CN101292976A - 一种含有1,8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有1，8－桉叶素和艾纳香素的药物组合物，它含有下述重量百分含量的组分：1，8－桉叶素3.01％～49.44％，香桧烯0.30％～20.61％，α－蒎烯0.60％～10.30％，柠檬烯0.60％～17.17％，艾纳香素0.47％～11.90％，L－龙脑7.08％～71.61％，β－石竹烯1.42％～13.16％。该药物组合物具有良好的抗放疗引起的口、咽、鼻损伤或治疗其他口腔、咽喉、鼻腔、皮肤粘膜及腺体损伤性疾病的作用，可明显减轻患者痛苦，为临床用药提供新的选择；而且安全可靠，有利于广大患者临床应用及接受。本发明还公开了上述药物组合物的用途。

Description

一种含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种含有1，8-桉叶素和艾纳香素等组分的药物组合物及其用途。

背景技术

1，8-桉叶素，又称：桉叶油素，1，8-环氧对孟烷，白千层脑等；属单萜类化合物，其结构式如下：

1，8-桉叶素可来源于姜科植物姜花(Hedychium coronarium Koen.)的油，樟科植物樟[Cinnamomum camphora(L.)Presl]的嫩枝等；也可生物合成制得；或者由富含桉叶素的精油如桉叶油分镏提取。可用于药草型香精，配制精油及牙膏、牙粉、口腔清凉剂、药皂等香精，也较多用于医药。具有解热、消炎、抗菌、防腐、平喘及镇痛作用。本品与樟脑组成的复方临床上用于治疗头痛。还常用作香料和防腐剂。

艾纳香素(blumeatin)，学名5，3′，5′-二羟基-7-甲氢基二氢黄酮(5，3′，5′-trihdroxy-7-methoxy dihydroflavone)，其结构式如下：

艾纳香素主要来源于菊科植物艾纳香(Blumea Balsamifera)等的叶及嫩枝。据报道，艾纳香素主要具有保护急性肝损伤，促进血液聚集以及抗辐射等作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有1，8-桉叶素和艾纳香素等组分的药物组合物；该药物组合物将1，8-桉叶素和艾纳香素等多种组分进行科学组合，具有良好的抗放疗引起的口、咽、鼻损伤或治疗其他口腔、咽喉、鼻腔、皮肤粘膜及腺体损伤性疾病的作用。

本发明的另一目的是提供上述药物组合物的用途。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物，它含有下述重量百分含量的组分：

1，8-桉叶素3.01％～49.44％，

香桧烯0.30％～20.61％，

α-蒎烯0.60％～10.30％，

柠檬烯0.60％～17.17％，

艾纳香素0.47％～11.90％，

L-龙脑7.08％～71.61％，

β-石竹烯1.42％～13.16％。

上述药物组合物中各组分的重量百分含量可优选如下：

1，8-桉叶素6.67％～41.46％，

香桧烯0.89％～12.15％，

α-蒎烯1.33％～9.72％，

柠檬烯1.30％～12.15％，

艾纳香素1.34％～8.80％，

L-龙脑13.37％～67.12％，

β-石竹烯2.67％～10.56％。

上述药物组合物中各组分的重量百分含量可进一步优选如下：

1，8-桉叶素14.46％～30.05％

香桧烯4.22％～8.13％，

α-蒎烯2.60％～6.24％，

柠檬烯3.97％～8.32％，

艾纳香素4.15％～7.73％，

L-龙脑32.74％～58.55％，

β-石竹烯5.30％～8.47％。

上述含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物的用途，可用于制备抗放疗引起的口、咽、鼻损伤或治疗其他口腔、咽喉、鼻腔、皮肤粘膜及腺体损伤性疾病的药物。

可优选用于制备具有下述作用的药物：

(1)治疗头、颈部肿瘤放疗中的急性放射口、咽、鼻损伤的药物。

(2)促进粘膜上皮功能恢复、促进粘膜及腺体修复的药物。

(3)保护呼吸道功能和排异作用的药物。

(4)通过碱化黏液和选择性地刺激浆液分泌以促进纤毛运动、通过减轻粘膜肿胀以抑制创面渗出及促进分泌物排除的药物。

上述含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物的用途，在用于制备药物时，可通过本领域各种常用的制备方法，制成药剂学上可行的任意一种剂型、任意给药途径的药物；必要时可加入适当的药用辅料。如可优选制成液体或半固体、固体形式的药物。可优选制成经口服的药物，或者经口咽、鼻腔、皮肤局部给药的药物等。

