腺疾病，其中乳腺增生的发病率最高，占全部乳腺疾病的75%，乳腺炎对于初产妇而言有50%的发病概率。
根据流行病学的调查研究，我国20-55周岁的成年女性中约有70%左右的人都患有乳腺增生，而更加可拍的是，在这些患者中，如不及时加以治疗，一般会有3%~5%的人罹患乳腺癌。乳腺增生患者通常占到乳腺疾病患者的90%以上。目前乳腺增生患者的治疗药物主要以中成药为主，占比高达95%以上，这与我国女性的认知，及中成药对于乳腺疾病的独特疗效有关，化药由于其不良反应及疗效等原因，鲜有女性问津。
乳腺炎在女性的各个生理时期内均有可能发生，在初产妇的哺乳期内发病率最高，高达50%以上，另外在20-40周岁的成年未婚未育女性中，也有近50%的发病概率。由于我国放开了二胎政策，在可预见的未来，此病的发病概率将进一步提升。乳腺炎患者的治疗药物也以中成药为主，占比为90%以上。
目前市售的乳腺增生、乳腺炎患者的治疗中成药，大都为口服制剂，首过效应明显，致使达到病灶处的药物剂量大为减少，影响了疗效，而增加口服制剂药量不但不良反应的的风险会提高，而且涉及患者的耐受性问题；目前市售的产品，尚未有小分子缓释多肽类的乳腺治疗医疗器械。
现有鹿角脱盘蛋白多肽的酶解专利，内切酶解时所用酶较为单一，酶解程度不高，提取率较低，所得产物多半是总肽，分子量较大，不利于人体吸收利用；现有酶解专利基本没有外切酶解阶段，致使多肽产品的分子量未能继续减小，且产品多数有异味及苦味，影响产品品质。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺。
本发明的技术方案是这样的实现的：
一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺，包括原料选取、打磨、冲洗、烘干、粗粉碎、细粉碎、超细粉碎、超微粉碎、内切酶解、外切酶解、低温喷雾干燥、凝胶膏剂的制备。
1）原料选取：鹿科动物马鹿或梅花鹿锯茸后第二年春季自然脱落的鹿角脱盘；
2）打磨：用角磨机将鹿角脱盘的糙面打磨成滑面；
3）冲洗：将打磨后的鹿角脱盘用高压水枪冲洗掉杂质及异物；
4）烘干：将冲洗后的鹿角脱盘用循环热风烘干，温度为60-80℃，时间为2-3h；
5）粗粉碎：将烘干后的原料粉碎成粗粉粒，所述粗粉粒粒径为1-2cm；
6）细粉碎：将粗粉碎后的物料粉碎成细粉粒，所述细粉粒粒径为0.1-1cm；
7）超细粉碎：将细粉碎后的物料粉碎成超细粉，所述超细粉粒径0.1-1mm；
8）超微粉碎：将超细粉碎后的物料粉碎成超微粉粒，所述超微粉粒粒径10-100μm；
9）内切酶解：将超微粉碎后的物料进行复合酶内切酶解，酶解温度为55℃，酶解时间为6-8h，PH为8，E/S为5%，底物浓度为10%，制得鹿角脱盘蛋白多肽溶液1；
10）外切酶解：在鹿角脱盘蛋白多肽溶液1中加入0.2%的风味蛋白酶进行外切酶解，酶解温度为55℃，酶解时间为3-4h，PH为8，制得鹿角脱盘蛋白多肽溶液2；
11）低温喷雾干燥：将鹿角脱盘蛋白多肽溶液2进行低温喷雾干燥，进风温度为50℃，制得含水量≤5%的鹿角脱盘蛋白多肽粉末；
12）凝胶膏剂的制备：将鹿角脱盘蛋白多肽粉末与基质按凝胶制备工艺制成凝胶膏剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
采用逐步粉碎直至超微粉碎，利于有效成分的提取；采用复合酶进行内切酶解，酶解效果好，产率高等特点；采用风味蛋白酶进行外切酶解，祛除了产品的异味及苦味，提高了产品品质；酶促反应彻底，不需要灭活酶，提高了蛋白多肽的活性；所制得的凝胶膏剂具有缓释作用，维持稳定治疗浓度；可直接贴于患处，起效迅速；为经皮吸收制剂，避免了首过效应；具有丰胸美乳之效果；小分子多肽更利于人体吸收利用；凝胶膏剂避免了传统膏剂等对衣物的污染，且更加安全卫生。
实施例1
1）原料选取：鹿科动物马鹿或梅花鹿锯茸后第二年春季自然脱落的鹿角脱盘；
2）打磨：用角磨机将鹿角脱盘的糙面打磨成滑面；
3）冲洗：将打磨后的鹿角脱盘用高压水枪冲洗掉杂质及异物；
4）烘干：将冲洗后的鹿角脱盘用循环热风烘干，温度为60-80℃，时间为2-3h；
5）粗粉碎：将烘干后的原料粉碎成粗粉粒，所述粗粉粒粒径为1-2cm；
6）细粉碎：将粗粉碎后的物料粉碎成细粉粒，所述细粉粒粒径为0.1-1cm；
7）超细粉碎：将细粉碎后的物料粉碎成超细粉，所述超细粉粒径0.1-1mm；
8）超微粉碎：将超细粉碎后的物料粉碎成超微粉粒，所述超微粉粒粒径10-100μm；
