CN111265606A - 一种活血镇痛组方及活血镇痛凝胶贴膏剂 - Google Patents

一种活血镇痛组方及活血镇痛凝胶贴膏剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种活血镇痛组方及活血镇痛凝胶贴膏剂。该活血镇痛组方选用三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液和血竭粉科学配伍，具有行气活血，化瘀消肿，通经止痛作用；并进一步开发了一种活血镇痛凝胶贴膏剂，该凝胶贴膏剂通过基质与中药成分的合理配比，得到的凝胶贴膏解决了传统中药活血镇痛大复方制剂不经提取、给药方式粗糙、易污染衣物、剂量不准确、黏附力差、药物渗透性差、疗效不稳定等问题，方便临床推广使用。

Description

一种活血镇痛组方及活血镇痛凝胶贴膏剂
技术领域
本发明涉及医疗品技术领域，具体的，涉及一种活血镇痛组方及活血镇痛凝胶贴膏剂。
背景技术
急性软组织损伤是生活中最常见的疾患之一，主要是人体在受到剧烈外力作用，例如：钝性扭伤、擦伤或锐性暴力撞击，硬性强力扭转等伤害时所引起的骨骼外组织、神经或血管的一种急性损伤，损伤部位往往会感觉到疼痛和肿胀，严重的还会产生创面，带来感染风险，甚至影响组织功能，中医上将其列为血瘀证的一种，由血液流通受阻、运行不畅而部分淤积堵塞血管产生的病证，困扰着人们的运动和日常生活。
人们在生活中常会采用“冷敷”来处理损伤之后的肿胀和出血，尽管长时间置于低温环境下会带来神经损伤和冻伤的风险，目前，关于如何加速损伤组织的修复、降低副作用和潜在致残率已成为科研工作者们的研究重点。面对这种临床常见疾患，医学研究者在设想和认识了这样一个与血液循环有关的病理过程后，深入病因病理，总结出了“活血化瘀”的治疗方针，临床上采用活血化瘀类中药，如复方活血方来改善血液积蓄、血流滞缓和血液循环障碍，《李仲愚临床经验辑要》中记载的活血化瘀药方中药味众多，用量较大，且原方中川乌、草乌和血竭均具有一定的毒性，按照传统制备方法并不能很好地除去毒性成分，无法保证制剂的安全性，此外，原方的制备需将各药材先粉碎，再伴以“米醋”或“白酒”调敷，但该用法较为粗糙，使用无法进行质量控制，这使得其无法在临床上使用。由此也衍生出了敷贴药、搽擦药和熏洗湿敷药等外用传统剂型，但是，这些制剂在患者端还存在使用不便、黏附力差，难以长时间附着、疗效不稳定等问题，临床运用受限。
因此，有必要找到一种方便使用、给药剂量可控、黏附性好且持续起效、可反复粘贴、不污染衣物的对软组织损伤治疗的制剂，便于临床的推广和使用。
发明内容
本发明旨在提供一种活血镇痛组方及活血镇痛凝胶贴膏剂，该活血镇痛组方选用三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液和血竭粉科学配伍，具有行气活血，化瘀消肿，通经止痛作用。该凝胶贴膏剂通过基质与中药成分的合理配比，得到的凝胶贴膏给药剂量可控、黏附性好且持续起效、可反复粘贴、不污染衣物，解决了传统中药活血镇痛大复方制剂不经提取、给药方式粗糙、易污染衣物、剂量不准确、黏附力差、药物渗透性差、疗效不稳定等问题，方便了临床推广使用。
本发明的目的是提供一种活血镇痛组方。
本发明的另一目的是提供上述活血镇痛组方在制备活血镇痛产品中的应用。
本发明的再一目的是提供一种活血镇痛凝胶贴膏剂。
本发明的再一目的是提供上述凝胶贴膏剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明是通过以下方案实现的：
本发明提供了一种活血镇痛组方，所述组方包含三七、制川乌、制草乌和血竭。
优选地，所述三七为三七提取液，制川乌为制川乌提取液、制草乌为制草乌提取液。
优选地，所述三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液和血竭的质量比为0.5～2：0.5～2：0.5～2：0.5～2。
