CN102935074B - 一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片，该盐酸曲唑酮渗透泵控释片由含药片芯、半透膜包衣层和释药孔三部分组成：药物片芯由重量比为140~160份盐酸曲唑酮、10-90份渗透压促进剂、40-106份填充剂、5-15份崩解剂、1-9份粘合剂、和4-10份润滑剂组成；包衣膜由重量比为8.7-19份半透膜包衣材料和0.4-3份塑化剂组成。本发明盐酸曲唑酮渗透泵缓控释片能够有效持续释放药物达24小时，并且前12小时内释放速度接近于恒速，药物释放彻底。该药物一天只用给药一次，服用方便。此外，其制备工艺简单，适合于工业化大生产。

Description

一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片。

背景技术

抑郁症是一种患病率高、严重危害人类身心健康、具有高自杀风险的精神疾病，以显著而持久的心境低落为主要特征，由生物、社会、心理等多种因素所致。由于现代社会生活节奏的加快和强烈的竞争压力, 致使抑郁症发病率逐年增加并且发病年龄日趋年轻化, 已成为危害人类身心健康的常见病。

盐酸曲唑酮是一种非典型的四环类抗抑郁药，它能阻断5-HT（5-羟色胺）的重吸收，其代谢产物又具有拮抗5-HT的作用，从而产生抗抑郁效果。由于它能选择性阻断H1受体和α1 肾上腺受体，从而产生明显的镇静和催眠作用【马祖峰等，黑龙江医学，2007，31卷，5期371】。目前市面上销售的盐酸曲唑酮制剂，多数为普通片剂（50mg/片，日剂量为50-200mg），平均一天需要给药2-3次。由于盐酸曲唑酮具有倦睡、视力模糊、出汗、肌肉疼痛、胃肠道反应等副作用【精神医学杂志，2010年，第23卷，第4期，314页】，频繁服用对工作和生活会造成极大不便。

近20年来，口服长效制剂如缓释制剂、控释制剂的开发逐渐成为药物制剂领域的热点。根据2010版药典二部《缓释、控释和迟释制剂研究指导原则》规定：缓释制剂是指“口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或治疗的制剂”；控释制剂是指“口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或治疗的制剂”。可以看出控释制剂要求药物释放速度较缓释制剂的释放速度更加恒定，即以零级速度释放。相关研究也报道，从释药规律上讲控释制剂是定时定量释放药物，血药浓度恒定；而缓释制剂为一级速率释放，按一定比例释放，释药绝对量及血药浓度随时间变化。从释药精度上讲，控释制剂能严格控制血药浓度和有效持续时间，血药受给药系统控制，而不受吸收过程影响，而缓释制剂对血药浓度和有效持续时间要求欠严，比常规制剂稍好，为控释制剂的过渡产物【潘振民，中国药业，1996，第11期，26页】。由此可以看出，控释制剂能够更好地控制药物释放，释放是不受时间影响的恒速释药，可以得到更为平稳的血药浓度，即“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全，减小药物不良反应，提高患者的顺应性。

渗透泵制剂就是控释制剂中的一种，它一般由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和释药孔等组成，以渗透压作为释药能源。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生的渗透压可透过半透膜使水分源源不断的进入片芯，并且由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过释药孔移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外。渗透泵制剂不但能够控制释药速度，在一定时间内达到零级释放（以恒定的速度释药），并且其释药速度几乎不受肠胃道PH的影响，个体差异较小。渗透泵制剂一般分为有单层渗透泵和双层渗透泵两种，单层渗透泵的工艺更为简单，对设备要求更容易得到满足。

US4975284中就公开了一种盐酸曲唑酮渗透泵制剂（US4975284中实施例10）。我们针对该公开配方，根据辅料常规用量设计了不同配比的制剂实验，结果发现所制备出的上述盐酸曲唑酮渗透泵制剂其24小时的释放度均不理想，存在释放不彻底的问题。

因此，开发一种能在一定时间内以缓慢地恒速或接近恒速释药，药物释放彻底，并且制备工艺简单的盐酸曲唑酮渗透泵控释制剂，对于提高患者使用该药物的顺应性，以及进一步提升该药物的疗效都具有显著的意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片。本发明盐酸曲唑酮渗透泵片控释效果较好，有效持续时间达到24小时，一天只用给药一次，并且在2-12小时内释放速度接近于恒速，基本符合零级释放特征（即恒速释放，表现为释放曲线近乎为一条直线）。该盐酸曲唑酮渗透泵控释片药物释放彻底，并且制备工艺简单，适合于工业化大生产。

