CN109939077A

CN109939077A - 一种含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂

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Publication number: CN109939077A
Application number: CN201711261854.5A
Authority: CN
Inventors: 徐希平; 陈亚宁; 陈平; 田敏卿; 张磊
Original assignee: Shenzhen Flight Nutrition And Health Co Ltd; SHENZHEN AOSA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shenzhen Flight Nutrition And Health Co Ltd; SHENZHEN AOSA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2017-12-04
Filing date: 2017-12-04
Publication date: 2019-06-28
Anticipated expiration: 2037-12-04
Also published as: CN109939077B

Abstract

本发明涉及含有5‑甲基四氢叶酸的控释制剂，它包括5‑甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层，半透膜包衣层为片芯重量的2％‑15％，5‑甲基四氢叶酸渗透泵片芯可以是单层片或双层片。本发明可使5‑甲基四氢叶酸长时间缓慢且稳定地释放，降低给药频率，提高患者的服药依从性。

Description

一种含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂。

背景技术

叶酸口服后经小肠吸收，由二氢叶酸还原酶催化形成四氢叶酸，再与多种一碳单位(包括-CH₃、-CH₂、-CHO等)结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内许多重要反应，其中包括同型半胱氨酸(Hcy)代谢：Hcy接受5-甲基四氢叶酸传递的甲基，转化为蛋氨酸(蛋氨酸循环)，这是Hcy最重要的代谢去路，而亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸的关键酶。如果MTHFR C677T基因变异为MTHFR 677TT，则该酶活性显著下降，影响外源性叶酸活化为5-甲基四氢叶酸，进而影响Hcy代谢。大量研究提示，高Hcy血症是心血管疾病和脑卒中的独立危险因素。

MTHF亦称为左旋甲基叶酸，它是叶酸最具生物活性和功能的形式，比普通叶酸更容易吸收。通常出现在人体血浆和细胞内的游离叶酸存在的唯一形式是5-MTHF。由上述机制可知，5-甲基四氢叶酸不需要进一步代谢，亦即不依赖MTHFR酶活性，直接参与Hcy代谢，故降低Hcy效率更高，特别适用于MTHFR基因变异(MTHFR 677TT基因型)人群高Hcy血症的治疗干预。

5-甲基四氢叶酸一般以盐的形式存在，其主要的盐为钙盐、锌盐、钠盐等。据文献报道，在pH1.2盐酸溶液中的溶解度为2.77mg/ml，在pH4.5醋酸溶液中的溶解度8.320mg/ml，在pH6.8磷酸盐溶液中的溶解度＞8.32mg/ml，在水中的溶解度约为10.7mg/ml，为高溶解药物。而普通片剂半衰期约为4.7h，半衰期较短。叶酸类维生素的治疗作用为浓度依耐性及时间依耐性，而目前已上市的保健食品及国外上市的普通剂型均不能在较长时间内维持稳定的有效的血药浓度。

WO2016185413中提供了一种L-5-甲基四氢叶酸缓释制剂的处方工艺，通过加入甜菊苷与5-甲基四氢叶酸钙预处理形成复合物，通过一定的制剂手段制备成为缓释制剂。但因甜菊苷具有影响男性生育能力以及其他不安全性因素，在多个国家禁止使用于药品制剂。

本发明将5-甲基四氢叶酸制备成控释制剂，能够避免普通药物制剂会出现血药浓度的“波峰”“波谷”现象，提高药物疗效，减少服用次数，提高治疗依从性，是对现有产品的显著改进。

发明内容

本发明是针对于5-甲基四氢叶酸的溶解性及药代动力学参数特点，提供一种含5-甲基四氢叶酸的控释制剂，从而避免普通药物制剂会出现的血药浓度的“波峰”“波谷”现象，减少不良反应，提高患者的依从性，提高药物疗效。

本发明的技术方案是：

本发明提供一种5-甲基四氢叶酸或其盐的控释制剂，由5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层组成。

本发明中活性成分是5-甲基四氢叶酸或其盐，5-甲基四氢叶酸或其盐包括包括外消旋的5-甲基四氢叶酸(即(6R,S)-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物；或(6S)-5-甲基四氢叶酸(即，L-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物，或(6R)-5-甲基四氢叶酸(即，D-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物。本发明优选每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.2～2.5mg，或含有相当于0.2～2.5mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。本发明更优选每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～1.7mg，或含有相当于0.4～1.7mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。本发明最优选含有5-甲基四氢叶酸0.4～0.9mg，或含有相当于0.4～0.9mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。