上述三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液可以市购现成的原料，也可自行制备。
作为一种优选，上述三七提取液的制备是称取经粉碎后的三七粗粉200g，以10倍量60％乙醇回流提取2次，每次30min，合并提取液，过滤，浓缩至200mL即得三七提取液。
作为一种优选，上述制川乌、制草乌提取液的制备是分别称取制川乌、制草乌各200g，分别以8倍量70％乙醇回流提取1次，每次30min，合并提取液，过滤，分别浓缩至200mL即得制川乌提取液与制草乌提取液。
本发明处方选用的制川乌提取液、制草乌提取液经过炮制后毒性得以控制，且本处方为外用制剂，安全性可得到保障。
因此，上述活血镇痛组方在开发制备活血镇痛产品方面具有很好的应用价值。
因此，本发明还请求保护上述活血镇痛组方在开发制备活血镇痛产品中的应用。
优选地，上述活血镇痛产品可以做成不同的医学上可接受的剂型。如：凝胶贴膏、橡胶贴膏、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、散剂、喷雾剂、气雾剂等。
本发明基于上述活血镇痛组方，得到了一种活血镇痛凝胶贴膏剂，所述凝胶贴膏剂包括背衬层、膏体层和保护层，膏体层包含基质及所载药物，所述膏体层中含有上述活血镇痛组方。
由于凝胶贴膏剂的制剂的成型工艺比基质的更为复杂，影响因素也更多，一方面要考虑药物自身的理化性质，另一方面，还要考虑基质与原料药的配比和相容性等，药物的加入会使基质的性质受到影响，导致所制备的凝胶贴膏剂无法达到最佳性能，影响凝胶贴膏剂优势的发挥。本发明以水溶性高分子材料为骨架，与血竭、三七、制川乌、制草乌这四种中药或提取物混匀后涂布于背衬材料上制备得到一种中药凝胶贴膏剂，具有行气活血，化瘀消肿，通经止痛作用，该剂型不仅实现了药物吸收速率的可控，使血药浓度更平稳，兼具了长效、缓释作用，还可以降低制川乌的毒副作用。另外，该剂型可以有效避免肝脏首过效应，直接在患处发挥药效，显著地增加了生物利用度。
优选地，所述贴膏剂基质层含有的各组分用量比为NP700：甘油：甘羟铝：CMC-Na：卡波姆-940：酒石酸：三七提取液：制川乌提取液：制草乌提取液：血竭粉：促渗剂：水＝1.5～4.5g：3～12g：0.01～0.1g：0.09～0.18g：0.05～0.2g：0.05～0.12g：0.5～2mL：0.5～2mL：0.5～2mL：0.5～2g：0.3～1.5g：7～11g。
在本发明活血镇痛凝胶贴膏剂中，聚丙烯酸钠(NP700)作为骨架材料，甘羟铝作为交联剂，卡波姆、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)作为增粘剂，甘油作为保湿剂，酒石酸作为交联调节剂。本研究发现：处方中的NP700和甘羟铝的用量与所制备的复方活血镇痛凝胶膏剂剂的黏度和强度有着直接的关系，当用量较低时，基质的交联程度偏低，整体松散，黏度小，膏体刚性较差，残留量大，易脱膏等；用量高时，基质的交联程度高，整体紧密，黏度大，无法形成凝胶膏剂。甘油的用量过少，膏体容易发硬，用量过多，膏体太稀。酒石酸是作为交联调节剂，可调节膏体的交联速度，否则交联过快时不易涂布，能够平衡和调节反应环境的pH值，并协助调节NP700与甘羟铝的交联，充分发挥体系的黏性。
进一步优选地，所述贴膏剂基质层含有的各组分用量比为NP700：甘油：甘羟铝：CMC-Na：卡波姆-940：酒石酸：三七提取液：制川乌提取液：制草乌提取液：血竭粉：促渗剂：水＝3～4.5g：6～12g：0.05～0.1g：0.12～0.18g：0.1g：0.1g：1～2mL：1～2mL：1～2mL：1～2g：0.9～1.5g：8～10.5g。
最优选地，所述贴膏剂基质层含有的各组分用量比为NP700：甘油：甘羟铝：CMC-Na：卡波姆-940：酒石酸：三七提取液：制川乌提取液：制草乌提取液：血竭粉：促渗剂：水＝4g：12g：0.08g：0.18g：0.1g：0.1g：1mL：1mL：1mL：1g：1.5g：9g。
优选地，所述促渗剂为为薄荷脑，冰片或氮酮中的任一种。
最优选地，所述促渗剂为薄荷脑。
