CN103040785A

CN103040785A - 一种渗透胃滞留片及其制备方法

Info

Publication number: CN103040785A
Application number: CN2013100246030A
Authority: CN
Inventors: 卢恩先
Original assignee: Shanghai Aucta Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shanghai Aucta Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2013-01-23
Filing date: 2013-01-23
Publication date: 2013-04-17

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种渗透胃滞留片的制备方法。胃滞留片分为单层片或双层片两种，单层渗透胃滞留片的制备步骤如下：将药物及渗透促进剂或高分子辅料压制成10-22mm直径的固体片芯；在固体片芯外包一层醋酸纤维素半渗透膜，称为包衣；然后用激光或手工在包衣上开一个或一个以上的释药小孔；双层渗透胃滞留片是对单层渗透胃滞留片增加一个推动层，只在含药层的一侧打一个释药小孔。本发明的渗透胃滞留片口服后，在释放过程中能一直保持原来的体积，能长时间滞留在胃中；并且渗透泵片药物的释放是零级释放，使血药浓度比较平稳。

Description

一种渗透胃滞留片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种渗透胃滞留片及其制备方法。

背景技术

随着整个制药行业面临药物专利过期，产品断层的危机，制药公司更注重于新的产品概念（老药新用），近年来缓控释制剂得到迅速的发展。缓控释制剂能使药物在较长的时间在预定的速度释放，使药物浓度长时间维持在有效浓度范围。缓控释制剂很适合于需要频繁给药或治疗窗比较窄的药物。胃滞留制剂是缓控释制剂的一种，它将药物滞留在胃中，可以延长药物在整个胃肠道的转运时间，从而增加药物的生物利用度。该剂型特别适用于只在小肠上段吸收的药物，比如有些弱碱药物在肠道的高pH有很低的溶解度，因而没有吸收。

胃滞留制剂包括漂流型，生物粘附型，膨胀型等。漂流型胃滞留制剂是指制剂的密度小于胃内容物的密度，从而使得制剂在胃液中保持漂浮的状态，能较长时间 (3~4小时）滞留在胃中。生物粘附型是指制剂通过高分子粘附在胃粘膜上，从而延长制剂在胃中滞留的时间，但目前没有上市的此类产品。膨胀型是指制剂在胃中膨胀，使得它的体积大于幽门，可在胃中存留很长的时间。目前上市的膨胀型胃滞留制剂（Glumetaza ,Gralise 等)大部分是Depomed 公司生产，它们采用骨架片的方法制备。但骨架片有些不足，当制剂溶蚀到体积小于幽门后，制剂会很容易的被排出胃中，并且骨架片不是零级释放，从而不能达到较好的药时曲线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够在胃中停留较长时间，并且释放是类似零级释放的胃滞留片。

本发明提供的胃滞留片属于膨胀型的一种，但它结合了渗透泵片的优点，称为渗透胃滞留片。它克服了骨架片的不足，能一直保持较大的体积，从而使制剂能在胃中停留更长时间，并且渗透胃滞留片的释放是零级释放。

本发明提供的渗透胃滞留片，可以为单层片（图1）或双层片（图2）。其中：

单层渗透胃滞留片的制备步骤如下：将药物及渗透促进剂和高分子辅料压制成直径为10-22mm 的固体片芯，在固体片芯外包一层醋酸纤维素半渗透膜（称为包衣），然后用激光或手工在包衣上开一个或一个以上的释药小孔。

双层渗透胃滞留片，是对单层渗透胃滞留片增加一个推动层，其制备步骤如下：将药物及渗透促进剂或高分子辅料压制成直径为10-22mm的固体片芯，得到含药层；然后在含药层上附上一个推动层；在双层固体片芯外包一层醋酸纤维素半渗透膜（称为包衣），最后只在含药层的一侧打一个释药小孔。双层片的优点是它能比较稳定和完全的释放药物，但双层片的工艺相对比较复杂些。

本发明中，渗透胃滞留片特别适用于只在小肠上段吸收的药物，比如有些药物属于主动吸收，运输的载体只在小肠上端分布；有些弱碱药物在肠道的高pH有很低的溶解度，在小肠下端没有溶解和吸收，因而只在小肠上端吸收。渗透胃滞留片要求释放的药物能在胃中溶解，但它不适应于弱酸性药物。对于特别难溶的药物，一些增溶的技术（如增溶剂，固体分散剂等）可以应用于含药层，从而使得药物以溶液方式释放，有助于吸收以及血药浓度更加平稳。

本发明中，渗透胃滞留片的直径为10-22mm。

本发明中，渗透促进剂是指能够提高片芯渗透压的辅料，如氯化钾，蔗糖，或乳糖等。比较适合的高分子辅料应该是亲水性的辅料，吸水能溶胀和溶解，使得药物混悬或溶解在高分子辅料的溶液中，辅料的进一步溶胀把含药的溶液通过小孔挤出药片。高分子辅料需要有合适的溶胀能力，太强的话会把膜给胀破，太弱的话药物无法释放。如聚氧化乙烯(PEO)，羟丙基甲基纤维素（HPMC）, 阿拉伯胶或卡波普（Carbopol）等。