本发明提供的5-甲基四氢叶酸的控释制剂中，包含5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层，5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯可以是单层片芯，也可以是双层片芯。

5-甲基四氢叶酸控释制剂单层片芯按照重量百分比含有以下成分：5-甲基四氢叶酸0.04％-15％、促渗剂占1％-90％、填充剂5％-95％、润滑剂0.2％-5％、粘合剂0％-10％，优选地，5-甲基四氢叶酸0.1％-4％、促渗剂占5％-80％、填充剂10％-85％、润滑剂0.2％-3％、粘合剂0％-5％。

填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素等其中的一种或多种任意比例混合。

粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、水、任意比例的水或醇的混合溶液中的一种或多种。

促渗剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、琥珀酸镁、酒石酸等中的一种或多种。

润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

5-甲基四氢叶酸控释制剂双层片芯分为含药层及助推层，由药学上可接受的赋形剂组成，包括高分子助悬物质、渗透压活性物质、促渗剂、助溶物质、着色剂、高分子溶胀物质、润滑剂、粘合剂、溶剂其中的一种或几种。

所述的高分子助悬物质为低分子量的聚氧乙烯组成，优选分子量为20万或30万的聚氧乙烯。

所述的渗透压活性物质为氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇的一种或几种。

所述的促渗剂为羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。

所述的助溶物质为柠檬酸、酒石酸、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中一种或几种。

所述的高分子溶胀物质为高分子的聚氧乙烯组成。

润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠等其中的一种或几种。

所述的着色剂为制剂学常用辅料，在此不再赘述。

5-甲基四氢叶酸控释制剂双层片芯含有以下成分：5-甲基四氢叶酸0.04％-15％，高分子助悬物质为20％-90％，助溶物质为0％-50％，润滑剂为0％-5％；粘合剂为0％-20％；助推层组成为高分子溶胀物质为10％-80％，促渗剂1％-60％，渗透压活性物质0％-30％，着色剂0.1％-2％，粘合剂0％-20％，润滑剂为0％-5％，优选地，5-甲基四氢叶酸0.1％-4％，高分子助悬物质为20％-80％，助溶物质为0％-40％，润滑剂为0％-3％；粘合剂为0％-10％；助推层组成为高分子溶胀物质为10％-70％，促渗剂1％-50％，渗透压活性物质0％-25％，着色剂0.1％-1.5％，粘合剂0％-10％，润滑剂为0％-3％，

包衣膜按照重量百分比有如下成分：半透膜包衣高分子材料70％-99％、增塑剂1-30％，溶解包衣膜的溶剂为甲醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、氯仿等溶剂。

半透膜包衣高分子材料选自为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物中的一种或多种；包衣膜中的增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、领苯二甲酸酯、聚乙二醇、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一种或多种；包衣溶剂为甲醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、氯仿等其中的一种或多种。

在本发明中，所述的半透膜包衣层为片芯重量的2％-15％，更优选为片芯重量的3％-10％。

单层片芯控释制剂可通过以下制备方法制得：

将处方量的药物与填充剂、促渗剂混合均匀后，加粘合剂制软材、18目-24目筛制粒，45±5℃干燥，18目-24目筛整粒，干颗粒加入润滑剂制成片芯。将片芯置于包衣锅内，进行包衣，包衣液流速5-10ml/min，片床温度40-45℃，包衣锅转速为8-15rpm，至片芯外包衣膜厚度达到预定标准时为止，继续加热0.5h，然后将包衣片在干燥箱中45℃下干燥12h，取上述干燥完毕的包衣片，在包衣片的一侧打成0.2mm的小孔，即得成品。

双层片芯控释制剂可通过以下制备方法制得：

将处方量的药物与高分子助悬物质、助溶物质混合均匀后，加粘合剂制软材、18目-24目筛制粒，45±5℃干燥，18目-24目筛整粒，干颗粒加入润滑剂制成含药层颗粒。将高分子溶胀物质、促渗剂、渗透压活性物质、着色剂等混匀，加入粘合剂制软材、18目-24目筛制粒，45±5℃干燥，18目-24目筛整粒，干颗粒加入润滑剂制成助推层颗粒。分别将含药层颗粒、助推层颗粒加入压片机中压制成双层片芯。将片芯置于包衣锅内，进行包衣，包衣液流速5-10ml/min，片床温度40-45℃，包衣锅转速为8-15rpm，至片芯外包衣膜厚度达到预定标准时为止，继续加热0.5h，然后将包衣片在干燥箱中45℃下干燥12h，取上述干燥完毕的包衣片，在包衣片的一侧打成0.2mm的小孔，即得成品。