本发明的盐酸曲唑酮渗透泵控释片由含药片芯、半透膜包衣层和释药孔三部分组成：药物片芯由重量比为140~160份盐酸曲唑酮、10-90份渗透压促进剂、40-106份填充剂、5-15份崩解剂、1-9份粘合剂、和4-10份润滑剂组成；包衣膜由重量比为8.7-19份半透膜包衣材料和0.4-3份塑化剂组成。以上和下文所述份为重量份，重量可以用任何重量单位表示如：毫克、克、公斤、吨等。

本发明所述的盐酸曲唑酮渗透泵控释片，所述渗透压促进剂是低分子糖类，优选为乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种或一种以上的混合物，更优选为甘露醇；填充剂是聚氧乙烯、聚氧乙烯同微晶纤维素、乳糖、糊精类、淀粉及其衍生物、山梨醇、甘露醇中一种或一种以上的混合物；崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中一种或一种以上的混合物；粘合剂是聚维酮K30、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙级甲基纤维素中一种或一种以上的混合物；润滑剂是硬脂酸富马酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁、聚乙二醇中一种或一种以上的混合物；半透膜包衣材料是醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的一种或者一种以上的混合物，优选醋酸纤维素；塑化剂是邻苯二甲酯类、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类中一种或者一种以上的混合物，优选邻苯二甲酯、聚乙二醇1500或者聚乙二醇4000中一种或一种以上的混合物。本发明通过大量试验获知使用上述渗透压促进剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、半透膜包衣材料以及塑化剂所制备出的盐酸曲唑酮渗透泵控释片都能够使药物在一定时间内缓慢地恒速或接近恒速释放。

本发明所述的盐酸曲唑酮渗透泵控释片，优选为药物片芯由重量比为140-160份盐酸曲唑酮、10-90份甘露醇、40-106份聚氧乙烯、5-15份交联聚维酮、1-9份聚维酮K30、3-9份二氧化硅、1-6份硬脂酸富马酸钠组成；半透膜包衣由重量比为8.7-19份醋酸纤维素、0-1.5份邻苯二甲酸二乙酯、0.20-3份聚乙二醇1500组成。

本发明所述的盐酸曲唑酮渗透泵控释片，进一步优选为药物片芯由重量比为150份盐酸曲唑酮、30-90份甘露醇、40-100份聚氧乙烯、9-15份交联聚维酮、1-9份聚维酮K30、3-6份二氧化硅、1-3份硬脂酸富马酸钠组成；半透膜包衣由重量比为9-13份醋酸纤维素、0-1.5份邻苯二甲酸二乙酯、和0.4-0.75份聚乙二醇1500组成。

本发明所述的盐酸曲唑酮渗透泵控释片，更优选为药物片芯由重量比为150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、9份交联聚维酮、9份聚维酮K30、6份二氧化硅和3份硬脂酸富马酸钠组成；半透膜包衣由重量比为13份醋酸纤维素、0.6份聚乙二醇1500、1.5份邻苯二甲酸二乙酯组成。

本发明所述的盐酸曲唑酮渗透泵控释片，其特征在于释药孔可以一孔也可以多孔，其大小优选为0.5mm-1mm。本发明通过大量试验得知当采用机械或激光在药片的一面打一个孔和在不同面打3个孔或者在同一面打3个孔，经过释放度检测，其释放度的误差范围不超过5%，因此打孔的数量对药物的释放影响较小。

本发明所述的盐酸曲唑酮渗透泵控释片可通过常规单层渗透泵制剂制备工艺制得，如片芯可先通过常规湿法制粒后再经过压片制得，之后将其用包衣液进行包衣，包衣完成后经过高温活化，用机械法或激光在药片上打孔既得到成品。

本发明的优点在于：

1、  本发明采用渗透泵控释技术制备出盐酸曲唑酮控释片，该制剂能使药物有效持续时间达 到24小时，一天只用给药一次，服用方便。

2、本发明采用渗透泵控释技术制备出盐酸曲唑酮控释片在前12小时内释放速度接近于恒速，基本符合零级释放特征，克服了普通片剂型多剂量给药后产生的峰-谷现象，减小了药物不良反应，有助于提高患者的顺应性。

