WO2010105448A1

WO2010105448A1 - 用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物及其在制备巴布剂中的应用

Info

Publication number: WO2010105448A1
Application number: PCT/CN2009/071167
Authority: WO
Inventors: 皇甫予苏; 周春祥; 毛星原; 郭建国
Original assignee: Huangfu Yusu; Zhou Chunxiang; Mao Xingyuan; Guo Jianguo
Priority date: 2009-03-18
Filing date: 2009-04-04
Publication date: 2010-09-23
Also published as: CN101919941A; CN101919941B

Description

用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物及其在

制备巴布剂中的应用

技术领域

本发明涉及一种用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物及其在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂（中药水溶性凝胶贴剂）中的应用，特别是一种针对男性阳痿早泄、前列腺疾病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛经，月经不调、阴冷治疗，而专门研制的亲水性中药巴布剂。

背景技术

中医学、中药学与经络学是我国非物质文明宝库中，为人类生存、健康进行科学的诊疗、康复的中华医学模式。并总结出多种适应自然的方法，进行男性阳痿早泄、前列腺疾病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛经，月经不调、阴冷治疗，其中诊疗康复方法包括：饮中药、针灸、药膳、按摩等方法。

目前中医学对肾功能诊疗与保健功能药物治疗，在临床上应用只有口服给药方式的中药与药酒。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物，以及这种外用中药组合物在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂中的应用。本发明是一种针对男性阳痿早泄、前列腺疾病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛经，月经不调、阴冷治疗，而专门研制的亲水性中药巴布剂。

本发明的技术方案是： 1、一种用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物，其特征在于，其原料药组成与质量份如下：

淫羊藿 100

仙茅 60~75

制附子 45~55

肉桂 28~38。

例如，每 10片巴布剂贴其原料药的质量组成是：淫羊藿： 100g; 仙茅： 60g ~75g; 制附子： 45g ~55_{g ;} 肉桂： 28g ~38g。

本申请推荐以下最佳质量比例：

淫羊藿 100

仙茅 67 制附子 50

肉桂 33。

例如，每 10片巴布剂贴其原料药的质量组成是：淫羊藿： 100g; 仙茅 67g; 制附子： 50g_; 肉桂： 33g。

本发明的优化方案是，上述原料药各组分均采用提取物，所述的提取物是指：上述原料药各组分水煎液的浓縮浸膏。

更优化地说，所述的提取物是指按照以下方法得到的提取物：上述原料药各组分加 20倍药材量的体积水浸泡 15min后，煎煮 3次，每次 1. 5hr，弃去药渣，合并煎液，调节煎液的温度至 30°C，加 CTS中药澄清剂，使提取液中含澄清剂浓度达 0. 5%。，沉淀 2hr 后，取上清液，浓縮至浸膏。

以上所述的提取物的有效成分主要为淫羊藿苷，该提取方法与淫羊藿苷含量的关系，见以下实验。

1. 1色谱条件色谱柱： Hypers i l 0DS2 ( 4. 6 X 250mm, 5 μ m)；流动相: 甲醇一 0. 38% 磷酸溶液（48 : 52 )；流速： 1. Oml/min; 检测波长： 270nm_; 柱温： 40°C ; 进样量： 10 μ 1，淫羊藿苷的保留时间为 10. 2min。

1. 溶液制备

1. 2. 1 淫羊藿苷对照品溶液的制备取淫羊藿苷对照品，精密称定，力^ 0%甲醇制成每 lml含 0. Olmg的对照品溶液。

1. 2. 2供试品溶液的制备取提取液滤纸过滤，精密吸取续滤液 2. 00ml，置 50ml容量瓶中，力口 70%甲醇约 40ml，超声 10分钟，放冷置室温，力口 70%甲醇稀释至刻度，摇匀，用 0. 45 μ m 的滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液。

1. 2. 3 阴性对照溶液的制备取不含淫羊藿制备的提取液滤纸过滤，精密吸取续滤液 1. 00ml，置 100ml容量瓶中，力口 70%甲醇约 40ml，超声 10分钟，放冷置室温，力口 70%甲醇稀释至刻度，摇匀，用 0. 45 μ πι的滤膜滤过，续滤液作为阴性对照溶液。

分别取淫羊藿苷对照品溶液、供试品溶液与阴性对照溶液各 10 μ 1，注入液相色谱仪测定，按供 2. 1. 1项色谱条件测定 HPLC色谱图， HPLC色谱图见图 3。

1. 3标准曲线的制备取对照品溶液分别配成浓度为 0. 010、 0. 020、 0. 050、 0. 100、 0. 200与 0. 501 g/ml，取 10 μ 1，注入液相色谱仪测定，记录色谱图，测定其峰面积，以峰面积为纵坐标 (Υ)，淫羊藿苷浓度为横坐标 (x)，绘制标准曲线，并计算回归方程为： Y=2407. 5X- 1. 2576 (Υ, 峰面积， X, 浓度， r=0. 9999)。结果表明，在 0. 01 g/ml-0. 501 g/ml浓度范围内，淫羊藿苷浓度与峰面积有良好的线性关系。结果见表 -1、图 4:

表 -1 淫羊藿苷浓度与峰面积的关系浓度（ μ g/ml) 0. 010 0. 020 0. 050 0. 100 0. 200 0. 501 峰面积 24 48 120 238 478 1205

1. 4精密度试验精密吸取对照品溶液 10 μ 1，连续进针 5次，测定淫羊藿苷面积值，计算 RSD值为 1. 23%, 说明仪器的精密度良好。

1. 5 稳定性试验按供试品溶液制备方法制备供试品溶液一份，取续滤液，分别放置 0、 2、 4、 8、 12、 24小时后进样，记录淫羊藿苷峰面积，结果淫羊藿苷 RSD值为 1. 82%, 说明供试品溶液在 24小时内稳定性良好。

