CN101721386A - 新型双室渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种双室渗透泵控释片及其制备方法，由片芯、半透膜和薄膜衣层组成，其特征在于片芯中含药层外表面与侧面的夹角为110°～180°，片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值为0.1～1。与现有双室渗透泵制剂相比，其主要优点在于药物残留很少，对助推层的助推力和含药层的变形性要求大大降低，可以使用稳定性更好且价格更便宜的国产辅料，对压片机的精度要求低，使用普通国产压片机即可。另外，该制备方法简单，可工业化生产。

Description

新型双室渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，尤其涉及一种新型双室渗透泵控释片及其制备方法。

背景知识

渗透泵技术从20世纪70年代问世以来，一直是控制给药载体的典范，美国A1za公司于1970年首先开发了渗透泵片，将这类制剂定名为系统或OROS^TM技术。自1983年以来已有十多个产品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、维拉帕米、盐酸哌甲酯、依拉地平、硝苯地平、盐酸伪麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、溴苯那敏、依那普利、地尔硫卓等药物的口服渗透泵制剂，多为一天用药一次的产品。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。

目前，渗透泵控释片有两种类型，一种是单室渗透泵控释片，主要用于水溶性药物；另一种为双室型渗透泵控释片(又称为推挽式渗透泵控释片)，主要用于难溶性药物。目前上市的渗透泵制剂均为双室渗透泵控释片，其特点在于片芯由含药层与助推层组成(因此又称为双层渗透泵控释片)，片芯外层包裹半透膜，在含药层一侧半透膜上用激光打孔机打一个或多个释药小孔。当服用此类渗透泵控释片后，水分进入片芯，使含药层软化，助推层膨胀产生推力，将含药层由释药小孔推出，达到药物释放。由于助推层膨胀的速率恒定，因此释放速率恒定，与单室渗透泵相比其释药机制更加主动，对于水溶性较差的药物尤其适合。但现有双室渗透泵片存在着较大的释放残留(10％～15％)，为了保证足够量的药物释出，一般片中药物的含量在标示量的110％以上，即过量10％以上，才能保证缓控释制剂质量标准中累积释放不小于95％的技术要求。以已经上市的硝苯地平控释片和格列吡嗪控释片为例，其质量标准中含量限度均在105％～115％之间，其末端释放在95％～100％之间，残留量通常在10％左右。我们细致研究后发现，造成药物残留的主要原因，是由于现有双室渗透片属于小曲率对称型双室渗透泵片，即片剂的两面是对称的，含药层和助推层的外表面与侧面的夹角相同且均较小(一般小于110°)，片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值也较小。正是由于这种结构造成存在助推层的助推死角，即由于含药层与侧面的夹角较小，片芯边缘的含药层在此处很难受到助推层的挤压，无法顺利向释药孔方向移动，而助推层的膨胀更趋向于片芯中央，由于片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值也较小，因而助推层往往会突破含药层从释药孔挤出，使残留在半透膜内的含药层无法持续释放，从而造成较大的药物残留(释放过程参见附图2)。

发明内容

为克服现有技术中双层渗透泵控释片存在的药物残留较大的缺陷，我们发明了一种新的双层渗透泵控释片。

本发明所述新型双层渗透泵控释片，与现有双层渗透泵控释片相比，具有如下显著优点：

1、药物残留很少。

2、对助推层的助推力和含药层的变形性要求大大降低，可以使用稳定性更好且价格更便宜的国产辅料。

3、对压片机的精度要求低，使用普通国产压片机即可。具体详述如下：

首先，本发明根据流体力学原理，将片芯中含药层设计成大曲率，具体可采用含药层和助推层双侧大曲率(对称型双层片)或仅含药层一侧大曲率的技术方案(不对称型双层片)，优选仅含药层一侧大曲率的技术方案(不对称型双层片)。与现有技术的小曲率双层片相比，其不同之处在于显著地增大含药层外表面与侧面的夹角(具体结构见附图1)，形成“漏斗效应”，使片芯边缘的含药层更易受到助推层挤压后沿含药层面半透膜的突起向漏斗前方(释药孔)运动，含药层一侧由于大曲率的突起使含药层中心部位加厚，更加有助于防止助推层突破含药层直接从释药孔挤出(如附图2)。我们研究发现，在相同释放条件下，夹角在105°的片剂释药速率明显慢于夹角150°的片剂，且16h释药也明显较小(＜90％)，存在较大残留(大于10％)，随着含药层与侧面的夹角不断增大，其释药残留量不断减小，从110°开始残留小于10％，120°开始16h释药大于95％，当含药层与侧面的夹角增大到150°时，残留3.1％，随着角度继续增大到180°，其释放速率变化很小，药物释放接近完全，残留量近似恒定。考虑到过大的角度有可能导致压好的片芯脱模有困难，优选120°～170°，最优选150°。本发明所述夹角，如附图1所示，当片芯为圆形时为片芯含药层或助推层外表面的曲面在与侧面交点处的切线与侧面的夹角，当片芯为椭圆形时指的是含药层或助推层外表面的曲面在椭圆的长轴处的切线与侧面的夹角，当片芯为正多边形时指的是含药层或助推层外表面的曲面在正多边形顶点处的切线与侧面的夹角，当片芯为其他形状时指的是含药层或助推层外表面的曲面在片芯最远点处的切线与侧面的夹角。