本发明有益的效果：5-甲基四氢叶酸控释制剂能够避免普通药物制剂会出现血药浓度的“波峰”“波谷”现象，提高5-甲基四氢叶酸药物疗效，减少服用次数，提高患者治疗依从性。

附图说明

附图1：实施例1-4释放曲线图

附图2：BEYAZ体外释放曲线图

附图3：动物试验药时曲线图

具体实施方式

实施例1：5-甲基四氢叶酸钙控释片

单层片芯处方：

片芯制备工艺：

将微晶纤维素与(6S)-5-甲基四氢叶酸钙混合，过100目筛，再加入乳糖、氯化钠混合均匀，以60％乙醇制软材，18目筛制粒，40-45℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，中间产品检验，压片。

包衣液处方：

包衣工艺：

将片芯置于包衣锅内，进行包衣，包衣液流速5-10ml/min，片床温度40-45℃，包衣锅转速为8-15rpm，至片芯外包衣增重达3.5％为止，继续加热0.5h，然后将包衣片在干燥箱中45℃下干燥12h，取上述干燥完毕的包衣片，在包衣片的一侧打成0.2mm的小孔，即得成品。

实施例2：5-甲基四氢叶酸钙控释片

单层片芯处方：

制备工艺：

将微晶纤维素与(6R,S)-5-甲基四氢叶酸钙混合，过100目筛，再加入预胶化淀粉、氯化镁混合均匀，加入10％聚维酮K30制软材，18目筛制粒，40-45℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，中间产品检验，压片。

包衣液处方：

包衣工艺：将片芯置于包衣锅内，进行包衣，包衣液流速5-10ml/min，片床温度40-45℃，包衣锅转速为8-15rpm，至片芯外包衣增重达4.0％为止，继续加热0.5h，然后将包衣片在干燥箱中45℃下干燥12h，取上述干燥完毕的包衣片，在包衣片的一侧打成0.2mm的小孔，即得成品。

实施例3：5-甲基四氢叶酸钙控释片

单层片芯处方：

制备工艺：

将微晶纤维素与(6S)5-甲基四氢叶酸钙混合，过100目筛，再加入预胶化淀粉、氯化镁混合均匀，加入10％聚维酮K30制软材，18目筛制粒，40-45℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，中间产品检验，压片。

包衣液处方：

包衣工艺：

将片芯置于包衣锅内，进行包衣，包衣液流速5-10ml/min，片床温度40-45℃，包衣锅转速为8-15rpm，至片芯外包衣增重达5.0％为止，继续加热0.5h，然后将包衣片在干燥箱中45℃下干燥12h，取上述干燥完毕的包衣片，在包衣片的一侧打成0.2mm的小孔，即得成品。

实施例4：5-甲基四氢叶酸钙控释片

(1)含药层

(2)助推层

(3)包衣层

将处方量的药物与聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠混合均匀后，加粘合剂制软材、18目-24目筛制粒，45±5℃干燥，18目-24目筛整粒，干颗粒加入硬脂酸镁制成含药层颗粒。将聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、氯化钠、氧化铁红混匀，加入粘合剂制软材、18目-24目筛制粒，45±5℃干燥，18目-24目筛整粒，干颗粒加入硬脂酸镁混匀制成助推层颗粒。分别将含药层颗粒、助推层颗粒加入压片机中压制成双层片芯。将片芯置于包衣锅内，进行包衣，包衣液流速5-10ml/min，片床温度40-45℃，包衣锅转速为8-15rpm，至片芯外包衣膜增重达到9.0％为止，继续加热0.5h，然后将包衣片在干燥箱中45℃下干燥15h，取上述干燥完毕的包衣片，在包衣片的一侧打成0.15mm的小孔，即得成品。

实施例5：释放曲线测定

照溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，以含0.03％抗坏血酸的pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质，转速为50rpm，分别于1、2、4、6、8、12、16、20、24小时(h)取溶出液10ml，并即时补充等温溶出介质10ml。滤过，取续滤液作为供试品溶液，按照下列色谱条件测定，另取对照品溶液，同法测定。以峰面积计算出每片在各时间点的累计溶出量。

HPLC色谱条件：

色谱柱：Agilent ODS C₁₈(150mm*4.6mm，5μm)

流动相A：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用3.0mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.2)