1. 6 重复性试验按供试品溶液制备方法制备供试品溶液 5份，然后测定峰面积，计算含量的 RSD值为 1. 3%。

1. 7加样回收率试验取已知含量的同一批样品约 0. 25 g共 5份，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入浓度为 0. 197 mg/ml淫羊藿苷的稀乙醇溶液 2ml按样品测定项下的方法进行测定峰面积，计算含量，结果平均回收率为 100. 6%， RSD值为 1. 4%。

2、单因素考察提取工艺根据乾离贴提取过程中对淫羊藿苷含量影响的因素，包括药材浸泡时间、提取次数、提取时间、提取加水量，分别进行单因素考察。

2. 1 提取工艺按处方中药材量称取药材，加一定药材量倍数的体积水浸泡一定时间，煎煮一定时间后，弃去药渣，取煎煮液，按 2. 1. 3项下标准曲线制备方法测定煎煮液中淫羊藿苷的含量。

2. 2 药材浸泡时间对淫羊藿苷提取的影响按处方中药材量称取 5份药材，分别加 20倍药材量的体积水浸泡 15、 30、 45、 60、 90min, 煎煮 1. 5h后，弃去药渣，取煎煮液，按标准曲线方法测定煎煮液中淫羊藿苷的含量，结果见下表 -2及图 5:

表 -2 不同浸泡时间提取物中淫羊藿苷的结果净泡时间（min) 15 30 45 60 90 提取液体积（ml ) 415 395 445 430 403 提取淫羊藿苷液浓 0. 0446 0. 0445 0. 0333 0. 0352 0. 0309

度 35 51 36 89 69 ( μ g/ml)

提取淫羊藿苷液量 18. 523 17. 597 14. 834 15. 174 12. 480

( μ g) 53 65 52 27 51 从表 -2及图 5中可知，当药材浸泡时间为 15min时，提取淫羊藿苷的量（ 18. 52353 μ g) 最高。

2. 3 加水量对淫羊藿苷提取的影响按处方中药材量称取 5份药材，分别加 15、 17. 5、 20、 22. 5、 25倍药材量的体积水浸泡 15min，煎煮 1. 5h后，弃去药渣，取煎煮液，按标准曲线方法测定煎煮液中淫羊藿苷的含量，结果见表 -3及图 6:

表 -3 不同提取溶媒量提取物中淫羊藿苷的结果

提取溶媒量

15. 0 17. 5 20. 0 22. 5 25. 0 (倍）

提取液体积

270 320 415 455 535

(ml )

提取淫羊藿

苷液浓度 0. 049536 0. 044925 0. 044635 0. 035746 0. 0264

( μ g/ml)

提取淫羊藿

苷液量 13. 37472 14. 376 18. 52353 16. 26443 14. 124

( μ g) 从表 -3及图 6中可知，当加入药材 20倍量体积水时，提取淫羊藿苷的量

( 18. 52353 μ g) 最高。

2. 4 提取时间对淫羊藿苷提取的影响按处方中药材量称取 5份药材，分别加 20 倍药材量的体积水浸泡 15min，分别煎煮 0. 5、 1. 0、 1. 5、 2. 0、 2. 5h后，弃去药渣，取煎煮液，按标准曲线方法测定煎煮液中淫羊藿苷的含量，结果见表 -4及图 7:

表 -4 不同提取时间提取物中淫羊藿苷的结果

提取时间

0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 2. 5

( hr)

提取液体 500 400 385 470 370 积（ml )

提取淫羊

藿苷液浓

0. 02939 0. 039442 0. 041935 0. 040647 0. 051779 度

( μ g/ml)

提取淫羊

藿苷液量 14. 695 15. 7768 16. 14498 19. 10409 19. 15823

( μ g) 从表 -4及图 7中可知，当药材时间为 2. 5hr时，提取淫羊藿苷的量最高（ 19. 15823 μ g)。

2. 5 提取次数对淫羊藿苷提取的影响按处方中药材量称取 5份药材，分别加 20 倍药材量的体积水浸泡 15min，分别煎煮 1、 2、 3次，每次 1. 5h，弃去药渣，取煎煮液，按标准曲线方法测定煎煮液中淫羊藿苷的含量，结果见下表 -5及图 8:

表 -5 不同提取次数提取物中淫羊藿苷的结果提取次数（次) 1 2 3

提取液体积（ml ) 402 800 1300

提取液淫羊藿苷的浓度

0. 039401 0. 022662 0. 018923

( μ g/ml)

提取液淫羊藿苷的量（ _{μ g}) 15. 8392 18. 1296 24. 5999 从表 -5及图 8中可知，当药材提取次数为 3次时，提取淫羊藿苷的量（24. 5999 g) 最高。

3 淫羊藿苷提取工艺的优选

3. 1 提取工艺按处方中药材量称取药材，加一定药材量倍数的体积水浸泡一定时间，煎煮一定时间后，弃去药渣，取煎煮液，按 2. 1. 3项下标准曲线制备方法测定煎煮液中淫羊藿苷的含量。

3. 2 正交试验在单因素考察基础上，选择加水量、浸泡时间、提取时间及提取次数四个因素作为考察因素，每个因素 3个水平，选择正交设计表1^₉ (3⁴)来进行试验，提取药材，合并提取液，量取提取液的体积，按 1. 3项下标准曲线制备方法测定提取液中淫羊藿苷的含量。结果见表 -6、表 -7、表 -8:

表 -6 L₉ (3⁴)因素水平表水平

加水量（倍）浸泡时间（min) 提取时间（h) 提取次数（次)