同时，我们发现片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值(以下简称比值)对释药残留量也有很大影响。随着比值的不断增加，含药层中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离不断增加，含药层的中心厚度不断增加，有效抵御助推层的冲击，距离的增加同时增大了助推层膨胀的空间，使半透膜受到助推层的膨胀力减少，降低了半透膜因膨胀而破裂的可能性，避免药物突释和释放不均匀。另外随着比值的增大，也直接增大了含药层外表面与侧面的夹角，更有利于形成“漏斗效应”，其优点如前所述。本发明的片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值可以为0.1～1；所述片芯半径，当片芯为圆形时指的是圆形的半径，当片芯为椭圆形时指的是椭圆的半长轴，当片芯为正多边形时指的是正多边形顶点至对称中心的距离，为其他形状时指的是片芯最远点至对称中心的距离；如附图1所示，图中L为片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离，或助推层外表面中心顶点至助推层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离，r为片芯半径，片芯半径的定义如前所述。

另外，我们在研究过程中采用了对称型大曲率和不对称大曲率两种方案进行了释放度对比研究，结果发现，由于其含药层与侧面夹角相同，药物的释放阻力较为接近，其释药速率大致相当(如附图4)。当采用对称型时，与现有对称型双层渗透泵片剂一样，在生产过程中必须使用不同颜色将含药层与助推层区分开，并配备可图像识别的激光打孔机进行识别，准确地在含药层打孔；如在含药层和助推层双侧打孔，助推层膨胀后可由助推层一侧孔挤出，影响助推层推力和释药速率，因而激光打孔一步的成本和现有对称型双室渗透泵片一样高。不对称型双室渗透泵片由于两侧曲率差异较大，可以在外形上区分含药层和助推层，在震动过程中可以使含药层自动朝上，无需图像识别系统，极大的降低了激光打孔的工艺成本，而释放效果和对称型大曲率双层片一致，因此本发明的技术方案优选不对称型双室渗透泵片。

本发明所述的含药层大曲率双层渗透泵片，由于与现有小曲率双层渗透泵片相比更易助推释放药物，因而对助推层的助推力和含药层的变形性要求大大降低。现有双室渗透泵片均采用膨胀性较高的高分子量的聚氧乙烯(分子量一般大于500万)作为助推材料，在含药层使用低分子量的聚氧乙烯(分子量20万)增加含药层的变形性，使其有利于其从释药孔挤出。众所周知，聚氧乙烯是一种价格昂贵的辅料，且没有实现药用辅料国产化，完全依赖进口；其稳定性很差，储藏条件苛刻，储藏温度为-18℃，即使如此，其有效期也不超过1.5年，如此苛刻的储藏条件使其在制成制剂后在室温条件下储藏的稳定性成为隐患。在室温条件下，高分子量的聚氧乙烯其分子链会不断地断裂，成为低分子量的聚氧乙烯，其膨胀能力会随之降低，助推能力下降，进而造成药物的更大量的残留。这也是造成渗透泵控释片未广泛应用的原因。

另外在实际应用聚氧乙烯的过程中，我们发现其优异的变形性往往会使颗粒在压制片芯时产生难以去除的竖边，这是由于冲头与中模板之间存在微小缝隙，聚氧乙烯优异的变形性使其在压制过程中进入缝隙，形成竖边。由于聚氧乙烯韧性较大使用普通筛片机无法将其去除，在后续的包衣过程中造成半透膜不连续，强度下降等现象，无法制备合格样品。因此使用聚氧乙烯制备渗透泵控释片对压片机的精度要求较高，目前普通国产压片机无法满足需要，必须使用进口高精度压片机，造成生产成本的大量增加。