9）内切酶解：将超微粉碎后的物料进行复合酶内切酶解，所述复合酶为碱性蛋白酶：胰蛋白酶：木瓜蛋白酶：Ⅱ型胶原蛋白酶 =4：3：2：1的质量比例，酶解温度为55℃，酶解时间为6-8h，PH为8，E/S为5%，底物浓度为10%，制得鹿角脱盘蛋白多肽溶液1；
10）外切酶解：在鹿角脱盘蛋白多肽溶液1中加入0.2%的风味蛋白酶进行外切酶解，酶解温度为55℃，酶解时间为3-4h，PH为8，制得鹿角脱盘蛋白多肽溶液2；
11）低温喷雾干燥：将鹿角脱盘蛋白多肽溶液2进行低温喷雾干燥，进风温度为50℃，制得含水量≤5%的鹿角脱盘蛋白多肽粉末；
12）凝胶膏剂的制备：将6.5份鹿角脱盘蛋白多肽粉末在55℃下超声溶于35份丙二醇中制得溶液A；将乙酸与纯化水按照1：40的质量体积比混合，然后加入5份壳聚糖、5份卡波姆934、10份羧甲基纤维素钠，在55℃，500r/min条件下搅拌均匀得溶液B；将溶液A与B混合，在55℃，500r/min条件下搅拌均匀得溶液C；将2份氧化铝、2份氮酮、2份冰片加入溶液C中，在55℃，250r/min条件下搅拌60min，得凝胶；将凝胶置入凝胶膏剂涂布机上制得凝胶膏剂。
实施效果
鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂的缓释作用：
首先选取合适大小的0.45μm微孔滤膜，将微孔滤膜置入1%柠檬酸溶液中侵泡6h后取
出，用注射用水冲洗3遍，再置入1mmol/L的EDTA溶液中煮沸30min，冷却至20-25℃，然后将
其置入药物透皮吸收测量仪中，称取1g鹿角脱盘蛋白多肽凝胶置于1、2、3号扩散池中，设置
温度为37℃±0.1℃，转速为500r/min，分别于0、1、2、4、6、8、10、12、24h从接受池中取出1ml
滤液，同时填补1ml注射用水；称取1g空白凝胶置于4、5、6号扩散池中，设置温度为37℃±
0.1℃，转速为500r/min，分别于0、1、2、4、6、8、10、12、24h从接受池中取出1ml滤液，同时填
补1ml注射用水；用紫外分光光度计在360nm处测量滤液的吸光度，根据线性回归方程，计算
药物的释放率，绘制释放曲线，并进行方程拟合，结果如下：
| 模型 | 方程 | r值 |
| 一级方程 | y=0.1469x-1.7832 | r=0.9626 |
| 零级方程 | y=0.0665x+0.1637 | r=0.9123 |
| Higuchi方程 | y=0.3104x-0.1024 | r=0.9910 |
根据拟合结果得知，鹿角脱盘蛋白多肽凝胶的释放曲线最符合Higuchi方程，符合药典的规定，属于缓释释放，其释放机理为鹿角脱盘蛋白多肽从基质骨架中先快后慢非匀速释放。
鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂对乳腺增生的治疗效果：
选取100例乳腺增生女性患者，年龄29-51周岁，病程0.3-4.5年，单侧患者63例，双侧患
者37例，患者随机分为实验对照组、阴性对照组，每组各50例，阴性对照组采取常规治疗，实
验对照组采取常规治疗基础上加用鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂，按照30天为1个疗程，
统计结果如下：
| 组别 | 样本数 | 治愈 | 好转 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
| 阴性对照组 | 50 | 39 | 5 | 4 | 2 | 96%* |
| 实验对照组 | 50 | 16 | 19 | 8 | 7 | 86% |
*与实验对照组比P<0.05，有显著性差异。
鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂具有缓释作用，缓慢非恒速地释放，可长时间维持稳定的治疗浓度；鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂为经皮吸收制剂，避免了首过效应，提高了多肽的利用率，且小分子多肽更利于人体吸收利用；鹿角脱盘蛋白多肽“主恶疮痈肿，逐邪恶气，留血在阴中”，改善了乳房的血液运行环境，减轻了腺体水肿及增生，起到了“行气散结、活血化瘀”的作用，进而起到了治疗作用。
鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂对乳腺炎的治疗效果：
选取100例乳腺炎女性患者，年龄17-49周岁，病程1-37天，单侧患者58例，双侧患者42
例，患者随机分为实验对照组、阴性对照组，每组各50例，阴性对照组采取常规治疗，实验对