1 15. 0 15 1. 5 1

2 17. 5 30 2. 0 2

3 20. 0 60 2. 5 3

表 -7 L9 (34)正交试验直观分析结果

加水量浸泡时间提取时间提取次数提取液中淫羊藿苷的因素

(倍） (min) ( h) (次）量（μ g)

实验 1 15. 0 15 1. 5 1 27. 3159

实验 2 15. 0 30 2. 0 2 41. 39262 实验 3 15. 0 60 2. 5 3 47. 6971 实验 4 17. 5 15 2. 0 3 55. 71475 实验 5 17. 5 30 2. 5 1 34. 008

实验 6 17. 5 60 1. 5 2 32. 3604

实验 7 20. 0 15 2. 5 2 58. 136

实验 8 20. 0 30 1. 5 3 45. 828

实验 9 20. 0 60 2. 0 1 31. 5

均值 1 38. 802 47. 056 35. 168 30. 941

均值 2 40. 694 40. 410 42. 869 43. 963

均值 3 45. 155 37. 186 46. 614 49. 747

极差 6. 353 9. 870 11. 446 18. 806

表 -8 L9 (34)正交试验方差分析结果

根据表 -7结果，可以判断各因素对淫羊藿苷提取影响大小的顺序为： D〉C〉B〉A，最佳的提取工艺为： Α₃Β ， BP : 取药材加 20倍于药材量体积水，浸泡 15min，提取 3 次，每次 2. 5h，弃去药渣，合并煎液即得。由表 -8可见， D因素对淫羊藿苷提取呈显著性影响， A、 B、 C因素在考察范围内影响较小，无显著性，因此考虑生产实践成本与效率，我们采用一个可行工艺为：取药材加 20倍于药材量体积水，浸泡 15min，提取 3次，每次 1. 5h，弃去药渣，合并煎液即得。并对此工艺进行验证，验证结果见表 -9: 表 -9 提取工艺的验证结果表

试验序号 1 2 3 4 5 提取液体积（ml ) 3750 3720 3740 3750 3770 提取液浓度（ /ml ) 0. 0186 0. 01875 0. 01865 0. 01859 0. 0185 提取液中淫羊藿苷的量（ μ

69. 750 69. 750 69. 751 69. 7125 69. 745 g)

提取液中淫羊藿苷平均量

69. 7417

( μ g)

根据表 -9的结果，提取液中淫羊藿苷平均量为 69. 7417 g，比正交试验中任何一个试验的提取液中淫羊藿苷的量都高，因此，此提取工艺是可行的。

4 提取物精制工艺的研究

4. 1 醇沉精制工艺研究

按照 2. 4项筛选的最佳提取工艺提取，得提取液，分成 9等份，在每等份乾离贴提取液中加无水乙醇，使 9等份提取液中含无水乙醇分别为 10%、 20%、 30%, ——， 90%, 搅匀后沉淀，结果见表 -10。

表 -10 不同浓度对提取液精制结果

由表 -10可知提取液中药液与沉淀分界不明显，呈现混浊状态。因此用乙醇精制工艺不适宜。

4. 2 中药澄清剂（CTS ) 精制工艺研究

4. 2. 1 CTS用量考察按照 2. 4项筛选的最佳提取工艺提取，得提取液，分成 5等份，在每等份提取液中分别加入 CTS中药澄清剂，使 5等份提取液中含 CTS中药澄清剂浓度分别为 0. 5%o 1. 0%₀ 1. 5%o 2. 0%。与 2. 5%o , 搅匀沉淀 2hr后，观察药液澄清情况，结果见表 -11 : 表 -11 不同中药澄清剂用量对提取液精制影响结果

由表 -11可知，提取液中含 CTS中药澄清剂浓度为 0. 5%。时，药液与沉淀分界清晰。

4. 2. 2 CTS加入药液时药液温度的考察按照 2. 4项筛选的最佳提取工艺提取，得提取液，分成 5等份，分别加热至 25°C、 30°C、 35°C、 40°C与 45°C，在每份乾离贴提取液中分别加入 CTS中药澄清剂，使提取液中含 CTS中药澄清剂浓度为 0. 5%o , 搅匀沉淀 2hr 后，观察药液澄清情况，结果见表 -12:

中药澄清剂加入药液时药液温度对提取液精制影响结果

根据表 -12结果可知，提取液加热至 30°C与 35°C后，加入 CTS中药澄清剂，使提取液中含 CTS中药澄清剂浓度为 0. 5%。，搅匀沉淀 2hr后，药液均澄清。我们分别取 30°C 与 35°C的上清液按照？测定上清液中淫羊藿苷的含量，测定结果分别为 0. 020792 g/ml , 0. 020045 μ g/ml。因此我们选择 30°C作为中药澄清剂加入药液时药液温度。

4. 2. 3 CTS加入药液后沉淀时间的考察按照 2. 4项筛选的最佳提取工艺提取，得提取液，分成 5等份，并加热至 30°C，在每份乾离贴提取液中分别加入 CTS中药澄清剂，使提取液中含 CTS中药澄清剂浓度为 0. 5%o ,搅匀后分别沉淀 1. 0、 1. 5、 2. 0、 2. 5、 3. Ohr, 观察药液澄清情况，结果见表 -13:

中药澄清剂加入药液后沉淀时间对提取液精制影响结果

明显明显晰晰晰由表 -10可知，提取液加入 CTS中药澄清剂后沉淀 2. 0hr后，药液与沉淀分界清晰。根据上述单因素筛选出最佳的精制工艺为取提取液，加热至 30°C后，加入 CTS中药澄清剂，使提取液中含 CTS中药澄清剂浓度为 0. 5%。，搅匀后沉淀 2. 0hr后，取上清液即得。