上述药物组合物中含有的1，8-桉叶素(1，8-Cineole)、艾纳香素(Blumeatin)、香桧烯(Sabinene)、α-蒎烯(α-Pinene)、柠檬烯(Limonene)、L-龙脑(L-Borneol)、β-石竹烯(β-Caryophyllene)等组分，除艾纳香素外，其余各组分均可从市场购买得到；也可根据不同组分的物理化学性质，采用相应的提取分离方法从各种原料药物中提取精制而得。

艾纳香素则可通过下述方法或其它方法从艾纳香叶等资源植物中提取得到(也可以从各有关研究所等单位购买而得)，如：

取切碎后的艾纳香叶或其它资源植物，加4倍量甲醇回流提取2次，第一次2h，第二次1.5h，滤过，合并滤液回收甲醇至清膏，加水乳化，加石油醚萃取，分取石油醚层，弃去，水层再加入适量的乙酸乙酯萃取，分取乙酸乙酯层，减压回收乙酸乙酯，浸膏部分上硅胶柱，先用石油醚洗脱，弃去，再加入一定比例的石油醚及乙酸乙酯混合液洗脱，收集洗脱液，挥去溶剂，烘干，即得艾纳香素。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明药物组合物将1，8-桉叶素和艾纳香素等多种原料组分进行科学组合，可用于制备具有多种用途的药物，具有良好的抗放疗引起的口、咽、鼻损伤或治疗其他口腔、咽喉、鼻腔、皮肤粘膜及腺体损伤性疾病的作用，可明显减轻患者痛苦，为临床用药提供新的选择。

而且，本发明药物所采用的各原料组分，均分别在医药领域甚至食品领域等得到极为广泛的应用，其安全性早已得到公众认可，采用这些原料所制得的制剂自然也是安全可靠的；有利于广大患者临床应用及接受。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。

但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。

实施例1

本实施例为具有下述组分的药物组合物添加适当辅料制成的气雾剂：

1，8-桉叶素41.46％，艾纳香素8.80％，香桧烯20.61％，

α-蒎烯0.60％，柠檬烯8.32％，L-龙脑13.37％，β-石竹烯6.84％。

取上述比例的混合物共25g，加乙醇至1000ml，混合均匀，分装，封口，压入抛射剂，制得气雾剂。

实施例2

本实施例为具有下述组分的药物组合物添加适当辅料制成的滴丸剂：

1，8-桉叶素24.27％，艾纳香素0.47％％，香桧烯0.30％，

α-蒎烯1.33％，柠檬烯0.60％，L-龙脑71.61％，β-石竹烯1.42％。

先取136g聚乙二醇-6000加热至90～100℃，待全部熔融后，加入30g薄荷脑、24g甘草酸单胺盐搅拌至溶解，再加入上述比例的混合物共9.5g，混匀，密闭并在滴丸机中于80～90℃保温10分钟，调节滴液定量阀门，由上往下，滴入10～15℃的液体石蜡中，将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，制得成品滴丸950丸。

实施例3

本实施例为具有下述组分的药物组合物添加适当辅料制成的片剂：

1，8-桉叶素6.67％，艾纳香素4.15％，香桧烯8.13％，

α-蒎烯6.24％，柠檬烯2.39％，L-龙脑67.12％，β-石竹烯5.30％。

先取298g的2-羟丙基-β-环糊精，加适量水加热制成饱和溶液，然后加入17g薄荷脑研磨成粘稠液体，加入上述比例的混合物共47g，充分搅拌均匀；再加入1969g糊精与15g甘草酸单胺盐，混合均匀后，制粒，干燥；再加入2.4g滑石粉，混合均匀，压片，包装，制得片剂9000片。