3、由于盐酸曲唑酮溶解度较低，同时单层渗透泵在释放的后期易存在动力不足的缺点，造成药物释放不完全，本发明的盐酸曲唑酮渗透泵控释制剂，解决了现有盐酸曲唑酮渗透泵技术中存在的药物释放不彻底的问题。

4、本发明的盐酸曲唑酮渗透泵控释制剂只需常规设备就可以制备，制备工艺简单，适合于工业化大生产。

发明人通过大量实验对辅料中影响药物释放度较大的因素，如填充剂、渗透压促进剂等进行了详细的考察，最终得到了控释效果好，且药物释放完全的药物组合物。下面通过一些具体实验方案对本发明作进一步说明：

释放度测试条件：采用2010版中国药典溶出度检测中小杯法，溶出介质选择为蒸馏水，温度选择为37.5℃，转速设定为50转/分钟。从2小时开始每隔2小时取样以紫外分光光度计检测分析（检测波长：246nm）。以下试验及实施例均采用该方法进行检测。

1、重复现有技术US4975284

发明人对US4,975,284的中公开的盐酸曲唑酮渗透泵处方进行了研究。其片心处方为：盐酸曲唑酮、氯化钠、微晶纤维素PH-101、乳糖（200目）、羟丙基甲基纤维素。包衣为：醋酸纤维素、聚乙二醇1500。针对该配方，我们根据辅料常规用量设计了不同配比的制剂实验，结果发现所制备出的上述盐酸曲唑酮渗透泵制剂其24小时的释放度均不理想，存在释放不彻底的问题。

例举实验处方如下：

对比实验1：

片芯：盐酸曲唑酮150mg、微晶纤维素100mg、直压乳糖32mg、氯化钠9mg、羟丙基甲基纤维素6mg、硬脂酸富马酸钠3mg；包衣：9份醋酸纤维素、0.32份聚乙二醇1500

对比实验2：

片芯：盐酸曲唑酮150mg、微晶纤维素66mg、直压乳糖66mg、氯化钠9mg、羟丙基甲基纤维素9mg、硬脂酸富马酸钠3mg；包衣：9份醋酸纤维素、0.32份聚乙二醇1500

对比实验3：

片芯：盐酸曲唑酮150mg、微晶纤维素32mg、直压乳糖100mg、氯化钠9mg、羟丙基甲基纤维素6mg、硬脂酸富马酸钠3mg；包衣：9份醋酸纤维素、0.32份聚乙二醇1500

释放度测试结果：上述实验的24小时的释放度数据见表1，释放曲线见图1。

表1 重复现有技术US4975284中组合物的24小时释放度

2、渗透压促进剂的选择

常用的渗透压促进剂包括无机盐类和低分子糖类，较常用的如氯化钠、氯化钾、甘露醇和蔗糖等。大量实验结果显示，当采用氯化钠和氯化钾等溶解速度较快的无机盐，药物释放曲线不够平稳，前快后慢；而选用低分子糖类渗透压促进剂，其溶解速度相对较慢，如甘露醇、蔗糖、乳糖等，此时药物释放比较平稳，释放效果较好。例如下述实验：

氯化钠作为渗透压促进剂：

对比实验4：片芯的组成为150份盐酸曲唑酮、9份氯化钠、121.5份微晶纤维素、9份聚维酮K30、9份二氧化硅、1.5份硬脂酸富马酸钠；包衣组成为8份醋酸纤维素、0.65份邻苯二甲酯、0.35份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表2，释放曲线见图2。

表2  氯化钠作为渗透压促进剂的渗透泵片24小时释放度（对比实验4）

氯化钾作为渗透压促进剂：

对比实验5：片芯的组成为150份盐酸曲唑酮、9份氯化钾、121.5份微晶纤维素、9份聚维酮K30、9份二氧化硅、1.5份硬脂酸富马酸钠；包衣组成为8份醋酸纤维素、0.65份邻苯二甲酯、0.35份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表3，释放曲线见图2。

表3  氯化钾作为渗透压促进剂的渗透泵片24小时释放度（对比实验5）

甘露醇作为渗透压促进剂：

对比实验6：片芯的组成为150份盐酸曲唑酮、9份甘露醇、121.5份微晶纤维素、9份聚维酮K30、9份二氧化硅、1.5份硬脂酸富马酸钠；包衣组成为8份醋酸纤维素、0.65份邻苯二甲酯、0.35份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度检测结果：其24小时释放度数据见下表4，释放曲线见图2。