照组采取常规治疗基础上加用鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂，按照30天为1个疗程，统计
结果如下：
| 组别 | 样本数 | 治愈 | 好转 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
| 阴性对照组 | 50 | 32 | 10 | 5 | 3 | 94%* |
| 实验对照组 | 50 | 21 | 18 | 5 | 6 | 88% |
*与实验对照组比P<0.05，有显著性差异。
鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂具有缓释作用，缓慢非恒速地释放，可长时间维持稳定的治疗浓度；鹿角脱盘蛋白多肽缓释凝胶膏剂为经皮吸收制剂，避免了首过效应，提高了多肽的利用率，且小分子多肽更利于人体吸收利用；鹿角脱盘蛋白多肽具有消炎的功效，基质中的壳聚糖也有消炎的功效，基质中的卡波姆934具有收敛的功效，三者合用具有协同作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1）原料选取：鹿科动物马鹿或梅花鹿锯茸后第二年春季自然脱落的鹿角脱盘；
2）打磨：用角磨机将鹿角脱盘的糙面打磨光滑；
3）冲洗：将打磨后的鹿角脱盘用高压水枪冲洗掉杂质及异物；
4）烘干：将冲洗后的鹿角脱盘用循环热风烘干，温度为60-80℃，时间为2-3h；
5）粗粉碎：将烘干后的原料粉碎成粗粉粒，所述粗粉粒粒径为1-2cm；
6）细粉碎：将粗粉碎后的物料粉碎成细粉粒，所述细粉粒粒径为0.1-1cm；
7）超细粉碎：将细粉碎后的物料粉碎成超细粉，所述超细粉粒径0.1-1mm；
8）超微粉碎：将超细粉碎后的物料粉碎成超微粉粒，所述超微粉粒粒径10-100μm；
9）内切酶解：将超微粉碎后的物料进行复合酶内切酶解，酶解温度为55℃，酶解时间为6-8h，PH为8，E/S为5%，底物浓度为10%，制得鹿角脱盘蛋白多肽溶液1；
10）外切酶解：在鹿角脱盘蛋白多肽溶液1中加入0.2%的风味蛋白酶进行外切酶解，酶解温度为55℃，酶解时间为3-4h，PH为8，制得鹿角脱盘蛋白多肽溶液2；
11）低温喷雾干燥：将鹿角脱盘蛋白多肽溶液2进行低温喷雾干燥，进风温度为50℃，制得含水量≤5%的鹿角脱盘蛋白多肽粉末；
12）凝胶膏剂的制备：将鹿角脱盘蛋白多肽粉末与基质按凝胶制备工艺制成凝胶膏剂。
2.如权利要求1所述的一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺，其特征在于：
步骤9）所述复合酶为碱性蛋白酶：胰蛋白酶：木瓜蛋白酶：Ⅱ型胶原蛋白酶 =4：3：2：1的质量比例。
3.如权利要求1所述的一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺，其特征在于：
步骤12）所述基质为丙二醇：羧甲基纤维素钠：卡波姆934：壳聚糖：氯化铝：氮酮：冰片=35：10：5：5：2：2：2的质量比例。
4.如权利要求1所述的一种治疗乳腺疾病缓释凝胶膏剂的制备工艺，其特征在于：
步骤12）所述凝胶制备工艺为：将6.5份鹿角脱盘蛋白多肽粉末在55℃下超声溶于35份丙二醇中制得溶液A；将乙酸与纯化水按照1：40的质量体积比混合，然后加入5份壳聚糖、5份卡波姆934、10份羧甲基纤维素钠，在55℃，500r/min条件下搅拌均匀得溶液B；将溶液A与B混合，在55℃，500r/min条件下搅拌均匀得溶液C；将2份氧化铝、2份氮酮、2份冰片加入溶液C中，在55℃，250r/min条件下搅拌60min，得凝胶；将凝胶置入凝胶膏剂涂布机上制得凝胶膏剂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050090041A (ko) * | 2004-03-06 | 2005-09-09 | 안용근 | 녹용 또는 녹각으로부터 유효성분을 추출하는 방법 |
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| CN106074453A (zh) * | 2016-06-14 | 2016-11-09 | 浙江中医药大学 | 高乌甲素凝胶贴膏及其制备方法 |
| CN106581401A (zh) * | 2017-02-13 | 2017-04-26 | 杭州济蒿医药科技有限公司 | 一种中药复方凝胶贴膏膏剂及其制备方法和用途 |
-
2019
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