实施例4

本实施例为具有下述组分的药物组合物添加适当辅料制成的喷雾剂：

1，8-桉叶素14.46％，艾纳香素7.73％，香桧烯4.22％，

α-蒎烯2.60％，柠檬烯3.97％，L-龙脑58.55％，β-石竹烯8.47％。

取上述比例的混合物共15g，与5.75g薄荷脑混合，加乙醇780g溶解成醇溶液，另取4.92g甘草酸单胺盐，加入适量蒸馏水加热溶解，与上述醇溶液混合均匀，加水至1000ml，灌装，制得喷雾剂型。

实施例5

本实施例为主要含有下述组分的药物组合物添加适当辅料制成的喷雾剂：

1，8-桉叶素49.44％，艾纳香素2.75％，香桧烯12.15％，

α-蒎烯0.85％，柠檬烯17.17％，L-龙脑7.08％，β-石竹烯10.56％；

取上述比例的混合物共1.8g，与3g艾片、5.75g薄荷脑混合，加乙醇700g溶解，另取5g甘草酸单胺盐，加入适量蒸馏水加热溶解，与上述醇溶液混合均匀，加水至1000ml，灌装，制得喷雾剂型。

实施例6

本实施例为具有下述组分的药物组合物添加适当辅料制成的滴鼻剂：

1，8-桉叶素3.01％，艾纳香素1.34％，香桧烯0.89％，

α-蒎烯9.72％，柠檬烯12.15％，L-龙脑70.22％，β-石竹烯2.67％。

将新橙皮甙二氢查耳酮1.5g与纯化水6450g搅拌至完全溶解，得A液；然后取上述比例的混合物共40g，薄荷脑75g、聚山梨酯-60580g、丙三醇1950g、液体石蜡450g，用均质机均质5～8分钟直至薄荷脑完全溶解，得B液；最后将A液缓缓倒入正在均质的B液中，倒完后，加入防腐剂，再均质5分钟，加入氢氧化钠调节PH值至5.5～7.5，混匀，灌装，分包装，即得滴鼻剂成品。

实施例7

本实施例为具有下述组分的药物组合物添加适当辅料制成的漱口水：

1，8-桉叶素30.05％，艾纳香素11.90％，香桧烯0.55％，

α-蒎烯10.30％，柠檬烯1.30％，L-龙脑32.74％，β-石竹烯13.16％。

将羧甲基纤维素钠280g、糖精钠20g、碳酸氢钠100g、苯甲酸纳20g、十二烷基硫酸钠300g和山梨醇700g、新橙皮甙二氢查耳酮1.3加入5830g蒸馏水中，混合均匀，再加入5％的色素溶液50g，充分搅拌均匀后，得A液；然后将丙二醇1500g及吐温-60 100g混合均匀，并将其在搅拌状态下缓慢加入A液中，得B液；取上述比例的混合物共30g，将薄荷脑17g溶于适量乙醇中至刚溶解，混合均匀，再加入B液中，混合均匀，灌装，分包装，即得漱口水成品。

以上实施例1～7中的各原料组分，除艾纳香素采用直接提取(艾纳香素提取方法：取切碎后的艾纳香叶，加4倍量甲醇回流提取2次，第一次2h，第二次1.5h，滤过，合并滤液回收甲醇至清膏，加水乳化，加石油醚萃取，分取石油醚层，弃去，水层再加入适量的乙酸乙酯萃取，分取乙酸乙酯层，减压回收乙酸乙酯，浸膏部分上硅胶柱，先用石油醚洗脱，弃去，再加入一定比例石油醚及乙酸乙酯混合液洗脱，收集洗脱液，挥去溶剂，烘干，即得艾纳香素)外，其余各组分均从市场购买而得(其中：1，8-桉叶素为宜宾绿叶香精香料有限责任公司产品，香桧烯为北京百灵威化学技术有限公司产品，α-蒎烯为宜宾天原集团有限公司产品，柠檬烯为江西省吉水三达天然药用香料油厂产品，L-龙脑为广州格林泰克化学技术有限公司产品，β-石竹烯为四川省宜宾市川汇香料有限公司产品)。