流动相B：甲醇

检测波长：290nm；

流速：1.0ml/min；

柱温：40℃；

进样量：80μl

表1 5-甲基四氢叶酸钙控释片释放曲线

时间(h)	0	1	2	4	6	8	10	12	16	20	24
												实施例1	0	15.5	30.5	45.5	62.9	75.7	92.6	93.6	95.6	96.9	93.6
实施例2	0	14.3	26.5	42.9	61.8	73.6	89.9	92.5	94.3	96.4	96.8
												实施例3	0	10.5	23.6	37.8	50.6	69.5	83.6	91.5	95.3	97.8	97.9
实施例4	0	13.5	27.6	39.6	58.3	70.6	85.6	88.3	92.2	97.1	98

表2速释片BEYAZ溶出曲线

时间(min)	5	10	15	30
					BEYAZ	69.3	89.7	95.2	96

(备注：BEYAZ为拜耳制药在美国上市的组合药物中的5-甲基四氢叶酸片)由上述数据可以看出采用本发明制备的控释片可以使5-甲基四氢叶酸长时间缓慢且稳定地释放，从而达到长时间发挥药效的目的。释放曲线对比见图1-2。

实施6：体内药代动力学试验

将6只Beagle犬随机分成两组，与前肢小隐静脉埋留置针。采用单次给药双周期交叉实验方案，吞服口服实施例1、BAYEZ各1片/只，间隔时间为2周。实验前禁食12h，服药后4h统一给水。服药前取空白血，服药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24h由颈静脉采血，每个时间点约2mL。保存在4℃冰箱。使用LC/MS/MS方法测定血浆中化合物L-5-甲基四氢叶酸的浓度。BEYAZ片与L-5-甲基四氢叶酸钙控释片血药浓度测定，检测结果见表3。BEYAZ普通片Tmax＝0.5h，Cmax＝47.5±18.9nmol//L，T_1/2＝4.7h，L-5-甲基四氢叶酸钙控释片Tmax＝10h，Cmax＝26.9±6.2nmol//L，T_1/2＝11.7h，血药浓度经时曲线见图3。

表3 L-5-甲基四氢叶酸钙控释片与BEYAZ片血药浓度检测结果

通过与BEYAZ普通片剂相比，实施例的控释片剂显著降低了Cmax，延长了T_1/2，表面本发明中5-甲基四氢叶酸能够使药物缓慢释放，血药浓度波动小，同时与速释片具有相同的疗效。

Claims

1.一种活性叶酸或其盐的控释制剂，其特征在于活性叶酸或其盐为5-甲基四氢叶酸及其盐，该控释制剂包含5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层，半透膜包衣层为片芯重量的2％-15％。

2.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于半透膜包衣层更优选为片芯重量的3％-10％。

3.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于5-甲基四氢叶酸或其盐包括外消旋的5-甲基四氢叶酸或其盐，(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐，或(6R)-5-甲基四氢叶酸或其盐。

4.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.2～2.5mg，或含有相当于0.2～2.5mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。

5.根据权利要求4所述的控释制剂，其特征在于每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～1.7mg，或含有相当于0.4～1.7mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。

6.根据权利要求5所述的控释制剂，其特征在于每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～0.9mg，或含有相当于0.4～0.9mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。

7.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯可以是单层片芯，5-甲基四氢叶酸控释制剂单层片芯按照重量百分比含有以下成分：5-甲基四氢叶酸0.04％-15％、促渗剂1％-90％、填充剂5％-95％、润滑剂0.2％-5％、粘合剂0％-10％；优选地，5-甲基四氢叶酸0.1％-4％、促渗剂占5％-80％、填充剂10％-85％、润滑剂0.2％-3％、粘合剂0％-5％。

8.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯可以是双层片芯，5-甲基四氢叶酸控释制剂双层片芯含有以下成分：5-甲基四氢叶酸0.04％-15％，高分子助悬物质为20％-90％，助溶物质为0％-50％，润滑剂为0％-5％，粘合剂为0％-20％，助推层组成为高分子溶胀物质为10％-80％，促渗剂1％-60％，渗透压活性物质0％-30％，着色剂0.1％-2％，粘合剂0％-20％，润滑剂为0％-5％；优选地，5-甲基四氢叶酸0.1％-4％，高分子助悬物质为20％-80％，助溶物质为0％-40％，润滑剂为0％-3％，粘合剂为0％-10％，助推层组成为高分子溶胀物质为10％-70％，促渗剂1％-50％，渗透压活性物质0％-25％，着色剂0.1％-1.5％，粘合剂0％-10％，润滑剂为0％-3％。

9.根据权利要求1-8所述的控释制剂，其特征在于该制剂为片剂。