CN101904829B - 药物渗透泵制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物组合物领域，进一步的本发明涉及药物渗透泵制剂。药物渗透泵制剂，包括一个含药片芯和包围该片芯的衣膜，含药片芯包含20-99％的易溶性药物、0～50％的渗透压活性物、0～20％的粘合剂和0～25％的吸收促进剂；衣膜外观完整；衣膜包含50～99％聚合度为100-1000000的聚醋酸乙烯酯、0～40％的释药促进剂和0～25％的增塑剂。本发明的渗透泵制剂可以匀速释药，片芯制备不使用膨胀性聚合物，不需要激光或机械打孔方法制备释药孔，避免孔堵塞造成个体差异。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，进一步的本发明涉及药物渗透泵制剂。
背景技术
随着社会的发展、生活水平的提高，受高热量食物、低活动量消耗等因素的影响，糖尿病的发病率逐年上升，已经成为世界上继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。中国糖尿病患者人数已经居世界第二位，而且发病率还在急剧上升。
盐酸二甲双胍是50年代首先在欧洲用于治疗糖尿病的药物，盐酸二甲双胍可以减少肝糖生成，抑制肠道吸收葡萄糖，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用，增强患者对胰岛素的敏感性。
过去，人们使用的盐酸二甲双胍大部分都是普通剂型。为了使该药在人体内维持有效的血药浓度，医生通常会要求糖尿病患者大剂量且多次地服用该药。由于盐酸二甲双胍易溶于水，口服后可迅速溶解，故大量的该药进入患者的胃肠道后，在小肠部位即可被吸收，其生物利用率较低。同时，该药在患者胃肠道内的浓度若过高，还会对胃肠道的黏膜产生明显的刺激作用。
而盐酸二甲双胍缓释片糖尿病患者只需一天服用一次即可；另外，由于盐酸二甲双胍缓释片在患者胃中的溶解量大大地减少了，从而可减轻该药对其胃黏膜的刺激。方便了患者并提高了他们的生活质量。
缓释技术用于制备盐酸二甲双胍制剂在近年被大量应用。
如专利号CN200310112200.8、CN02138478.9、CN02133574.5等等。上述缓释控制方式都是采用骨架(溶蚀型或凝胶型)缓释技术。
盐酸二甲双胍吸收和代谢速度相对较快。其在释放速度与血药浓度保持一定的条件下，其疗效维持时间是与载药量直接相关。大剂量的盐酸二甲双胍缓控释制剂才能够达到长效的目的。而大剂量的盐酸二甲双胍制剂需要相应的增加辅料进行制剂操作，因此以传统缓控释制剂方法-骨架(溶蚀型或凝胶型)缓释技术-所制备的最终成品十分巨大。进而不具备现实可操作性。而且传统的这种缓释制剂方法，不能达到控释匀速释放；且制剂制备批间差异大，重现性差。
针对这一问题，有研究探讨采用渗透泵制剂工艺进行操作，如专利号CN200910104099.9，CN1308520A，US6866866等等，采用渗透泵-膜控释工艺达到缓释释放的目的。该类缓释制剂可以改善骨架片存在的不足。其释放速度与半透膜的透水速度和饱和溶液渗透压相关。可以保证药物的匀速释放和血药浓度的平稳。而这种单室渗透泵可以以最小的辅料用量达到高载药量的缓控释的效果，进而延长药物的持续起效时间。
但这种渗透泵制剂所使用的材料多为醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、丙烯酸树脂类(RS 30D，RL30D)。但其中也存在不足，以CN1308520A，US6866866为例，这两项专利需要使用醋酸纤维素作为半渗透衣膜，并需要采用激光打孔技术制备释药孔。醋酸纤维素需要使用有机溶剂，常用丙酮作为溶解媒介进行包衣，这不符合环保要求；而激光打孔技术比较复杂，生产成本较高。这就限制了该工艺向工业化生产的转化。
而采用乙基纤维素作为渗透性包衣材料，由于材料其本身性质的影响，所包制的控释衣膜的柔韧性存在不足。在体内衣膜破裂容易产生药物突释现象。而且也不能保证药物的匀速释放。
在传统的单室型渗透泵制剂技术中存在一个比较大的缺陷，渗透泵核心在压制过程中引入了空气，在水分透入后，空气易释放堵塞衣膜内由激光或机械方法制备的输药孔道。这一不确定因素的存在使打孔型单室渗透泵制剂的释放受到影响。
简而言之，现有技术存在如下不足，衣膜性能不佳，包衣过程需有机溶剂，激光打孔技术复杂，释药孔易堵塞造成较大个体差异。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术不足，提供一种新型的药物渗透泵制剂，使药物能匀速缓慢释放，且生产工艺简单、经济，不需要激光打孔或机械打孔，避免孔堵塞造成个体差异。
为此，本发明提供如下技术方案。
该新型的药物渗透泵制剂，包括一个含药片芯和包围该片芯的衣膜，