本发明中，药物、渗透促进剂和高分子辅料之间的用量重量比例范围需要通过实验进行优化，药物和渗透促进剂的用量重量比例范围为 5:1-1:10 ，优选5:1-1:1；药物和高分子辅料的用量重量比例范围为 5:1-1:1。

本发明中，包衣的溶液是由醋酸纤维素和增塑剂（如聚乙二醇）溶于丙酮溶液配制而成。醋酸纤维素是半渗透膜，只对水通透，渗透压差是控制水通透方向的动力；其中，增塑剂是增强膜柔韧性的物质，太少的话膜的脆性较大，太多的话会影响药物释放，它的量也需要通过实验进行优化，其中，增塑剂占包衣膜的总重量为：1- 50%（w/w），优选1- 20%（w/w），其余为醋酸纤维素；增塑剂需要用水进行溶解，丙酮溶液中，水占溶剂的重量比例为1-10% （w/w)。

本发明中，推动层是指在双层片中推动药物层药物混悬液释放的辅料层，它主要由有一定溶胀作用的高分子辅料组成，如聚氧化乙烯，羟丙基甲基纤维素, 阿拉伯胶或卡波普等。双层片需要压片机制备。

本发明的渗透胃滞留片口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，能迅速膨胀，药物形成混悬液或溶液，单层片药物混悬液或溶液通过高分子的膨胀和渗透压差排出；而双层片的混悬液或溶液会被推动层挤出。在释放过程中，制剂能一直保持原来的体积，使得它能长时间的滞留在胃中；并且渗透泵片药物的释放是零级释放，能使血药浓度比较平稳。对于特别难溶的药物，一些增溶的技术（如增溶剂，固体分散剂等）可以应用于含药层，从而使得药物以溶液方式释放，有助于吸收以及血药浓度更加平稳。

附图说明

图1为单层渗透胃滞留片图示，药片的直径10-22mm 。

图2 为双层渗透胃滞留片图示，药片的直径10-22mm 。

图3为尼洛替尼渗透胃滞留片（批号 121123-III) 在pH1.2中的释放曲线。

图4为尼洛替尼渗透胃滞留片在起始和结束(16小时）的形状。

图5 为普瑞巴林渗透胃滞留片（批号 121204-0.7mm) 在水中的释放曲线。

图6为普瑞巴林渗透胃滞留片（Aucta 10hr GR)的模拟体内血药浓度曲线, 和普瑞巴林速释片（IR），普瑞巴林普通缓释片（10hr MR)进行比较。

具体实施方式

本发明的渗透胃滞留片可以适用于不同溶解度的药物。下面通过具体实施例，进一步介绍本发明方法。例1为难溶性药物尼洛替尼（nilotinib），例2为易溶性药物普瑞巴林 (pregabalin)。

实施例1. 尼洛替尼（nilotinib）渗透胃滞留片

尼洛替尼是一种新型的靶向肿瘤治疗药物，它对那些产生伊马替尼（格列卫）耐药或者不能耐受的慢性粒细胞白血病（CML）患者疗效显著。也适用于难治性胃肠道间质瘤，系统性肥大细胞增生以及嗜酸细胞增多综合征。尼洛替尼的用量为一天两次，一次300mg。尼洛替尼是弱碱药物，它的生物利用度很低。它只在低pH（pH< 2）有溶解, 在pH 6.8 的溶解度很低（<1 ug/ml)。把它制成胃滞留片可以增加药物在胃中停留的时间，使得溶解的药物增加，从而提高生物利用度很低，并且胃滞留片只要一天服用一次，方便病人服用。

尼洛替尼的渗透胃滞留片的处方和制备：

尼洛替尼渗透胃滞留片的片芯处方例子见表1，包衣液处方的例子见表2。

表1 尼洛替尼渗透胃滞留片的片芯处方例子

批号	121123-III
		盐酸尼洛替尼	330
羟丙基甲基纤维素	125
		甘露醇	350
泊洛沙姆	150
		二氧化硅	5
硬脂酸镁	20
		重量（毫克）	980

表2 包衣液处方的例子

批号	121120
		醋酸纤维素	14 克
聚乙二醇 3350	6克
		丙酮	380 毫升
水	20毫升

制备方法如下：

1. 药物和辅料混合后，用直接压片的方法压制直径为12毫米的片芯；

2. 把醋酸纤维素和聚乙二醇 3350溶在丙酮和水混合溶液中，然后用配制的包衣液对片芯进行包衣；

3. 用0.7mm 直径的针，在包衣片的上下两面各打上一个孔制得渗透胃滞留片。

尼洛替尼的渗透胃滞留片的体外释放：

制备的尼洛替尼渗透胃滞留片（批号 121123-III) 在pH1.2中考察体外释放。结果见图3。结果显示尼洛替尼渗透胃滞留片以类似于零级的速率释放。通过调节渗透胃滞留片片芯处方，包衣处方和厚度以及孔径大小，可以得到所需的释放速率。