表4  甘露醇作为渗透压促进剂的渗透泵片24小时释放度（对比实验6）

从以上实验结果以及图2可以看出，氯化钾和氯化钠等常用的金属离子渗透压促进剂不能提供稳定的渗透压，其释放曲线表现出药物释放前快后慢，一般会在4~8小时之间出现拐点（药物释放速度明显改变），造成药物释放不平稳；而甘露醇等低分子糖类，其溶解速度相对较慢，作为渗透压促进剂能使药物在0-12小时内平稳释放，在0-12小时内其释放曲线走势均平稳。

    此外，我们通过大量实验研究发现氯化钾和氯化钠作为渗透压促进剂的盐酸曲唑酮渗透泵片，均存在物释放不平稳的缺点，例如下述对比试验7-9。

对比实验7：片芯的组成为150份盐酸曲唑酮、9份氯化钠、36份微晶纤维素、9份聚维酮K30、45份聚乙二醇6000、23份乳糖、6份硬脂酸富马酸钠；包衣组成为7.7份醋酸纤维素、0.6份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表5，释放曲线见图3。

表5   氯化钠作为渗透压促进剂的渗透泵片24小时释放度（对比实验7）

时间（小时）	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
								释放度（%）	13.22	35.46	49.73	56.82	63.34	65.16	75.70

对比实验8：片芯的组成为150份盐酸曲唑酮、8份氯化钾、122份微晶纤维素、8份聚维酮K30、11.5份十二烷基硫酸钠、1.5份硬脂酸富马酸钠、6份微粉硅胶；包衣组成为8.6份醋酸纤维素、0.6份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表6，释放曲线见图3。

表6  氯化钾作为渗透压促进剂的渗透泵片24小时释放度（对比实验8）

时间（小时）	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
								释放度（%）	5.58	20.63	33.92	42.54	47.25	50.26	57.34

对比实验9：片芯的组成为150份盐酸曲唑酮、9份氯化钾、39份微晶纤维素、9份聚维酮K30、45份聚乙二醇6000份、20份乳糖、6份硬脂酸富马酸钠；包衣组成为7.7份醋酸纤维素、0.6份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表7，释放曲线见图3。

表7  氯化钾作为渗透压促进剂的渗透泵片24小时释放度（对比实验9）

时间（小时）	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
								释放度（%）	10.43	28.55	43.32	49.65	53.97	58.14	71.37

 3、填充剂的选择

对比实验10：片心的组成为150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、40份微晶纤维素、50份乳糖、9份聚维酮K30 、6份二氧化硅、1.5份硬脂酸富马酸钠；包衣组成为8份醋酸纤维素、0.75份邻苯二甲酯、0.35份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表8，释放曲线见图4。

表8  同时使用微晶纤维素和乳糖作为填充剂的渗透泵片

24小时释放度（对比实验10）

单独使用微晶纤维素作为填充剂：

对比实验11：片心的组成为150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、90份微晶纤

维素、9份聚维酮K30 、6份二氧化硅、1.5份硬脂酸富马酸钠；包衣组成为8份醋酸纤维素、0.75份邻苯二甲酯、0.35份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表9，释放曲线见图4。

表9  单独使用微晶纤维素作为填充剂的渗透泵片

24小时释放度（对比实验11）

 

单独使用乳糖作为填充剂：

对比实验12：片心的组成为150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、90份乳糖、

9份聚维酮K30 、6份二氧化硅、1.5份硬脂酸富马酸钠；包衣组成为8份醋酸纤维素、0.75份邻苯二甲酯、0.35份聚乙二醇1500；释药孔0.6mm。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表10，释放曲线见图4。

表10  单独使用乳糖作为填充剂的渗透泵片24小时释放度（对比实验12）

使用聚氧乙烯作为填充剂：

对比实验13：片芯配比为150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、

9份聚维酮K30、6份二氧化硅和1.5份硬脂酸富马酸钠；半透膜包衣配比为：8份醋酸纤维素、0.75份邻苯二甲酯、0.35份聚乙二醇1500。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表11，释放曲线见图4。