本发明通过筛选基质的组成与配比，并在此基础上，优化基质与药物的配比，将基质成型和制剂成型工艺合并，制备出具有最佳性能的凝胶贴膏剂。因此，上述凝胶贴膏的制备方法也在本发明的保护范围内，所述制备方法具体包括以下步骤：
S1.将甘羟铝、NP700、血竭加入甘油中，充分搅拌使分散均匀，为A相；
S2.酒石酸溶于水中，为B相；
S3.将卡波姆-940、CMC-Na于水中溶胀，为C相；
S4.将B相加入C相中，搅匀，得D相；
S5.将药物提取液与促渗剂加入D相中，再与A相混合，充分搅匀成黏稠的半固态流体后，涂布于背衬层上，再盖上保护层，即得凝胶贴膏。
在本制备工艺中，甘油还具有初步分散水溶性高分子化合物的作用，当将水溶性高分子物料直接分散在水中时，容易吸水形成物料团块，甚至是凝胶团，不易分散。所以本实验的制备步骤是先将NP700分散在甘油体系中，使其均匀分散，再向甘油体系中加入适量的水，形成凝胶状的基质。
优选地，步骤S2所述酒石酸和水的质量比为0.05～0.12：1～3。
更优选地，步骤S2所述酒石酸和水的质量比为：0.1：2～2.5。
最优选地，步骤S2所述酒石酸和水的质量比为0.1：2。
优选地，步骤S3所述卡波姆-940、CMC-Na与水的质量比为0.05～0.2：0.09～0.18：6～8。
更优选地，步骤S3所述卡波姆-940、CMC-Na与水的质量比为0.1：0.12～0.18：6～7。
最优选地，步骤S3所述卡波姆-940、CMC-Na与水的质量比为0.1：0.18：7。
所述背衬层为凝胶贴膏剂的载体部分，主要提供载药平台和保护作用，可使用本领域常用的人造布或无纺布。
所述保护层为表面覆盖部分，用来保护基质层和防止贮存过程中药物泄露，一般可选用本领域常用的聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜或玻璃纸。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的活血镇痛组方选用三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液和血竭粉科学配伍，具有行气活血，化瘀消肿，通经止痛作用；基于该活血镇痛组方开发的一种活血镇痛凝胶贴膏剂，通过基质与中药成分的合理配比，得到的凝胶贴膏使用方便、给药剂量可控、黏附性好且持续起效、皮肤追随性好，解决了传统中药活血镇痛大复方制剂不经提取、给药方式粗糙、易污染衣物、剂量不准确、黏附力差、药物渗透性差、疗效不稳定等问题，可为类似外用制剂剂型改革提供借鉴，方便了临床推广使用。
附图说明
图1为不同促渗剂对复方活血凝胶贴膏中血竭素的影响；
图2为不同促渗剂对复方活血凝胶贴膏中三七皂苷R1的影响；
图3为活血镇痛凝胶贴膏与原处方相比的血竭素透皮释放；
图4为活血镇痛凝胶贴膏与原处方相比的三七皂苷R1透皮释放；
图5为各组大鼠软组织损伤治疗评分变化曲线图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1活血镇痛组方
按照不同比例配制的活血镇痛组方如表1所示。
表1不同配比活血镇痛组方
Figure BDA0002426228000000051
Figure BDA0002426228000000061
实施例2活血镇痛组方性能测试
将实施例1制备得到的7种不同活血镇痛组方进行测试。
1、实验方法
(1)大鼠急性软组织挫伤模型的建立
参照《中药药理实验方法学》中急性软组织挫伤模型的制备，选取SD大鼠，适应性喂养3天后，用10％的水合氯醛进行麻醉，剂量为0.35mL/100g。大鼠麻醉后用剃毛器去除大鼠双侧臀部及大腿侧毛，接着使用5％硫化钠去除细小毛发，并用生理盐水清洗干净以减小表皮炎症。在距腘窝1cm处用记号笔在大鼠腿部同一位置做好标记，将大鼠腿部平放，固定于平板上，将1根内径为2.4cm、高50cm的空心管至于标记处，然后将一块重50g砝码置于空心管顶端，松手使其自由下落，准确击中所标记的肌肉处，连续打击3次，打击部位出现明显的皮下淤血及肌肉肿胀，大鼠造模后各组受击部位均出现红、肿、热、痛等症状，肌肉淤青，各组症候指数评分无显著性差异(P>0.05)，说明造模成功。