本发明则很好地解决了上述问题，在本发明中的膨胀材料可以使用药用辅料国产化较好的高分子材料，如甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚氧乙烯，卡伯姆，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素及其钠盐，交联羧甲基纤维素钠等医药上可接受的膨胀材料中的一种或其混合物，其中优选为羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素，这些材料稳定性好(室温贮藏稳定性在3年以上)，价格便宜(仅为聚氧乙烯的1/5)，而且压片过程中不易产生难以去除的竖边，大大降低了对压片机的要求，同时包衣过程中容易形成连续均匀的半透膜，提高了片芯释放的稳定性。

本发明提供了一种给药方便、疗效稳定、药物释放残留小，生产成本低的新型渗透泵控释制剂。

本发明所述新型双层渗透泵控释片的结构一般描述如下：

由药物活性成分和促渗剂、填充剂、润滑剂等制成的片芯，外包一层含有高分子材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，该包衣膜上开有释药小孔，药物从小孔中释放。其中，片芯含药层外表面与侧面的夹角为110°～180°，综合考虑释放效果和脱模难易程度，优选为120°～170°，最优选为150°；比值为0.1～1，优选为0.3～0.7，最优选为0.5；片芯助推层外表面与侧面的夹角为90°～180°，优选为95°～120°，比值为0.05～1，优选为0.1～0.3。当片芯含药层外表面与侧面的夹角为120°～170°，比值为0.3～0.7，片芯助推层外表面与侧面的夹角为95°～120°，比值为0.1～0.3，且含药层的夹角和比值均大于助推层时，即为本发明优选的不对称型双层渗透泵控释片，其中最优选为片芯含药层外表面与侧面的夹角为150°，比值为0.5，片芯助推层外表面与侧面的夹角为95°～120°，比值为0.1～0.2。片芯可以为圆形或类圆形(例如椭圆)，或正多边形(例如正六边形、正八边形)，或其他形状，并适合包衣即可，优选片芯为圆形。

所述片芯含有如下质量百分含量的组分：

含药层：

主药         1％～30％

填充剂       20％～60％

促渗剂       10％～40％

其它辅料     余量

助推层：

助推剂        10％～40％

填充剂        20％～60％

其他辅料        余量

半透膜含有如下质量百分含量的组分：

成膜材料      50％～90％优选为60％～80％

增塑剂        5％～30％优选为5％～20％

致孔剂        2％～30％优选为5％～20％

适于制成本发明制剂的主药包括：心血管类药物，如硝苯地平，非洛地平，依拉地平，尼莫地平，盐酸哌唑嗪，甲磺酸多沙唑嗪，盐酸地尔硫卓，洛伐他汀，美托洛尔等，糖尿病治疗药物，如格列吡嗪等；抗过敏类药物，如盐酸伪麻黄碱等；抗哮喘类药物，如沙丁胺醇等，以及其他临床上适于制成缓控释制剂的药物。

上面所述的其他辅料包括粘合剂、润湿剂、润滑剂、增溶剂等。

上面所述的促渗剂选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或多种；所述的填充剂可以是甘露醇、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、氯化钠、淀粉、纤维素、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、甲基纤维素、乙基纤维素或上述材料的混合物；所述的助推剂包括甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚氧乙烯，卡伯姆，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素及其钠盐，交联羧甲基纤维素钠等医药上可接受的膨胀材料中的一种或其混合物；所述的助溶剂包括聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇15羟硬脂酸酯、吐温80、羟丙基β-环糊精、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油，卵磷脂类或上述材料的混合物；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酷、单月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一种或几种；所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、甲基纤维素、乙基纤维素、共聚维酮中的一种用或几种；所述的润湿剂包括水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；起控释作用的膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂，优选乙基纤维素和醋酸纤维素；增塑剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯类、聚乙二醇或上述材料的混合物；致孔剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠类可溶性物质等中的一种或几种；遮光剂包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅。

上述主药和各种辅料的用量，本领域技术人员可根据需要，按照本领域有关渗透泵制剂的现有技术和公知常识来确定，经过简单试验即可确定最佳范围。

本发明所述新型渗透泵片，结构图见附图1，本领域技术人员可以按照制药工业已知的一般渗透泵制剂的制备方法来生产，一般半透膜的包衣增重为片芯的5％～50％，优选为10％～30％。包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥热处理(老化)12h以上，然后在包衣片上用激光在含药层一侧打一个或多个直径为0.1～1.5mm(优选为0.3mm～0.8mm)的释药小孔即得。制备工艺需要特别说明的是：采用大曲率表面的冲头压制含药层，助推层可用大曲率或小曲率表面的冲头压制，如制备不对称双室渗透泵制剂，可将双层压片机上冲更换为大曲率冲头，下冲为小曲率冲头，此项操作的优点在于减小片芯从中模板中推出的角度，易于片芯推出。