表11  聚氧乙烯作为填充剂的渗透泵片24小时释放度（对比实验13）

从以上部分实验的结果以及图4可以看出，微晶纤维素、乳糖作为填充剂的效果均不理想，其12小时的药物释放仅达到40%-60%，并且药物最终（24小时）的释放度未达到80%以上；而以聚氧乙烯作为填充剂，其12小时的药物释放达到75%左右，最终24小时时的释放度达到90%左右。

附图说明

图1 重复现有技术US4975284（对比实验1、2、3）的渗透泵片24小时释放度

(%)曲线

图2 氯化钠作为渗透压促进剂（对比实验4）、氯化钾作为渗透压促进剂（对比实验5）以及甘露醇作为渗透压促进剂（对比实验6）的渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图3 氯化钠作为渗透压促进剂（对比实验7）、氯化钾作为渗透压促进剂（对比实验8、9）的渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图4 同时使用微晶纤维素和乳糖作为填充剂（对比实验10）、单独使用微晶纤维素作为填充

剂（对比实验11）、单独使用乳糖作为填充剂（对比实验12）、使用聚氧乙烯作为填充剂

（对比实验13）的渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图5 实施例一渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图6实施例二渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图7实施例三渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图8实施例四渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图9实施例五渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图10实施例六渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图11实施例七渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图12实施例八渗透泵片24小时释放度(%)曲线

图13实施例九渗透泵片24小时释放度(%)曲线。

具体实施方式

实施例一

药物片芯组成：140份盐酸曲唑酮、10份甘露醇、106份聚氧乙烯、10份交联聚维酮、9份聚维酮K30、9份二氧化硅、1份硬脂酸富马酸钠；

包衣膜组成：12份醋酸纤维素、2份聚乙二醇1500；

释药孔直径：0.5mm

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到5%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置）。最后在药片上使用机械钻头钻一个直径为0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表12，释放曲线见图5。

表12  实施例1的24小时释放度

时间  （小时）	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
								释放度（%）	21.39	36.10	48.52	61.83	77.95	84.32	90.04

实施例二

    片心的组成：150份盐酸曲唑酮、90份甘露醇、40份聚氧乙烯、15份交联聚维酮、1份聚维酮K30、3份二氧化硅、1份硬脂酸富马酸钠；

包衣膜组成：9份醋酸纤维素、0.9份邻苯二甲酸二乙酯、0.6份聚乙二醇1500；

释药孔直径：0.6mm。

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到3.5%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置，属于专业基本操作。）。最后在药片上使用机械钻头钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表13，释放曲线见图6。

表13  实施例2的24小时释放度

时间  （小时）	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
								释放度（%）	17.48	31.73	43.69	61.63	75.42	86.26	89.15

实施例三

片芯的组成： 160份盐酸曲唑酮、41份甘露醇、80份聚氧乙烯、9份交联聚维酮、3份聚维酮K30、3份二氧化硅、6份硬脂酸富马酸钠；

包衣膜组成：11份醋酸纤维素、0.85份邻苯二甲酸二乙酯、0.25份聚乙二醇1500；

释药孔直径：0.7mm。

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到4%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置，属于专业基本操作。）。最后在药片上使用机械钻头钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表14，释放曲线见图7。

表14  实施例3的24小时释放度

时间  （小时）	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
								释放度（%）	12.88	28.05	41.39	59.56	75.95	82.45	88.57

实施例四

片芯的组成：150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、9份交联聚维酮、9份聚维酮K30、6份二氧化硅和3份硬脂酸富马酸钠。

包衣膜组成：13份醋酸纤维素、1.5份邻苯二甲酸二乙酯、0.6份聚乙二醇1500；

释药孔直径：0.8mm。

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到5%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置，属于专业基本操作。）。最后在药片上使用机械钻头钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表15，释放曲线见图8。

表15  实施例4的24小时释放度

时间  （小时）	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
								释放度（%）	19.32	34.49	45.99	63.93	74.96	85.17	90.58

实施例五

片芯的组成：140份盐酸曲唑酮、90份甘露醇、40份聚氧乙烯、5份交联聚维酮、6份聚维酮K30、6份二氧化硅和3份硬脂酸富马酸钠。

包衣膜组成：9份醋酸纤维素、0.75份邻苯二甲酸二乙酯、0.22份聚乙二醇1500；

释药孔直径：0.9mm。

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到3%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置，属于专业基本操作）。最后在药片上使用激光打孔机钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表16，释放曲线见图9。