完成本申请第二个发明任务的方案是：上述外用中药组合物在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂（中药水溶性凝胶贴剂）中的应用，即构成用于肾功能治疗与保健的亲水性中药巴布剂。该肾功能治疗与保健的亲水性中药巴布剂的成品名称为乾离贴，或乾离贴剂。该亲水性中药巴布剂由中药组分、亲水性高分子黏合剂、填充剂、保湿剂及透皮促渗剂所组成。其特征在于，具体 10片巴布剂贴质量组成如下：

100g

仙茅 60g ~75g

制附子 45g ~55g

肉桂 28g ~38g

亲水性高分子黏合剂聚丙烯酸钠 18g

亲水性高分子黏合剂甲基纤维素 PVP 28g

亲水性高分子黏合剂明胶 28g

保湿剂甘油 30g ~50g

上述 4种中药浸膏既作为药效物质又作为填充剂与透皮促渗剂。

本申请推荐以下 10片巴布剂贴最佳质量比例：

淫羊藿 100g

仙茅 66g

制附子 50g

肉桂 33g

亲水性高分子黏合剂聚丙烯酸钠 20g

亲水性高分子黏合剂甲基纤维素 PVP 30g

亲水性高分子黏合剂明胶 30g

保湿剂甘油 40g

中药巴布剂（水溶性凝胶贴剂）是以交联或部分交联的水溶性高分子化合物或亲水注物质为基质，与中药提取物经炼合而成的贴膏剂，涂布于医用无纺布的背衬上，表面覆盖聚乙烯或聚丙烯薄膜而成，也称巴布剂。由于巴布剂的基质具有水溶性，并具有容量高、载药量大、释药平衡稳定的特点，所以与其他外用贴剂不同，巴布剂具有良好的保湿性，易使角质层软化，有利于药物的透皮吸收，且不易产生过敏。巴布贴剂物理结构通常由背衬层、药物贮库、保护膜组成。

给药系统的组成材料是：背衬层常为新型医用无纺布；药物贮库是中药提取浸膏分散在巴布贴剂胶基质中；保护膜常用聚乙烯复合膜等。

所述亲水性高分子黏合剂：包括聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物 NP-700、 NP-600中的一种或几种，也包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠（CMC)、聚乙烯吡洛烷酮（PVP) 、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、卡波姆、阿拉伯树胶中的一种或几种。

所述的保湿剂材料：包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或几种。

所述的透皮促渗剂材料：包括尼速特、油酰聚异二醇甘油脂、亚油酰聚异二醇甘油脂、卡必醇、肉豆蔻、薄荷脑、酸异丙脂、聚乙二醇 -8辛酸 /葵酸甘油脂、氮酮、丙二醇、 N-甲基吡洛烷酮（NMP) 中的一种或几种。

所述的填充剂材料：包括高岭土、氧化锌、氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氯化钙、柠檬酸铝中的一种或几种。

本发明中淫羊藿、仙茅、制附子、肉桂是产生药效的主要成分，为保证易于透皮， 4种中药制作为膏剂，巴布剂的基质中药物膏剂本身也是透皮促渗剂。

本发明应用于制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂，其保健或治疗效果有以下实验论证。

1.皮肤穿透促进剂的筛选

1. 1离体皮肤制备取小鼠断颈处死，分离剑突下皮肤， N¾S脱毛，分离腹部皮肤，除去皮下组织和脂肪，生理盐水洗净，剪取大小适宜的小块，滤纸吸干水分，置冰箱 _15°C 低温保存备用。

1. 2供试品溶液的配制取乾离贴处方量的药材按照提取、精制工艺提取、精制工艺处理后，配成溶液，再加入不同的皮肤穿透促进剂搅匀，作为供试品溶液。

1. 3透皮实验将制备好的离体皮肤固定于扩散池的给药室与接受池之间，真皮一侧与接受液接触，排净气泡精密吸取供试品溶液各 0. 25mL注入供给池使之与皮肤密切接触。接收液为蒸馏水，磁力搅拌速度约为 100 r/min, 水浴温度为（37 ± 1) °C。分别于第 2、 4、 6、 8、 12hr, 取出全部接收液（接受池体积为 12. 5 mL), 作为样品液，然后立即补充等温等体积接受液。取出的样品液置于蒸发皿中，水浴蒸干后加甲醇定容，取 20 L 注入高效液相色谱仪，测定，计算累积透过率 Q，药物累积透过率按照公式 Q= (V∑C/A) /M计算。（Q : t时间累积透过率； A: 渗透面积； C: 相同时间点的接收液浓度测量值； V：接收液总体积； M: 淫羊藿苷的总量），结果见表 -14及图 -9:

表 -14 不同促渗剂对供试品中淫羊藿苷透皮吸收的影响结果

不同时间皮肤累积透过率（％)

供试品溶液

2hr 4hr 6hr 8hr 12hr 提取液 +2%氮酮 4. 23 6. 81 9. 36 11. 12 14. 65 提取液 +2%薄荷脑 3. 25 5. 48 8. 94 10. 66 12. 75 提取液 +2%丙二醇 4. 20 5. 25 7. 69 10. 96 13. 38 提取液 +2%氮酮 +2。/₀薄荷

4. 48 8. 32 15. 47 18. 29 26. 18 脑

提取液 +2%氮酮 +2。/₀丙二

5. 29 10. 68 15. 44 20. 31 29. 86 醇根据表 -14及图 -9结果，选择 2%氮酮 +2%丙二醇混合溶剂作为乾离贴的皮肤穿透促进剂。