(2)动物分组
将造模成功的SD大鼠按照体重随机分为8组，每组6只，分别为空白组、给药组。空白组不涂药，给药组为分别用实施例1中1-7组方药物进行涂抹，每天涂抹12h，连续5d，分别在给药前、给药后3天、5天观察大鼠造模后皮下瘀血、肌肉肿胀、肌肉颜色及活动障碍，根据表2的评分标准采用盲评法给予评分。
表2局部软组织损伤评分标准
Figure BDA0002426228000000062
2、实验结果
表3各组大鼠软组织损伤治疗评分
Figure BDA0002426228000000063
Figure BDA0002426228000000071
注：*：组内与给药前(D0)相比，P<0.05；▲：与空白组相比，P<0.05。
从表3中的实验结果可知，随着时间的推移，各给药组大鼠软组织损伤症候指数评分均下降，其中组方1-3给药后大鼠的软组织损伤症候指数评分与空白组以及组4-7相比显著性降低(P<0.05)，具有明显的治疗效果。
实施例3凝胶膏基质的单因素考察
1、甘羟铝用量的考察
(1)中药提取液的制备
三七提取液的制备是称取经粉碎后的三七粗粉200g，以10倍量60％乙醇回流提取2次，每次30min，合并提取液，过滤，浓缩至每1mL相当于原药材1g的浓度即得三七提取液。
制川乌、制草乌提取液的制备是称取制川乌、制草乌各200g，以8倍量70％乙醇回流提取1次，每次30min，合并提取液，过滤，浓缩至每1mL相当于原药材1g的浓度即得制川乌提取液和制草乌提取液。
(2)组分用量
NP700的用量为3g，甘油6g，CMC-Na 0.15g，卡波姆-940 0.1g，酒石酸0.1g，血竭1g，三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，控制甘羟铝的用量分别为0.03g、0.05g、0.08g、0.1g。
(3)凝胶贴膏制备方法
S1.将甘羟铝、NP700、血竭加入甘油中，充分搅拌使分散均匀，为A相；
S2.酒石酸溶于2g水中，为B相；
S3.将卡波姆-940、CMC-Na于7g水中溶胀，为C相；
S4.将B相加入C相中，搅匀，得D相；
S5.将药物提取液与促渗剂加入D相中，再与A相混合，充分搅匀成黏稠的半固态流体后，涂布于无纺布背衬上，盖上聚乙烯薄膜作为防黏层，即得凝胶贴膏。
(4)结果分析
以感官评价、初黏力和持黏力作为评价指标，详细结果见表4，结果确定甘羟铝最佳用量范围为0.05～0.1g。
表4甘羟铝用量考察结果
Figure BDA0002426228000000081
2、NP700用量的考察
(1)中药提取液的制备同甘羟铝用量的考察。
(2)组分用量：控制甘油的用量为6g，甘羟铝0.05g，CMC-Na 0.15g，卡波姆-9400.1g，酒石酸0.1g，血竭1g，三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，控制NP 700的用量分别为1.5g、3g、4.5g、6g。
(3)凝胶贴膏制备方法同甘羟铝用量的考察。
(4)结果分析
以感官评价、初黏力和持黏力作为评价指标，详细结果见表5。优选NP 700的最佳用量范围。结果确定NP700最佳用量范围为3～4.5g。
表5 NP700用量考察结果
Figure BDA0002426228000000082
3、CMC-Na用量的考察
中药提取液的制备同甘羟铝用量的考察，控制NP700的用量为3g，甘油6g，甘羟铝0.05g，卡波姆-940 0.1g，酒石酸0.1g，血竭1g，三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，控制CMC-Na的用量分别为0.9g、0.12g、0.15g、0.18g，按甘羟铝用量的考察中凝胶膏的制备方法进行制备，以感官评价、初黏力和持黏力作为评价指标，优选CMC-Na的最佳用量范围。结果确定CMC-Na最佳用量范围为0.12～0.18g，详细结果见表6。