所述含药片芯包含20-99％的易溶性药物、0～50％的渗透压活性物、0～20％的粘合剂和0～25％的吸收促进剂；
所述衣膜外观完整，所述衣膜包含50～99％聚合度为100-1000000的聚醋酸乙烯酯、0～40％的释药促进剂和0～25％的增塑剂。
本发明提供的的药物渗透泵制剂，基本上可以提供8-24小时治疗所需要的药物剂量。在一个优选实施例中，药物能从制剂中缓慢匀速的释放，服用后，血药浓度约在4～12小时内达到峰值。
渗透压活性物质为渗透泵制剂提供渗透压，促进药物释放，优选的为氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇或其混合物。渗透压活性物质的量为片芯总重量的0～50％，根据药物的性质和所需要的渗透压活性，可以优选合适的量。在一些实施例中，药物本身具有较强的渗透压活性，且剂量较大，优选不适用使用渗透压活性物质，如双胍类药物。
药物应为易溶性药物，如双胍类药物及其盐、氯化钾、酒石酸美托洛尔，重量占片芯总重的20～99％，药物本身渗透活性小，所需渗透活性较大时，药物重量占比应当小，如药物本身渗透活性较大，药物重量比优选较大。优选的易溶性药物为双胍类药物及其盐，更有选为盐酸二甲双胍。大剂量药物优选的重量为占片芯总重的70～95％。
粘合剂可以为任何公知的药学上可接受的粘合剂，优选水溶性粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或甲基纤维素，优选的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，更优选K值在81-97的聚乙烯吡咯烷酮。粘合剂占片芯总重的0～20％，优选占片芯总重的3～20％。
片芯可包含吸收促进剂，吸收促进剂可为本领域公知的吸收促进剂，例如脂肪酸、表面活性剂、胆酸盐及其混合物。优选的脂肪酸为葵酸、油酸及其单甘油脂；优选的表面活性为月桂基硫酸钠、聚山梨酯80和牛磺胆酸钠。吸收促进剂占片芯总重的0～25％，优选占片芯总重的2～15％。
片芯可由易溶性药物、粘合剂和吸收促进剂通过湿法制粒干燥后加入润滑剂压片，也可采用干法制粒加入润滑剂后压片，还可直接粉末压片。
片芯还可含有本领域公知的用于压片的其他辅料，如润滑剂、色素或色淀等。
该片芯包围着衣膜，衣膜外观完整，无激光打孔或机械打孔或者其他裂纹等。形成该衣膜的物质为聚醋酸乙烯酯，优选聚合度为100-1000000的聚醋酸乙烯酯。优选的聚醋酸乙烯酯重量占衣膜总重的50～99％，更优选50～95％。市售的Kollicoat SR30D(BASF公司)含聚醋酸乙烯酯27％。
衣膜可含有释药促进剂，释药促进剂可提高衣膜的孔隙率，增加吸收至片芯的液体，促进药物稳定、完全地释放。优选的释药促进剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘油、聚乙二醇或及其混合物。更优选的释药促进剂为低粘度羟丙基甲基纤维素(粘度小于100mPa·s)。释药促进剂占衣膜总重的0～40％，优选2～30％。
衣膜还可含有增塑剂，增塑剂可以降低成膜温度，提高衣膜韧性，增塑剂为公知的增塑剂，如己二酸、壬二酸等，优选的增塑剂为丙二醇、三甘油醋酸酯、柠檬酸三乙酯及其混合物，更有选为丙二醇。增塑剂占衣膜总重的0～25％，优选3～25％。
衣膜还可含有色素或色淀等其他公知赋形剂。
衣膜与片芯的重量比一般在1～10％，优选4～8％；衣膜与片芯间可有隔离层。
本发明的药物渗透泵制剂在相应标准溶出条件下的溶出特性如下表
| 时间(h) | 优选 | 最优选 |
| 2 | 5-25％ | 10-30％ |
| 4 | 15-50％ | 25-40％ |
| 6 | 30-80％ | 35-80％ |
| 12 | ≥50％ | ≥60％ |
| 16 | ≥60％ | ≥70％ |
以下对本发明的技术原理进行解释：
聚醋酸乙烯酯是一种新型药用辅料，具有有效阻止水溶性成分扩散，在水介质中溶胀小，成膜性能优异等特点。具有稳定的缓释作用，特别是与增塑剂联合使用可以将膜柔韧性大幅度提升。
实验研究发现，使用含有该材料的混合包衣液进行包衣操作，可以在不使用激光/机械打孔装置就可以实现药物的匀速释放。
其产生匀速释放的原理是，所述聚醋酸乙烯酯为基本材料的衣膜可以使水分透入，由于膜两侧药物浓度不同，水分会不停的进入，在衣膜与片芯接触的一侧形成亲水性药物的饱和溶液，水分的不断进入使衣膜内压力升高，衣膜内侧的压力造成具有良好柔韧性的衣膜伸展，使衣膜上的孔道扩大，药物饱和溶液得以释放。最终在衣膜内侧形成一个固定压力值。这一压力值作用于衣膜使得衣膜上的孔径可以使药物的溶出与水分的进入达到微平衡。最终达到药物匀速释放的目的。
这一匀速释放是源于药物饱和浓度，衣膜单位表面孔径数量，衣膜的延展面积三个固定因素。因此，可以达到使如盐酸二甲双胍这种高溶解性药物匀速释放的目的。而这种制备做法可以避免渗透泵制剂传统制备方案存在的问题。