实施例8

本实施例为主要含有下述组分的药物组合物添加适当辅料组成的喷雾剂：

1，8-桉叶素19.58％，艾纳香素2.15％，香桧烯9.40％，

α-蒎烯4.70％，柠檬烯7.83％，L-龙脑12.92％，β-石竹烯2.15％；

此外还含有少量的月桂烯、桉叶醇等组分及其它杂质共约41.27％。

该组合物为通过下述方法从苗药大果木姜子和艾纳香中提取制得的：取1∶2.5的大果木姜子艾纳香，粉碎成40目的粗粉，用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏所得挥发油等成分，经压榨分离后得挥发油及艾片，分别另器存放备用；将蒸馏后的药材，用3倍量90％的乙醇60℃回流提取3小时，减压回收乙醇后，对回收乙醇后的浸膏加水乳化，用石油醚萃取，分离，将石油醚部分弃去，水层再加乙酸乙脂萃取，分取乙酸乙脂层，减压浓缩，将浓缩后的浸膏60℃减压烘干，加少量乙醇使刚溶解，过滤，滤液与所得挥发油混合，即得大果木姜子和艾纳香提取的油状组合物。各组分的含量采用气相色谱-质谱，毛细管色谱-质谱-计算机联用、毛细管色谱-红外光谱-计算机联用、毛细管气相色谱保留指数和标准品叠加法进行分析。

取上述油状组合物3g及3.8g艾片、5.75g薄荷脑混合，加乙醇650g溶解，另取4.92g甘草酸单胺盐，加入适量蒸馏水加热溶解，与上述醇溶液混合均匀，加水至1000ml，灌装，制得喷雾剂型。

以下为药理试验：

为考察本发明含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物的治疗效果，发明人采用上述实施例1和4的药物制剂，进行了部分药理试验研究，包括对豚鼠实验性哮喘的保护作用和小鼠气管酚红排泌等的观察，其药理情况如下述实施例9和10：

实施例9

分别采用本发明上述实施例1和4的药物制剂，对豚鼠实验性哮喘的保护作用进行药理观察，观察结果如下：

取体重150～200g豚鼠按整体喷雾致喘法用0.4％磷酸胺和2％乙酰胆碱内出现IV级哮喘反应(即呼吸困难和抽搐跌倒)的合格动物40只，随机分为4组，即药剂1组(给予实施例1的药物)、药剂4组(给予实施例4的药物)、阳性药物组(给予氨茶碱)、空白组(给予蒸馏水)，分别按表1剂量灌胃给药，每天给药1次，连续给药1周。末次给药1h后按上法再喷雾致喘，记录IV级反应潜伏期，比较组间差异。实验结果见下述表1。

表1对豚鼠实验性哮喘的保护作用

表1结果表明：药剂1组、药剂4组、及氨茶碱组均能明显延长豚鼠哮喘反应潜伏期，分别与蒸馏水组比较差异显著(P＜0.05和P＜0.01)。

实施例10

分别采用本发明上述实施例1、2、3和5的药物制剂，对小鼠气管酚红排泌进行药理观察，观察结果如下：

1、小鼠气管酚红排泌实验

取昆明种小鼠50只，随机分为5组，即空白组(给予蒸馏水)、药剂2组(给予实施例2的药物)、药剂3组(给予实施例3的药物)、药剂5组(给予实施例5的药物)、阳性药物组(给予氯化铵)，每组10只，实验前禁食不禁水12h，然后各组小鼠按0.01ml·g^-1体重灌胃给药，每天1次，共7d，其中空白组给等体积蒸馏水。末次给药后0.5h，各鼠按剂量0.01ml·g^-1注射5％的酚红溶液，注射后0.5h，将小鼠颈椎脱臼处死，仰位固定于手术板上，剪开颈前皮肤，分离气管，剥离气管周围组织，剪下甲状软骨下缘气管分叉处之气管，用5％碳酸氢钠溶液0.5mL冲洗气管，连续3次，洗出液合并，置于双光束紫外-可见分光光度计上于56nm波长处测定吸收度A，并根据实验前制定的标准曲线计算出气管冲洗中酚红浓度。给药剂量及实验结果见下述表2。

表2对小鼠气管酚红排出量及化痰率的影响(x±s，n＝10)