表6 CMC-Na用量考察结果
Figure BDA0002426228000000083
4、甘油用量的考察
中药提取液的制备同甘羟铝用量的考察，控制NP 700的用量为3g，甘羟铝0.05g，CMC-Na 0.15g，卡波姆-940 0.1g，酒石酸0.1g，血竭1g，三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，控制甘油的用量为3g、6g、9g、12g，按甘羟铝用量的考察中凝胶膏的制备方法进行制备，以感官评价、初黏力和持黏力作为评价指标，优选甘油的最佳用量范围。结果确定甘油的最佳用量范围为6～12g，详细结果见表7。
表7甘油用量考察结果
Figure BDA0002426228000000091
5、酒石酸用量的考察
中药提取液的制备同甘羟铝用量的考察，控制NP 700的用量为3g，甘油6g，甘羟铝0.05g，CMC-Na 0.15g，卡波姆-940 0.1g，血竭1g，药物提取液3mL，控制酒石酸的用量为0.05g、0.08g、0.1g、0.12g，按甘羟铝用量的考察中凝胶膏的制备方法进行制备，以感官评价、初黏力和持黏力作为评价指标，考察其用量对基质性能的影响。结果见表8。由结果可知，酒石酸的用量为0.1g时，基质的感官评价、初黏力、持黏力评分最佳。实验过程中发现，随着酒石酸用量的增加，A相与加了药液的D相混合的过程中，基质的流动性越来越大，交联越来越慢，成型所需时间越来越长，因此，最佳酒石酸的用量为0.1g。
表8酒石酸用量考察结果
Figure BDA0002426228000000092
6、卡波姆-940用量的考察
中药提取液的制备同甘羟铝用量的考察，控制NP 700的用量为3g，甘油6g，甘羟铝0.05g，CMC-Na 0.15g，酒石酸0.1g，血竭1g，药物提取液3mL，控制酒石酸的用量为0.05g、0.1g、0.15g、0.2，按甘羟铝用量的考察中凝胶膏的制备方法进行制备，以感官评价、初黏力和持黏力作为评价指标，考察其用量对基质性能的影响。结果见表9。由结果知，卡波姆-940的用量为0.1g时，基质的感官评价、初黏力、持黏力评分最佳。实验过程中发现，随着卡波姆-940用量的增大，不能完全溶胀，出现小团块，因此，最佳卡波姆用量为0.1g。
表9卡波姆-940用量考察结果
Figure BDA0002426228000000101
7、正交设计优化处方
在前期的文献调研以及单因素实验的基础上，选取NP700(A)、甘油(B)、甘羟铝(C)、CMC-Na(D)作为考察因素，以感官评价、初黏力、持黏力为指标，进行L9(34)正交试验。因素水平见表10，以综合评分进行统计学分析，综合评分＝初黏力+持黏力+感官评价。详细结果见表11和12。
表10正交试验水平因素表
Figure BDA0002426228000000102
表11正交试验水平分析及结果
Figure BDA0002426228000000103
Figure BDA0002426228000000111
表12方差分析结果
Figure BDA0002426228000000112
从表11中R值直观分析可知，A、B、C、D四个因素对凝胶贴膏剂成型的影响大小为B>C>A>D，且B3>B2>B1，C2>C1>C3，A3>A2>A1，D3>D2>D1，从表12方差分析结果看，A、B、C、D对凝胶贴膏剂成型的影响均有显著性意义(P<0.01)。故应选A3 B3 C2 D3作为复方活血凝胶贴膏剂基质的最佳处方。即NP700 4g，甘油12g，甘羟铝0.08g，CMC-Na 0.18g，卡波姆-9400.1g，酒石酸0.1g，药物提取液为3mL，血竭粉1g。
实施例4不同促渗剂对活血凝胶贴膏体外透皮释放的影响
1、组分用量