2.基质配比优选

水溶性凝胶贴剂是以交联或部分交联的水溶性高分子化合物或亲水性物质为基质，与中药提取物经炼合而成的贴膏剂，涂布于无纺布的背衬上，表面覆盖聚乙烯或聚丙烯薄膜而成，也称巴布剂，由于巴布剂的基质具有水溶性，并具有容量高、载药量大、释药平衡稳定的特点，所以与其他外用贴剂不同，巴布剂具有良好的保湿性，易使角质层软化，有利于药物的透皮吸收，且不易产生过敏。巴布贴剂通常由背衬层、药物贮库、保护膜组成。给药系统的组成材料是：背衬层常为新型医用无纺布；药物贮库是中药提取浸膏分散在巴布贴剂胶基质中；保护膜常用聚乙烯复合膜等。巴布剂的基质组成包括黏合剂、填充剂、保湿剂等。常用的黏合剂主要有聚丙烯酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、卡波姆、聚乙二醇、阿拉伯树胶等，常用的填充剂有高岭土、氧化锌等，常用的保湿剂有甘油、乙二醇等，常用的皮肤穿透促进剂有氮酮、薄荷脑及丙二醇等。

2. 1 贴剂的制备

明胶加适量水使充分溶胀，再加入其它基质及浸膏，混合， 60°C水浴中加热使熔融，缓慢搅拌至均匀，趁热涂布于无纺布上，厚度约为 0. 5隱，直径为 3. 5cm²，放置熟化，待膏面盖上保护膜后再撕下时不粘连为度，盖上保护膜，即为贴剂样品。

2. 2 正交试验设计

在预试验基础上，选取明胶、 PVP K 30、聚丙烯酸钠 70%为粘合剂，以甘油为保湿剂，浸膏既作为药效物质又作为填充剂，选用复合膜无纺布作为背衬材料，选用聚乙烯膜作为保护膜。固定每次试验加入浸膏的量，选取明胶、 PAA (S) (70%)、 PVP K 30、甘油为 4个影响因素，每个因素设立 3个用量作为考察水平，以感观指标综合评分作为考察指标，选用 L₉ (3⁴)正交表筛选贴剂的基质配比，见表 -15。表 -15 基质配比正交试验因素水平设计表

I

A

水平 B C D

聚丙烯酸钠

PVP K-30 ( g) 明胶（g) 甘油

( g)

Ϊ 2 Ϊ 2 Ϊ

2 3 2 3 2

3 4 3 4 4

2. 3 考察指标的评分标准

采用感观指标综合评分进行质量评价，即以巴布剂样品的粘性、涂展性、外观、剥离性等为考察指标，进行综合评分。粘性：为主要考察指标，将成型贴剂贴于手腕背部，用力甩 10下不脱落为满分 2分，甩 1下就脱落为 0. 2分，依次类推，并根据脱落情况 (如完全脱落或部分脱落)适当加减分数。涂展性：用涂布器涂布时，抛锚性好，膏体均匀不断条者为佳。外观：膏体光洁、细腻、色泽一致、表面平整、无颗粒状胶团、无气泡等。剥离性：取贴剂样品， 180°剥离后，根据残留在聚乙烯薄膜上的基质多少进行评分。以上指标，除粘性为 2分外，其余每项指标 1分，共 5分，作为综合评定指标。

2. 4 正交试验结果

按贴剂正交试验设计表制备膏贴，并按考察评分标准评分。结果见表 -16、表 -17。

表 -16 处方基质筛选正交试验结果表因素聚丙烯酸钠 PVP K-30 明胶甘油综合得分实验 1 2 Ϊ 2 Ϊ 3. 8

实验 2 2 2 3 2 4. 2 实验 3 2 3 4 4 4. 6

实验 4 3 1 3 4 3. 1

实验 5 3 2 4 1 2. 1

实验 6 3 3 2 2 2. 4

实验 7 4 1 4 2 3. 2

实验 8 4 2 2 4 3. 5

实验 9 4 3 3 1 3. 6

均值 1 4. 200 3. 367 3. 233 3. 167

均值 2 2. 533 3. 267 3. 633 3. 267

均值 3 3. 433 3. 533 3. 300 3. 733

极差 1. 667 0. 266 0. 400 0. 566

表- 17 乾离贴处方基质正交筛选方差分析结果表因素偏差平方和自由度 F比 F临界值显著性

A 4. 176 2 38. 312 4. 460 P<0. 01

B 0. 109 2 1. 000 4. 460

C 0. 276 2 2. 532 4. 460 Ρ〉0· 05

D 0. 549 2 5. 037 4. 460 Ρ<0. 05 由表 -16直观分析可知：各因素对贴剂性状影响大小为 A〉D〉C〉B，最佳处方基质配比为 AAC2D3, 即聚丙烯酸钠： PVP K— 30: 明胶：甘油 = 2: 3： 3： 4。对上述结果进行方差分析，结果见表 -17，可知 A、 D对巴布剂的物理黏性都具有显著影响，为主要因素。 PVP K一 30、明胶影响对贴剂黏性影响较小。综合考虑各因素，最优处方配比为

2. 5 基质优选配比验证试验

按照正交试验处方基质配比，制备三批乾离贴剂，实验结果见表 -18。

处方基质配比验证试验结果

样品号 1 2 3

综合得分 4. 6 4. 7 4. 7 结果表明：按照处方最佳基质的配制备的乾离贴剂的综合评分较高，处方基质配比是可行的。 3. 巴布剂质量标准

处方：

10000g 仙茅 6666g

制附子 5000g 肉桂 3333g

聚丙烯酸钠 2000g PVP 3000g (K-30)