本发明除应用进口醋酸纤维素外，还使用国内已有的药用辅料乙基纤维素，降低了生产成本，并有助于渗透泵制剂的国产化，打破国外制药公司垄断渗透泵制剂的局面，由于此技术明显优于国外现有渗透泵控释片技术，使之成为原有渗透泵制剂的升级换代产品。

下面以格列吡嗪为例，说明本发明制剂的一般性的处方及制备工艺。

处方主要组成：

含药层：

格列吡嗪    1～20g

填充剂      20g～80g

促渗剂      10g～60g

其它辅料    余量

助推层：

助推剂        10g～40g

填充剂        20g～60g

其他辅料      余量

半透膜：

成膜材料      2g～5g

增塑剂        0.3g～1.5g

致孔剂        0.3g～1.5g

制备工艺：采用常规的双层压片技术制备双层片芯(对称型，不对称型)，其中含药层与侧面夹角为110°～180°之间，助推层与侧面的夹角在90°～180°之间。本发明表示不对称片夹角的方式为(150°，105°)，其中括号内第一个数字为含药层与侧面的夹角，第二个数字为助推层与侧面的夹角；表示不对称片比值的方式为(0.5，0.15)，其中括号内第一个数字为片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值，第二个数字为片芯助推层外表面中心顶点至助推层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值，下述实施例的表示方法均按此标示。

本领域技术人员可参照上述处方和工艺，按照有关渗透泵制剂的现有技术和公知常识来确定当主药为其他药物时的处方和工艺，或经过简单试验确定最佳范围。

附图说明：

图1新型双层渗透泵片结构图

图2渗透泵控释片释药示意图

图3根据实施例1制备的格列吡嗪渗透泵片的释放曲线图

图4根据实施例3制备的格列吡嗪渗透泵片的释放曲线图

图5根据实施例4制备的格列吡嗪渗透泵片的释放曲线图

图6根据实施例5制备的格列吡嗪渗透泵片的释放曲线图

图7根据实施例6制备的格列吡嗪渗透泵片的释放曲线图

具体实施方式：

下面以格列吡嗪为例，说明本发明所述渗透泵控释片的处方、制备工艺及释放特性和优异效果，但不对本发明的保护范围做任何限制；除有说明外，均可采用制药工业已知的加工工艺。

实施例1：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                            5g

氯化钠                              100g

十二烷基硫酸钠                      10g

羧甲基纤维素钠                      10g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            3g

                                        

制备成                              1000片

助推层组成：

羟丙甲基纤维素k4m                   60g

微晶纤维素                          50g

氯化钠                              30g

氧化铁                              0.5g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            1g

                                           

制备成                              1000片

半透膜包衣液组成：

乙基纤维素                          30g

羟丙甲基纤维素                      4g

聚乙二醇4000                        4g

乙醇                                800ml

水                                  200ml

                                           

包衣增重                            16％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp                   4g

丙二醇                              1g

滑石粉                              1.5g

二氧化钛                            1.5g

乙醇/水(60/40)                      100ml

                                             

包衣增重                            3％

按照上述处方，应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。采用相同处方制备不对称型双室渗透泵片(150°，105°)(0.5，0.15)和传统小曲率对称型渗透泵片(105°，105°)(0.15，0.15)与上市品瑞易宁(格列吡嗪控释片，经检测含量为115％，含药层和助推层同侧面夹角均为105°，比值均为0.15)进行释放度检测。释放测试条件为pH6.8缓冲液，900ml，浆法50rpm，分别于4h，8h，16h取样，HPLC法测定，下述实施例均采用同样的测试条件。释放曲线如附图3所示，结果见表1。结果表明不对称型双室渗透泵片(150°，105°)(0.5，0.15)的释放残留明显优于按传统渗透泵制备方法制备的同处方对称型制剂(105°，105°)(0.15，0.15)和上市品瑞易宁(105°，105°)(0.15，0.15)。