NP700 4g，甘油12g，甘羟铝0.08g，CMC-Na 0.18g，卡波姆-940 0.1g，酒石酸0.1g，三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，血竭粉1g，设置10个实验组：分别为无促渗剂添加组、0.3g氮酮组(1％氮酮)、0.9g氮酮组(3％氮酮)、1.5g氮酮组(5％氮酮)、0.3g冰片组(1％冰片)、0.9g冰片组(3％冰片)、1.5g冰片组(5％冰片)、0.3g薄荷脑组(1％薄荷脑)、0.9g薄荷脑组(3％薄荷脑)、1.5g薄荷脑组(5％薄荷脑)。
2、凝胶贴膏的制备
S1.将甘羟铝、NP700、血竭加入甘油中，充分搅拌使分散均匀，为A相；
S2.酒石酸溶于2g水中，为B相；
S3.将卡波姆-940、CMC-Na于7g水中溶胀，为C相；
S4.将B相加入C相中，搅匀，得D相；
S5.将药物提取液与促渗剂加入D相中，再与A相混合，充分搅匀成黏稠的半固态流体后，涂布于无纺布背衬上，盖上聚乙烯薄膜作为防黏层，即得凝胶贴膏。
3、实验方法
以药物单位面积累积渗透量Qn、稳态扩散速率Js、增渗倍数ER、Qn等参数为指标，考察促渗剂种类对复方活血镇痛凝胶膏剂透皮释放的影响，结果见图1和图2，表13和表14。
4、实验结果
表13复方活血凝胶膏中血竭素透皮释放参数(
Figure BDA0002426228000000121
n＝3)
Figure BDA0002426228000000122
注：*：与《李仲愚临床经验辑要》中记载的活血化瘀药方相比，P<0.05。
表14复方活血凝胶膏中三七皂苷R1透皮释放参数(
Figure BDA0002426228000000123
n＝3)
Figure BDA0002426228000000124
Figure BDA0002426228000000131
注：*：与《李仲愚临床经验辑要》中记载的活血化瘀药方相比，P<0.05。
由图1和图2，表13和表14结果可知，复方活血镇痛凝胶膏剂中血竭素与三七皂苷R1的透皮行为较符合零级过程，其中5％、3％氮酮的释放效果较差，促渗效果由强到弱的顺序为：5％薄荷脑>3％薄荷脑>5％冰片>3％冰片>1％薄荷脑>1％冰片>1％氮酮>3％氮酮>5％氮酮。其中5％薄荷脑对复方活血镇痛凝胶膏剂的促渗作用最好，根据增渗倍数公式ER＝Js/Jo计算可知，5％薄荷脑使血竭素的透过效果增加了2.0893倍，三七皂苷R1的透过效果增加了2.2372倍，故选择5％薄荷脑作为促渗剂。
实施例5体外透皮验证实验
取实施例4制备的含5％薄荷脑的复方活血镇痛凝胶膏剂与《李仲愚临床经验辑要》中记载的活血化瘀药方酒调，以药物单位面积累积渗透量Qn、稳态扩散速率Js、Qn等参数为指标，按2.6部分下方法验证复方活血凝胶膏透皮与《李仲愚临床经验辑要》中记载的活血化瘀药方(原处方)“白酒调涂”的透皮释放能力，结果见图3，图4和表15。
表15复方活血凝胶膏与原处方透皮释放参数(
Figure BDA0002426228000000132
n＝3)
Figure BDA0002426228000000133
Figure BDA0002426228000000141
注：*：组内与原处方相比，P<0.05。
从图3，图4和表15的结果表明，复方活血镇痛凝胶贴膏剂中血竭素与三七皂苷R1稳态扩散速率分别为0.2808μg·cm-2·h-1、2.1611μg·cm-2·h-1，12小时累积透皮量达3.1356μg·cm-2、23.8403μg·cm-2，结果显示复方活血镇痛凝胶膏剂的透皮释放能力明显优于原处方“白酒调涂”的使用方法，表明将活血化瘀药方改成复方活血镇痛凝胶贴膏剂具有可观的积极意义。
实施例6活血镇痛凝胶贴膏药效学研究
1、试验方法
(1)大鼠急性软组织挫伤模型的建立
参照《中药药理实验方法学》中急性软组织挫伤模型的制备，选取SD大鼠，适应性喂养3天后，用10％的水合氯醛进行麻醉，剂量为0.35mL/100g。大鼠麻醉后用剃毛器去除大鼠双侧臀部及大腿侧毛，接着使用5％硫化钠去除细小毛发，并用生理盐水清洗干净以减小表皮炎症。在距腘窝1cm处用记号笔在大鼠腿部同一位置做好标记，将大鼠腿部平放，固定于平板上，将1根内径为2.4cm、高50cm的空心管至于标记处，然后将一块重50g砝码置于空心管顶端，松手使其自由下落，准确击中所标记的肌肉处，连续打击3次，打击部位出现明显的皮下淤血及肌肉肿胀，大鼠造模后各组受击部位均出现红、肿、热、痛等症状，肌肉淤青，各组症候指数评分无显著性差异(P>0.05)，说明造模成功。