表16  实施例5的24小时释放度

实施例六

片芯的组成：160份盐酸曲唑酮、50份甘露醇、80份聚氧乙烯、5份交联聚维酮、6份聚维酮K30、6份二氧化硅和3份硬脂酸富马酸钠。

包衣膜组成：10份醋酸纤维素、0.65份邻苯二甲酸二乙酯、0.2份聚乙二醇1500；

释药孔直径：1.0mm。

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到3.5%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置，属于专业基本操作）。最后在药片上使用激光打孔机钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表17，释放曲线见图10。

表17  实施例6的24小时释放度

时间  （小时）	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
								释放度（%）	21.47	33.56	43.89	55.16	68.11	79.26	89.37

实施例七

片芯的组成：150份盐酸曲唑酮、30份甘露醇、100份聚氧乙烯、6份聚维酮K30、9份交联聚维酮、3份二氧化硅和2份硬脂酸富马酸钠。

包衣膜组成：12份醋酸纤维素、 0.75份邻苯二甲酸二乙酯、0.75份聚乙二醇1500；

释药孔直径：0.6mm。

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到4.5%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置，属于专业基本操作）。最后在药片上使用机械钻头钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表18，释放曲线见图11。

表18  实施例7的24小时释放度

实施例八

片芯组成：150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、9份聚维酮K30、9份交联聚维酮、6份二氧化硅和3份硬脂酸富马酸钠。

半透膜包衣组成：19份醋酸纤维素、3份聚乙二醇1500。

释药孔直径：0.6mm。

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到7%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置，属于专业基本操作）。最后在药片上使用机械钻头钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表19，释放曲线见图12。

表19  实施例8的24小时释放度

实施例九

片芯组成：150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、9份聚维酮K30、9份交联聚维酮、6份二氧化硅和3份硬脂酸富马酸钠.

半透膜包衣组成：8.7份醋酸纤维素、0.4份聚乙二醇1500。

释药孔直径：0.6mm。

制备方法：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯，然后，用丙酮作为溶剂配置好包衣液，进行包衣，增重达到3%左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化（所谓高温活化就是在高温下放置，属于专业基本操作）。最后在药片上使用激光打孔机钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸曲唑酮单层渗透泵片。

释放度测试结果：其24小时的释放度数据见表20，释放曲线见图13。

表20  实施例9的24小时释放度

从以上实施例1-9的结果可以看出：本发明所得到的盐酸曲唑酮渗透泵控释片药物能够持续效释放达24小时，并且药物释放较为彻底，可达到80%以上。此外本发明盐酸曲唑酮渗透泵控释片在12小时内的药物释放速度接近于恒速，基本符合零级释放特征。

Claims (5)

1.一种盐酸曲唑酮渗透泵缓控释片，其特征在于药物片芯由重量比为140-160份盐酸曲唑酮、10-90份甘露醇、40-106份聚氧乙烯、5-15份交联聚维酮、1-9份聚维酮K30、3-9份二氧化硅、1-6份硬脂酸富马酸钠组成；半透膜包衣由重量比为8.7-19份醋酸纤维素、0-1.5份邻苯二甲酸二乙酯、0.20-3份聚乙二醇1500组成。

2.根据权利要求1所述的盐酸曲唑酮渗透泵缓控释片，其特征在于药物片芯由重量比为150份盐酸曲唑酮、30-90份甘露醇、40-100份聚氧乙烯、9-15份交联聚维酮、1-9份聚维酮K30、3-6份二氧化硅、1-3份硬脂酸富马酸钠组成；半透膜包衣由重量比为9-13份醋酸纤维素、0-1.5份邻苯二甲酸二乙酯、和0.4-0.75份聚乙二醇1500组成。

3.根据权利要求2所述的盐酸曲唑酮渗透泵缓控释片，其特征在于药物片芯由重量比为150份盐酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、9份交联聚维酮、9份聚维酮K30、6份二氧化硅和3份硬脂酸富马酸钠组成；半透膜包衣由重量比为13份醋酸纤维素、1.5份邻苯二甲酸二乙酯、0.6份聚乙二醇1500组成。

4.根据权利要求3所述的盐酸曲唑酮渗透泵缓控释片，其特征在于该渗透泵片有一个或多个释药孔。

5.根据权利要求4所述的盐酸曲唑酮渗透泵缓控释片，其特征在于所述释药孔的孔径为0.5mm-1mm。