明胶 3000g 甘油 4000g

共制 1000 }\巴布剂贴

4.制备方法

取上述四味药材，加 20倍药材量的体积水浸泡 15min后，煎煮 3次，每次 1. 5hr，弃去药渣，合并煎液，调节煎液的温度至 30°C，加 CTS中药澄清剂，使提取液中含澄清剂浓度达 0. 5%。，沉淀 2hr后，取上清液，浓縮至浸膏。明胶加适量水使充分溶胀，再加入其它基质及浸膏，混合， 60°C水浴中加热使熔融，缓慢搅拌至均匀，趁热涂布于无纺布上，厚度约为 0. 5mm，面积为 4. 0cm2，放置熟化，待膏面盖上保护膜后再撕下时不粘连为度，盖上保护膜，即为贴剂样品。

本发明的中药成分主要作用是：

淫羊藿主要化学成分是淫羊藿苷。性味：辛甘、温、无毒。归经：入肝、肾经。功效：补肾壮阳，祛风除湿。

仙茅主要化学成分是环菠萝蜜烷型三萜皂苷、含氯酚、酚苷、木脂素苷、黄酮、生物碱、长链脂肪族类化合物。性味：辛甘、温、小毒。归经：入肝、肾经。功效：温肾阳，壮筋骨。

制附子主要化学成分是双酯型乌头碱、尿嘧啶、附子苷。性味：味辛、热，有毒。归经：入心、脾、肾经。功效：补火助阳、散寒。

肉桂主要化学成分是桂皮醛、丁香酚。性味：大热，味辛、甘。归经：肾、脾、心、肝经。功效：补火助阳，引火归源，散寒止痛，活血通经。

本发明的主要特征是：采用中医经络穴位疗法与中药粘贴皮肤吸收给药相结合的方式，给出一种除针灸与口服给药方式治疗以外，提出一种新型的肾功能诊疗与保健功能治疗方式，为患者在针灸治疗时的创伤恐惧与口服给药方式胃部不适时，提供一种有效、安全、无刺激、使用方便的新型中药透皮给药制剂。

本发明的使用方法是：首先选择合理对应患症的经络穴位，对症的皮下给药吸收中药有效成分，以及解决承载中药有效成分粘贴载体。选择合理对应患症的主要治疗经络穴位是关元穴、三阴交穴、会阴穴进行粘贴皮肤吸收中药的有效成分。

• 皮下给药吸收中药有效成分是淫羊藿、仙茅、制附子、肉桂配比的水煎液的浓縮浸膏。其中淫羊藿中淫羊藿苷提取物为主要药效成分。

• 采用巴布剂物理结构一简称：乾离贴，承载中药有效成分。

本发明的中药巴布剂（水溶性凝胶贴剂）是根据经络学主要选择关元穴、三阴交穴、会阴穴进行粘贴皮肤吸收给药方式。巴布剂承载药物体积为厚度为 0. 5mm，面积为 4. 0cm2。每个巴布剂贴分别粘贴在关元穴、三阴交穴、会阴穴进行粘贴皮肤吸收给药方式，每天一次用量。

本发明的中药巴布剂根据患者不同的肾功能治疗与保健，可以选择上述经络穴位的一个，如选择关元穴或会阴穴，也可选择两个经络穴位，如选择三阴交穴。

在效果实验中，本发明的名称为温肾壮阳膏或乾离贴。敷穴治疗阳痿 56例疗效观察结果如下（附 45例对照组）。

一临床资料

1. 一般资料： 56例均为门诊病例，年龄最小 22岁，最大 71岁，平均 45. 2岁；病史最短 3个月，最长 5年；患糖尿病 8例，前列腺增生 13例，前列腺炎 7例，高血压 11 例，早泄 5例。

2. 诊断标准： 56例以功能性为主且无明显器质性病变者，依据国际勃起功能指数一 5 ( IIEF-5)并参照中国卫生部 1993年制定的《中药新药治疗阳痿的临床研究指导原则》的诊断标准分为：重度（5〜7分） 10例，中度（8〜 11分） 21例，轻度（12^21分） 25例。二治疗方法

1. 药物：乾离贴。

2. 穴位：关元，三阴交（两侧）。

3. 用法：药膏敷于穴位后固定，每日一次，十天一个疗程。

4. 对照组：肾阳不足型 19例，肝肾阴虚型 7例，气滞血瘀型 8例，痰湿阻滞型 11 例，依证选用内服中药。

三结果

1. 疗效标准：根据《中药新药治疗阳痿的临床研究指导原则》和 IIEF-5分为， ① 近期治愈：临床表现完全消失，阴茎勃起能自然进入阴道正常性交，性生活满意， 22^25 分（IIEF-5) ；②显效:临床表现基本消失或偶见，阴茎勃起以手扶持进入阴道性交，性生活基本满意，提高 5~10分（IIEF-5) ；③有效：临床表现好转或减少，阴茎勃起功能较治疗前好转但不能进入阴道，偶可以手扶持进入阴道性交，性生活不满意，提高 3分 ( IIEF-5) ；④无效:与治疗前比较，临床表现无变化或加重，不能性交，性生活极不满意， 5分以下（IIEF-5) 。

2. 疗效观察

1 ) .治疗前后自身对照（见表 1 )

2) 两组治疗效果观察（见表 2)

表 -19 温肾壮阳 1 (乾离贴）敷穴治疗前后效果

MM (5~7分）中度（8~11分）轻度（12~21分）正常（22~25分）治疗前 (例数％) 10 ( 18%) 21 ( 38%) 25 (44%)

治疗后（例数％) 7 ( 12%) 12 ( 21%) 5 (9%) 32 ( 58%)

P<0. 05, 平均提高分值 7. 5。治疗组与对照组治疗效果观察痊愈显效有效无效

治疗组（56例％) 32 ( 58%) 11 ( 20%) 8 ( 14%) 5 (8%)