尼洛替尼渗透胃滞留片能够在释放过程中一直保持较大体积，见图4，因而能在胃中停留更长时间。

实施例2. 普瑞巴林 (pregabalin)

普瑞巴林是一种新型钙离子通道调节剂，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。治疗外周神经痛的开始剂量为50毫克，一天三次。一星期后，剂量增加到100毫克，一天三次。制备普瑞巴林的缓控释制剂可以减少给药频率，方便病人服用。但是普瑞巴林只有在小肠上端吸收，应用普通的缓控释制剂会使生物利用度降低，并且无法达到效果。应用渗透胃滞留片技术可以解决这个问题，它适用于只有在小肠上端吸收的药物，可以达到缓控释的效果。

普瑞巴林渗透胃滞留片的处方和制备：

普瑞巴林渗透胃滞留片的片芯采用湿法制粒的方法制粒，片芯处方例子见表3。包衣处方例子见表2。

表3普瑞巴林的渗透胃滞留片的片芯处方例子

批号	121204-I
		内相
普瑞巴林	300
		聚维酮	30
甘露醇	280
		外相
微晶纤维素	200
		羟丙基甲基纤维素	125
二氧化硅	5
		硬脂酸镁	10
总重（毫克）	950

制备方法如下：

1. 内相药物和辅料混合后，用湿法制粒的办法制粒，颗粒干燥后和外相混合，然后压制直径为12毫米的片芯；

普瑞巴林的渗透胃滞留片的体外释放：

制备的普瑞巴林渗透胃滞留片（批号 121204-I) 在水中考察体外释放。结果见图5。结果显示普瑞巴林渗透胃滞留片以类似于零级的速率释放。通过调节渗透胃滞留片片芯处方，包衣处方和厚度以及孔径大小，可以得到所需的释放速率。

根据的普瑞巴林药动学参数，体内的血药浓度曲线可以通过软件模拟得出，图6是普瑞巴林渗透胃滞留片（Aucta 10hr GR)的模拟体内血药浓度曲线, 和普瑞巴林速释片（IR），普瑞巴林普通缓释片（10hr MR)进行比较。结果显示，普瑞巴林渗透胃滞留片有比较平稳的血药浓度曲线；与普通缓释片相比，普瑞巴林渗透胃滞留片有更高的生物利用度。因此，普瑞巴林渗透胃滞留片会是一个很好的产品。

Claims

1. 一种渗透胃滞留片的制备方法，胃滞留片分为单层片或双层片两种，其特征在于：

单层渗透胃滞留片的制备步骤如下：将药物及渗透促进剂和高分子辅料压制成直径为10-22m的固体片芯；在固体片芯外包一层醋酸纤维素半渗透膜，称为包衣；然后用激光或手工在包衣上开一个或一个以上的释药小孔；

双层渗透胃滞留片的制备步骤如下：将药物及渗透促进剂和高分子辅料压制成直径为10-22m的固体片芯，然后在含药层上附上一个推动层；在双层固体片芯外包一层醋酸纤维素半渗透膜，称为包衣；最后只在含药层的一侧打一个释药小孔。

2. 根据权利要求1所述的渗透胃滞留片的制备方法，其特征在于：渗透胃滞留片的直径为10-22m。

3. 根据权利要求1所述的渗透胃滞留片的制备方法，其特征在于：所述渗透促进剂为氯化钾，蔗糖，或乳糖。

4. 根据权利要求1所述的渗透胃滞留片的制备方法，其特征在于：所述高分子辅料为聚氧化乙烯，羟丙基甲基纤维素, 阿拉伯胶或卡波普。

5. 根据权利要求1或3或4所述的渗透胃滞留片的制备方法，其特征在于：所述药物和渗透促进剂的用量重量比例范围为 5:1-1:10 ；药物和高分子辅料的用量重量比例范围为 5:1-1:10。

6. 根据权利要求1或3或4所述的渗透胃滞留片的制备方法，其特征在于：所述推动层是指在双层片中推动药物层药物混悬液释放的辅料层，其材料为聚氧化乙烯, 羟丙基甲基纤维素, 阿拉伯胶或卡波普。

7. 根据权利要求1所述的渗透胃滞留片的制备方法，其特征在于：所述制备包衣的溶液由醋酸纤维素和增塑剂溶于丙酮水溶液配制而成；其中，增塑剂占包衣膜的总重量为：1- 50%（w/w），水占溶剂的重量为1-10%（w/w)。

8. 根据权利要求1所述的渗透胃滞留片的制备方法，其特征在于：释药小孔的直径为0.1-2.5mm。

9. 由权利要求1--8所述制备方法制备得到的渗透胃滞留片。