表2结果表明：药剂2、药剂3、药剂5均能明显促进小鼠气管酚红的排泌，显著提高化痰率。

2、大鼠毛细玻管排痰量的观察

取SD大鼠50只，随机分为5组，即空白组(给予蒸馏水)、药剂1组(给予实施例1的药物)、药剂2组(给予实施例2的药物)、药剂3组(给予实施例3的药物)、阳性药物组(给予氯化铵)，每组10只，实验前禁食不禁水12h，用乌拉坦按1g·kg^-1体重腹腔注射麻醉后，仰位固定，剪开颈中部皮肤，分离出气管，在甲状软骨下缘上中两软骨环之间用尖锐的注射针尖扎一小孔，然后向气管内向心方向插如内径0.8mm玻璃毛细管1根，使毛细管刚好接触气管底部表面，以吸取气管后步之痰液，玻璃毛细管应往头部倾斜60°。记录给药前2h的正常分泌量，然后按0.01ml·g^-1体重灌胃给药，其中空白组给等体积蒸馏水，再观察两小时后痰液分泌量，以考察药物的祛痰作用。给药剂量及实验结果见下述表3。

表3对小鼠毛细玻管排痰量的影响(x±s，n＝10)

注：给药后与给药前比较¹⁾P＜0.05，²⁾P＜0.01

表3结果表明：药剂1、2、3组给药后排痰与给药前比较，差异具有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，而空白组给药前后无显著性差异，表明各给药组对大鼠玻管的排痰具有促进作用。

即，上述实施例10的实验结果表明：采用本发明含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物所制备的药物，具有明显的保护呼吸道功能和排异作用。

Claims (10)

1.一种含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物，其特征在于：它含有下述重量百分含量的组分：

1，8-桉叶素3.01％～49.44％，

香桧烯0.30％～20.61％，

α-蒎烯0.60％～10.30％，

柠檬烯0.60％～17.17％，

艾纳香素0.47％～11.90％，

L-龙脑7.08％～71.61％，

β-石竹烯1.42％～13.16％。

2.根据权利要求1所述的含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物，其特征在于：所述的各组分的重量百分含量如下：

1，8-桉叶素6.67％～41.46％，

香桧烯0.89％～12.15％，

α-蒎烯1.33％～9.72％，

柠檬烯1.30％～12.15％，

艾纳香素1.34％～8.80％，

L-龙脑13.37％～67.12％，

β-石竹烯2.67％～10.56％。

3.根据权利要求2所述的含有1，8-桉叶素和艾纳香素的药物组合物，其特征在于：所述的各组分的重量百分含量如下：

1，8-桉叶素14.46％～30.05％

香桧烯4.22％～8.13％，

α-蒎烯2.60％～6.24％，

柠檬烯3.97％～8.32％，

艾纳香素4.15％～7.73％，

L-龙脑32.74％～58.55％，

β-石竹烯5.30％～8.47％。

4.权利要求1-3中任一项所述的药物组合物的用途，其特征在于：

将所述的药物组合物用于制备抗放疗引起的口、咽、鼻损伤或治疗其他口腔、咽喉、鼻腔、皮肤粘膜及腺体损伤性疾病的药物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物的用途，其特征在于：

将所述的药物组合物用于制备治疗头、颈部肿瘤放疗中的急性放射口、咽、鼻损伤的药物。

6.根据权利要求4所述的药物组合物的用途，其特征在于：

将所述的药物组合物用于制备促进粘膜上皮功能恢复、促进粘膜及腺体修复的药物。

7.根据权利要求4所述的药物组合物的用途，其特征在于：

将所述的药物组合物用于制备保护呼吸道功能和排异作用的药物。

8.根据权利要求4所述的药物组合物的用途，其特征在于：

将所述的药物组合物用于制备通过碱化黏液和选择性地刺激浆液分泌以促进纤毛运动、通过减轻粘膜肿胀以抑制创面渗出及促进分泌物排除的药物。

9.根据权利要求4所述的药物组合物的用途，其特征在于：

将所述的药物组合物制成液体或半固体、固体形式的药物。

10.根据权利要求4所述的药物组合物的用途，其特征在于：

将所述的药物组合物制成经口服的药物，或者经口咽、鼻腔、皮肤局部给药的药物。