对照组（45例％) 25 ( 55%) 9 ( 20%) 7 ( 15%) 4 ( 10%) 治疗组总有效率 92%，对照组总有效率 90%。

四讨论

1. 使用乾离贴治疗阳痿操作简单，安全可靠。一般贴敷穴位固定即可，无论何种证型均可运用，未发现不适及过敏症状。

2. 本疗法理论指导是以中医 "内病外治"和经络学说为基础。阳痿之病，症情复杂，关乎五脏六腑，但以肾虚为主，尤其肾阳虚者更多。药膏淫羊藿壮阳举坚、温肾通经，仙茅温肾壮阳、荣养宗筋，制附子温阳通经、 "走而不守" ，肉桂温肾补阳、 "守而不走" 、 "引火归元" ，诸药相合，齐建补肾壮阳、温煦命门、通经举坚之功。关元、三阴交皆可补肾固阳。

3. 阳痿患者属于功能性的占 90%，中老年人居多，常伴有其他病症，中医对此治疗有着无可比拟的优势。表 2显示本疗法可以替代内服药方，为治疗阳痿开创了一种新的外治方法。另外，对部分器质性阳痿、前列腺增生也有效果。本发明采用中医学医疗模式，将中药有效成分结合物理的巴布剂，通过经络穴位外用达到治疗男性阳痿早泄、前列腺疾病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛经，月经不调、阴冷疾病与保健。为患者提供一种有效、安全、无刺激、使用方便的新型中药透皮给药制剂。

附图说明

图 1为淫羊藿苷对照品 HPLC色谱图；

图 2为供试品溶液 HPLC色谱图；

图 3为阴性供试品溶液 HPLC色谱图；

图 4为淫羊藿苷标准曲线；

图 5为浸泡时间对淫羊藿苷提取的影响曲线；

图 6为溶媒加入量对淫羊藿苷提取的影响曲线；

图 7为提取时间对淫羊藿苷提取的影响曲线；

图 8 为提取次数对淫羊藿苷提取的影响曲线；

图 9为不同皮肤穿透促进剂对乾离贴中淫羊藿苷穿透的影响曲线。

具体实施方式

实施例 1，肾功能治疗与保健的亲水性中药巴布剂——乾离贴，或乾离贴剂（共制作中药巴布剂 1000片）：

处方

10000g 仙茅 6666g

制附子 5000g 肉桂 3333g

聚丙烯酸钠 2000g PVP 3000g

明胶 3000g 甘油 4000g

经巴布剂成型工艺可以制作而成 1000贴。

制备方法：

取上述四味中药材，加 20倍药材量的体积水浸泡 15min后，煎煮 3次，每次 1. 5hr, 弃去药渣，合并煎液，调节煎液的温度至 30°C，加 CTS中药澄清剂，使提取液中含澄清剂浓度达 0. 5%。，沉淀 2hr后，取上清液，浓縮至浸膏。明胶加适量水使充分溶胀，再加入其它基质及浸膏，混合， 60°C水浴中加热使熔融，缓慢搅拌至均匀，趁热涂布于无纺布上，厚度约为 0. 5隱，面积为 4. 0cm2，放置熟化，待膏面盖上保护膜后再撕下时不粘连为度，盖上保护膜，剪切，包装即为贴剂样品。实施例 2，中药巴布剂——乾离贴（共制作中药巴布剂 1000片）处方

淫羊藿 10000g 仙茅 6666g

制附子 5000g 肉桂 3333g

NP-600 2000g 卡波姆 1500g

甘羟铝 120g 柠檬酸铝 100g

氮酮 lOOOg 甘油 2100g

制备方法如同实施例 1。

通过上述实施例 1、 2中主要 4味中药有效成分没有变化，其他成分是巴布剂的基质成分的不同组合，包括亲水性高分子黏合剂、填充剂、保湿剂。巴布剂的使用需要一定的固态形态和一定的粘着力，用于粘贴人体皮肤，处方中亲水性高分子黏合剂是根据粘着力度的大小，可以根据生产情况与临床需求，灵活搭配组合亲水性高分子黏合剂。

巴布剂中还需要加入一定保湿剂与促渗剂，保证巴布剂在皮肤表面的柔软和一定含水量，提高药物的皮肤吸收。

本发明实施例亲水性中药巴布剂在临床应用中，根据经络学主要选择关元穴、三阴交穴、会阴穴进行粘贴皮肤吸收药物成分，也可粘贴腰肾的阿氏穴。

实施例 3，与实施例 1基本相同，其特征在各组分的质量为：

27g

仙茅 18g

制附子 13. 5g

肉桂 9. 0g

亲水性高分子黏合剂 l(Tl8g

透皮促渗剂 nog

保湿剂 5~15g

填充剂 0. 5~2g。

实施例 4，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中各组分的质量份为：

淫羊藿 100

仙茅 75

制附子 55

肉桂 38 亲水性高分子黏合剂 90

保湿剂 50

其中，亲水性高分子黏合剂选用聚丙烯酸；

保湿剂材料选用丙二醇；

透皮促渗剂材料选用尼速特；

填充剂材料选用高岭土。

实施例 5，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中各组分的质量份为:

淫羊藿 100

仙茅 60

制附子 45

肉桂 28

亲水性高分子黏合剂 70

保湿剂 30。

其中，亲水性高分子黏合剂选用聚丙烯酸 -聚丙烯酸钠共聚物 NP-700;

保湿剂材料选用山梨醇；

透皮促渗剂材料选用油酰聚异二醇甘油脂；

填充剂材料选用氧化锌。

实施例 6，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的亲水性高分子黏合剂选用甲基纤维素；保湿剂材料选用聚乙二醇；透皮促渗剂材料选亚油酰聚异二醇甘油脂；填充剂材料选用氢氧化铝。