(2)药物的制备
组分用量：NP700 4g，甘油12g，甘羟铝0.08g，CMC-Na 0.18g，卡波姆-940 0.1g，酒石酸0.1g，薄荷脑1.5g，按照实施例4凝胶贴膏的制备方法，配置低(实施例3制备的三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各0.5mL，血竭加入0.5g)、中(实施例3制备的三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，血竭加入1g)、高剂量(实施例3制备的三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各2mL，血竭加入2g)的复方活血镇痛凝胶贴膏。
(3)动物分组
将造模成功的SD大鼠按照体重随机分为5组，每组6只，分别为空白基质组、原处方组、复方活血镇痛凝胶膏剂低、中、高剂量组，共5组。
从造模分组后1小时按组分别予相同剂量对应的药物，每天贴12h，连续贴5d，分别在给药前、给药后3天、5天观察大鼠造模后皮下瘀血、肌肉肿胀、肌肉颜色及活动障碍，根据实施例2中表2的评分标准采用盲评法给予评分。
2、实验结果
表16各组大鼠软组织损伤治疗评分
Figure BDA0002426228000000151
注：*：组内与给药前(D0)相比，P<0.05；▲：与空白基质组相比，P<0.05，#：与原处方组相比，P<0.05。
实验结果见表16和图5所示，从结果可以看到，随着时间的推移，各组大鼠软组织损伤症候指数评分均下降，复方活血镇痛凝胶膏剂低、中、高剂量组给药后大鼠软组织损伤症候指数评分与空白基质组相比显著性降低(P<0.05)，表明凝胶膏剂具有明显的治疗效果。除低剂量组与原处方组相比有显著性差异(P<0.05)，疗效差于原处方外，中、高剂量组与原处方组相比无明显差异(P>0.05)。其中高剂量组3天、5天的损伤症候指数评分均低于原处方组，因此，综合来看，凝胶膏剂的疗效与原方相当，甚至优于原方。这说明，将原方的药物活性成分提取通过适当的工艺制备成凝胶膏剂是可行的，能够在获得相同疗效的前提下降低患者用药不便，减轻毒副作用，具有可观的应用价值。
对比例1活血镇痛凝胶贴膏的制备
1、组分用量
NP700 4g，甘油12g，甘羟铝0.08g，CMC-Na 0.18g，卡波姆-940 0.1g，酒石酸0.1g，薄荷脑1.5g，三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，血竭粉1g。
2、制备方法
S1.将甘羟铝、NP700、血竭加入甘油中，充分搅拌使分散均匀，为A相；
S2.酒石酸溶于2g水中，为B相；
S3.将卡波姆-940、CMC-Na于7g水中溶胀，为C相；
S4.将B相加入A相中，搅匀，得D相；
S5.将药物提取液与薄荷脑加入D相中，再与C相混合。
制备过程中发现，步骤S4中A、B两相混合时形成团块状，最后无法成膏。
对比例2活血镇痛凝胶贴膏的制备
1、组分用量
NP700 4g，甘油12g，甘羟铝0.08g，CMC-Na 0.18g，卡波姆-940 0.1g，酒石酸0.1g，薄荷脑1.5g，三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，血竭粉1g。
2、制备方法
S1.将甘羟铝、NP700、血竭加入甘油中，充分搅拌使分散均匀，为A相；
S2.酒石酸溶于2g水中，为B相；
S3.将卡波姆-940、CMC-Na于7g水中溶胀，为C相；
S4.将药物提取液与薄荷脑加入B相，得D相；
S5.将D相加入C相中，再与A相混合。
制备过程中发现，最后得到的膏体不均匀，且药物提取液有较多沉淀析出。