在这一制剂中，衣膜材料具有的柔韧性是制备能否取得成功的关键。衣膜的柔韧性使衣膜具备一定的弹性回复力，这是在溶出过程中保持达到微平衡压力的关键。
这一技术还是通过对药物渗透压的控制达到匀速释放的目的。也属于渗透泵制剂的范畴。
本发明的有益效果在于：提供的药物渗透泵制剂，使药物尤其是抗高血糖的双胍类药物能匀速缓慢释放，使药效维持8至24小时；片芯制备不使用膨胀性聚合物，不需要激光或机械打孔方法制备释药孔，避免孔堵塞造成个体差异。
具体实施方式
实施例1：
一种含有1000mg的盐酸二甲双胍的渗透泵制剂制备方法如下：
1、片芯
盐酸二甲双胍 94.3％
聚乙烯吡咯烷酮K90 4.7％
月桂酸硫酸钠 1％
2、衣膜
A、20％聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液
B、2％丙二醇水溶液
C、Kollicoat SR30D(含聚醋酸乙烯酯27％)
A、B、C以等体积混合，得到包衣液。
制备方法：
分别粉碎盐酸二甲双胍与聚乙烯吡咯烷酮，分别过100目筛后，粉末按比例混合，以水作为黏合剂，剪切制粒，烘干，过20目整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒备用。月桂酸硫酸钠过100目筛，与盐酸二甲双胍颗粒混合5分钟。以19×10mm长圆异型冲压片。
包衣温度为35-40℃，喷枪雾化压力为30-35Psi，包衣速度为5-10毫升/分钟，以片芯重量计，增重为6.6％.
所得片剂参照中国药典二部，盐酸二甲双胍片项下的规定，照溶出度测定方法(附录XC第一法)，以水1000ml作为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作。测定得到如下释放分布。
| 时间(小时) | 释放度 |
| 2 | 24％ |
| 4 | 37％ |
| 6 | 51％ |
| 8 | 64％ |
| 10 | 79％ |
| 12 | 85％ |
| 16 | 100％ |
实施例2：
一种含有500mg的盐酸二甲双胍的渗透泵制剂制备方法如下：
1、片芯
盐酸二甲双胍 85％
聚乙烯吡咯烷酮K90 5％
氯化钠 10％
2、衣膜
A、5％羟丙基甲基纤维素5cp
B、2％柠檬酸三乙酯水溶液
C、Kollicoat SR30D(含聚醋酸乙烯酯27％)
A、B、C以体积比4∶1∶4混合，得到包衣液。
制备方法：
分别粉碎盐酸二甲双胍、氯化钠与聚乙烯吡咯烷酮，分别过100目筛后，粉末按比例混合，以水作为黏合剂，剪切制粒，烘干，过20目整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒备用。以12mm圆型冲压片。
包衣温度为35-40℃，喷枪雾化压力为30-35Psi，包衣速度为5-10毫升/分钟，以片芯重量计，增重为5％。
所得片剂参照中国药典二部，盐酸二甲双胍片项下的规定，照溶出度测定方法(附录XC第一法)，以水1000ml作为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作。测定得到如下释放分布。
| 时间(小时) | 释放度 |
| 2 | 18％ |
| 4 | 34％ |
| 6 | 48％ |
| 8 | 68％ |
| 10 | 84％ |
| 12 | 90％ |
| 16 | 97％ |
实施例3：
一种含有500mg的氯化钾的渗透泵制剂制备方法如下：
1、片芯
氯化钾 90％
聚乙烯吡咯烷酮K90 9％
富马酸硬脂酸钠 1％
2、隔离层：
浓度为5％的HPMC-E5乙醇溶液
3、衣膜
A、20％聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物水溶液
B、3％三甘油醋酸酯水溶液
C、浓度为20％聚醋酸乙烯酯的65％乙醇溶液
A、B、C以体积比3∶1∶4混合，得到包衣液。
制备方法：
分别粉碎氯化钾与聚乙烯吡咯烷酮，分别过100目筛后，粉末按比例混合，以水作为黏合剂，剪切制粒，烘干，过20目整粒，得到氯化钾颗粒备用。富马酸硬脂酸钠过100目筛，与氯化钾颗粒颗粒混合5分钟。以9mm圆型冲压片。
包衣温度为35-40℃，喷枪雾化压力为30-35Psi，包衣速度为5-10毫升/分钟，以片芯重量计，隔离层增重为0.5％，缓释衣膜增重为7.3％。
所得片剂参照中国药典二部，氯化钾缓释片项下，照溶出度测定方法(附录XC第一法)，以水900ml作为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。
测定得到如下释放分布。
| 时间(小时) | 释放度 |
| 2 | 20％ |