实施例 7，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的亲水性高分子黏合剂选用羧甲基纤维素钠；保湿剂材料选用甘油与聚乙二醇（质量比 1 : 1 ); 透皮促渗剂材料选用卡必醇；填充剂材料选用氢氧化钙。

实施例 8，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的亲水性高分子黏合剂选用聚乙烯醇；保湿剂材料选用丙二醇与山梨醇（质量比 1 : 1 ); 透皮促渗剂材料选用肉豆蔻；填充剂材料选用氯化铝。

实施例 9，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的亲水性高分子黏合剂选用聚乙二醇；保湿剂材料选用甘油、丙二醇和聚乙二醇（质量比 1 : 1： 0. 5)；透皮促渗剂材料选薄荷脑；填充剂材料选用氧化锌与柠檬酸铝（质量比 1 : 1 )。

实施例 10，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的亲水性高分子黏合剂选用阿拉伯树胶；透皮促渗剂材料选用酸异丙脂；填充剂材料选用高岭土、氢氧化铝与氯化钙（质量比 1 : 1： 0. 5)。

实施例 11，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的亲水性高分子黏合剂选用聚丙烯酸与甲基纤维素（质量比 1 : 1 ); 透皮促渗剂材料选用聚乙二醇 -8辛酸 /葵酸甘油脂。

实施例 12，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的透皮促渗剂材料选用丙二醇。

实施例 13，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的透皮促渗剂材料选用 N-甲基吡洛烷酮。

实施例 14，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的透皮促渗剂材料选用肉豆蔻与薄荷脑（质量比 1 : 1 )。

实施例 15，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的透皮促渗剂材料选用油酰聚异二醇甘油脂、卡必醇与氮酮（质量比 1 : 1： 0. 5)。

实施例 16，与实施例 1基本相同，但有以下改变：其中的透皮促渗剂材料选用尼速特、聚乙二醇 -8辛酸 /葵酸甘油脂与 N-甲基吡洛烷酮（质量比 1 : 1： 0. 5)。

Claims

权利要求

1、一种用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物，其特征在于，其原料药组成与质量份如下：

淫羊藿 100

仙茅 60~75

制附子 45~55

肉桂 28~38。

2、根据权利要求 1所述的用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物，其特征在于，所述原料药组成与质量份如下：

淫羊藿 100

仙茅 67

制附子 50

肉桂 33。

3、根据权利要求 1或 2所述的用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物，其特征在于，所述上述原料药各组分均采用提取物，所述的原料药提取物是指：上述原料药各组分水煎液的浓縮浸膏。

4、根据权利要求 3所述的用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物，其特征在于，所述的原料药提取物是指按照以下方法得到的提取物：取上述四味中药材，加

20倍药材量的体积水浸泡 15min后，煎煮 3次，每次 1. 5hr, 弃去药渣，合并煎液，调节煎液的温度至 30°C，加 CTS中药澄清剂，使提取液中含澄清剂浓度达 0. 5%。，沉淀 2hr后，取上清液，浓縮至浸膏。

5、根据权利要求 3或 4所述的用于肾功能治疗与保健的外用中药组合物，其特征在于，所述的原料药提取物中含有淫羊藿苷。

6、一种权利要求 1所述的外用中药组合物在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂中的应用。

7、根据权利要求 6所述的外用中药组合物在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂中的应用，其特征在于，所述巴布剂中基质的组成与质量份比例如下：

淫羊藿 100

仙茅 60 ~75

制附子 45 ~55 肉桂 28 ~38

亲水性高分子黏合剂聚丙烯酸钠 18 ~22

亲水性高分子黏合剂甲基纤维素 PVP 28 ~32

亲水性高分子黏合剂明胶 28 ~32

保湿剂甘油 30 ~50。

8、根据权利要求 7所述的外用中药组合物在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂中的应用，其特征在于，所述原料药中各组分均采用其提取物，所述的原料药的提取物是指：上述原料药各组分水煎液的浓縮浸膏。

9、根据权利要求 8所述的外用中药组合物在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂中的应用，其特征在于，所述巴布剂中 4种中药浸膏既作为药效物质又作为填充剂与透皮促渗剂。

9、根据权利要求 7所述的外用中药组合物在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂中的应用，其特征在于，所述巴布剂中基质的组成与质量份比例如下：

淫羊藿 100g

仙茅 66g

制附子 50g

肉桂 33g

亲水性高分子黏合剂聚丙烯酸钠 20g

亲水性高分子黏合剂甲基纤维素 PVP 30g

亲水性高分子黏合剂明胶 30g

保湿剂甘油 40g。

10、根据权利要求 6~9之一所述的外用中药组合物在制备肾功能治疗与保健的中药巴布剂中的应用，其特征在于，巴布剂中基质组成材料选择如下：

其中，亲水性高分子黏合剂选自：聚丙烯酸、聚丙烯酸钠或聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物 NP-700、 NP-600中的一种或几种；或甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡洛烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、卡波姆或阿拉伯树胶中的一种或几种; 其中，透皮促渗剂选自：尼速特、油酰聚异二醇甘油脂、亚油酰聚异二醇甘油脂、卡必醇、肉豆蔻、薄荷脑、酸异丙脂、聚乙二醇 -8辛酸 /葵酸甘油脂、氮酮、丙二醇或 N-甲基吡洛烷酮中的一种或几种；

其中，保湿剂选自：甘油、丙二醇、山梨醇或聚乙二醇中的一种或几种；其中，填充剂选自：高岭土、氧化锌、氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化氯化钙或柠檬酸铝中的一种或几种。