对比例3活血镇痛凝胶贴膏的制备
1、组分用量
NP700 4g，甘油12g，甘羟铝0.08g，CMC-Na 0.18g，卡波姆-940 0.1g，酒石酸0.1g，薄荷脑1.5g，三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液各1mL，血竭粉1g。
2、制备方法
S1.将甘羟铝、NP700、血竭加入甘油中，充分搅拌使分散均匀，为A相；
S2.酒石酸溶于2g水中，为B相；
S3.将卡波姆-940、CMC-Na于7g水中溶胀，为C相；
S4.将药物提取液与薄荷脑加入C相，得D相；
S5.将B相加入D相中，再与A相混合。
制备过程中发现，最后得到的膏体不均匀，且药物提取液有较多沉淀析出。
以上所述实施例仅表达了本发明的部分实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种活血镇痛组方，其特征在于，所述组方包含三七、制川乌、制草乌和血竭。
2.根据权利要求1所述活血镇痛组方，其特征在于，所述三七为三七提取液，制川乌为制川乌提取液，制草乌为制草乌提取液。
3.根据权利要求2所述活血镇痛组方，其特征在于，所述三七提取液、制川乌提取液、制草乌提取液和血竭的质量比为0.5～2：0.5～2：0.5～2：0.5～2。
4.权利要求1～3任一所述活血镇痛组方在制备活血镇痛产品中的应用。
5.一种活血镇痛凝胶贴膏剂，其特征在于，所述凝胶贴膏剂包括背衬层、膏体层和保护层，膏体层包含基质及所载药物；所述膏体层含有的各组分用量比为NP700：甘油：甘羟铝：CMC-Na：卡波姆-940：酒石酸：三七提取液：制川乌提取液：制草乌提取液：血竭粉：促渗剂：水＝1.5～4.5g：3～12g：0.01～0.1g：0.09～0.18g：0.05～0.2g：0.05～0.12g：0.5～2mL：0.5～2mL：0.5～2mL：0.5～2g：0.3～1.5g：7～11g。
6.根据权利要求5所述凝胶贴膏剂，其特征在于，所述膏体层含有的各组分用量比为NP700：甘油：甘羟铝：CMC-Na：卡波姆-940：酒石酸：三七提取液：制川乌提取液：制草乌提取液：血竭粉：促渗剂：水＝3～4.5g：6～12g：0.05～0.1g：0.12～0.18g：0.1g：0.1g：1～2mL：1～2mL：1～2mL：1～2g：0.9～1.5g：8～10.5g。
7.根据权利要求6所述凝胶贴膏剂，其特征在于，所述膏体层含有的各组分用量比为NP700：甘油：甘羟铝：CMC-Na：卡波姆-940：酒石酸：三七提取液：制川乌提取液：制草乌提取液：血竭粉：促渗剂：水＝4g：12g：0.08g：0.18g：0.1g：0.1g：1mL：1mL：1mL：1g：1.5g：9g。
8.根据权利要求5～7任一所述凝胶贴膏剂，其特征在于，所述促渗剂为薄荷脑，冰片或氮酮中的任一种。
9.权利要求5～7任一所述凝胶贴膏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将甘羟铝、NP700、血竭加入甘油中，充分搅拌使分散均匀，为A相；
S2.酒石酸溶于水中，为B相；
S3.将卡波姆-940、CMC-Na于水中溶胀，为C相；
S4.将B相加入C相中，搅匀，得D相；
S5.将药物提取液与促渗剂加入D相中，再与A相混合，充分搅匀成黏稠的半固态流体后，涂布于背衬层上，再盖上保护层，即得凝胶贴膏。
10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，步骤S2所述酒石酸和水的质量比为0.05～0.12：1～3；步骤S3所述卡波姆-940、CMC-Na与水的质量比为0.05～0.2：0.09～0.18：6～8；所述背衬层为人造布或无纺布；所述保护层为聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜或玻璃纸。
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