| 4 | 44％ |
| 6 | 63％ |
| 8 | 85％ |
| 10 | 101％ |
实施例4：
一种含有150mg的酒石酸美托洛尔的渗透泵制剂制备方法如下：
1、片芯
酒石酸美托洛尔 60％
乳糖 30％
聚乙烯吡咯烷酮K30 9％
富马酸硬脂酸钠 1％
2、隔离层：
浓度为5％的HPMC-E5乙醇溶液
3、衣膜
A、5％羟丙基甲基纤维素5cp水溶液
B、5％丙二醇水溶液
C、浓度为20％聚醋酸乙烯酯的65％乙醇溶液
A、B、C以体积比2∶1∶3混合，得到包衣液。
制备方法：
分别粉碎酒石酸美托洛尔、乳糖与聚乙烯吡咯烷酮，分别过100目筛后，粉末按比例混合，以水作为黏合剂，剪切制粒，烘干，过20目整粒，得到水杨酸钠颗粒备用。富马酸硬脂酸钠过100目筛，与酒石酸美托洛尔颗粒混合5分钟。以7mm圆型冲压片。
包衣温度为35-40℃，喷枪雾化压力为30-35Psi，包衣速度为5-10毫升/分钟，以片芯重量计，隔离层增重为0.5％，缓释衣膜增重为7.6％。
所得片剂参照中国药典二部，酒石酸美托洛尔缓释片项下的规定，照溶出度测定方法(附录XC第一法)，以水900ml作为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。测定得到如下释放分布。
| 时间(h) | 释放度 |
| 1 | 25％ |
| 2 | 31％ |
| 4 | 44％ |
| 6 | 57％ |
| 8 | 72％ |
| 10 | 86％ |
Claims (9)
1.药物渗透泵制剂，包括一个含药片芯和包围该片芯的衣膜，其特征在于，所述含药片芯包含70-95％的双胍类药物、0～50％的渗透压活性物质、3～20％的粘合剂和2～15％的吸收促进剂；所述衣膜外观完整；所述衣膜包含50～95％聚合度为100-1000000的聚醋酸乙烯酯、2～30％的释药促进剂和3～25％的增塑剂。
2.如权利要求1所述的渗透泵制剂，其特征在于，所述释药促进剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘油、聚乙二醇或及其混合物。
3.如权利要求1所述的渗透泵制剂，其特征在于，所述增塑剂为丙二醇、三甘油醋酸酯、柠檬酸三乙酯及其混合物。
4.如权利要求3所述的渗透泵制剂，其特征在于，所述增塑剂为丙二醇。
5.如权利要求1所述的渗透泵制剂，其特征在于，所述粘合剂为水溶性粘合剂。
6.如权利要求5所述的渗透泵制剂，其特征在于，所述水溶性粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。
7.如权利要求1所述的渗透泵制剂，其特征在于，所述吸收促进剂为表面活性剂。
8.如权利要求7所述的渗透泵制剂，其特征在于，所述吸收促进剂为月桂基硫酸钠。
9.如权利要求1所述的渗透泵制剂，其特征在于，所述渗透压活性物质为氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇或其混合物。
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| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ANHUI BEIKE BIOPHARMACEUTICALS LTD. Free format text: FORMER OWNER: ANHUI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA Effective date: 20130105 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 230022 HEFEI, ANHUI PROVINCE TO: 230088 HEFEI, ANHUI PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130105 Address after: 230088, Hongfeng Road, hi tech Zone, Anhui, Hefei, 30 Patentee after: Anhui Biochem Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 230022 No. 202, Mount Huangshan Road, Hefei, Anhui Patentee before: Anhui Institute of Materia Medica |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120215 Termination date: 20130726 |