表1  实施例1释放实验结果

累积释放度％	不对称型(150°，105°)(0.5，0.15)	对称型(105°，105°)(0.15，0.15)	瑞易宁(格列吡嗪控释片)
				4h	13.8	5.6	10.4
8h	53.5	40.4	57.3
				16h	97.7	81.2	100.5

累积释放度％	不对称型(150°，105°)(0.5，0.15)	对称型(105°，105°)(0.15，0.15)	瑞易宁(格列吡嗪控释片)
				含量％	100.2	101.3	114.7
残留量％	2.5	20.1	14.2

由于上市品中使用聚氧乙烯作为助推剂，其膨胀助推能力优于本实施例中使用的羟丙甲基纤维素，因此在夹角和比值相同的情况下，上市品释放残留小于本实施例中的对称型渗透泵片(105°，105°)(0.15，0.15)；而由于本发明的不对称型渗透泵片明显增大了含药层外表面与侧面的夹角，形成“漏斗效应”，显著降低了药物的释放残留，在使用廉价辅料的情况下，残留依旧明显小于上市品。

实施例2：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                            5g

乳糖                                90g

泊洛沙姆                            10g

卡波姆                              10g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸锌                            3g

                                         

制备成                              1000片

助推层组成：

羟丙甲基纤维素                      60g

预胶化淀粉                          50g

乳糖                                30g

氧化铁红                            0.5g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            1g

                                          

制备成                              1000片

半透膜包衣液组成：

乙基纤维素                          30g

羟丙甲基纤维素                      6g

聚乙二醇4000                        6g

乙醇                                800ml

水                                  200ml

                                             

包衣增重                            16％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp                   4g

丙二醇                              1g

滑石粉                              1.5g

二氧化钛                            1.5g

氧化铁红                            0.1g

乙醇/水(60/40)                      100ml

                                          

包衣增重                            3％

按照上述处方，应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。分别制备含药层与侧面夹角与比值分别为为105°(0.15)、110°(0.18)、120°(0.2)、130°(0.3)、140°(0.4)、150°(0.5)、160°(0.65)、170°(0.8)、180°(1)(注：角度数值后括号内的数字为比值)的双室渗透泵控释片进行释放度对比试验，结果见表2。结果可见随着含药层与侧面的夹角不断增大，其释药残留量不断减小，当含药层与侧面的夹角和比值增大到140°(0.4)后，随着角度增大，其释药残留量的减少明显变缓，药物释放接近完全，综合考虑后150°(0.5)为最优值。在相同条件下含药层外表面与侧面的夹角在105°(0.15)的片剂，释药速率明显慢于夹角150°(0.5)的片剂，且16h释药也明显较小(＜90％)，存在较大残留，结果见表2。

表2  实施例2释放实验结果

累积释放度％	105°	110°	120°	130°	140°	150°	160°	170°	180°
										4h	5.7	7.6	8.9	9.1	11.2	11.0	10.8	11.2	10.9
8h	36.9	40.1	44.3	47.6	48.9	48.5	47.5	48.2	51.2
										16h	87.3	94.5	96.2	98.5	97.9	97.8	97.7	97.8	99.1
含量％	101.8	102.6	102.3	103.4	101.4	100.9	100.7	101.9	101.7
										残留量％	14.5	8.9	6.1	4.9	3.5	3.1	3.0	3.1	2.6

实施例3：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                              5g

甘露醇                                100g

Tween-80                              3g

羧甲基纤维素钠                        10g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液      适量

硬脂酸富马酸钠                        3g

                                              

制备成                                1000片

助推层组成：

羟丙甲基纤维素k4m                     60g

微晶纤维素                            50g

氯化钠                                30g

氧化铁红                              0.5g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液      适量

硬脂酸富马酸钠                        1g

                                              

制备成                                1000片

半透膜包衣液组成：

乙基纤维素                            30g

羟丙甲基纤维素                5g

聚乙二醇4000                  5g

乙醇                          800ml

水                            200ml

                                      

包衣增重                      14％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp               4g

丙二醇                          1g

滑石粉                          1.5g

二氧化钛                        1.5g

氧化铁黄                        0.1g

乙醇/水(60/40)                  100ml

                                         

包衣增重                        3％

按照上述处方，应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。采用相同工艺分别制备对称型双室渗透泵片(140°，140°)(0.4，0.4)和不对称型双室渗透泵片(140°，105°)(0.4，0.15)。释放曲线见附图4，结果见表3。

表3  实施例3释放实验结果

累积释放度％	对称型(140°，140°)(0.4，0.4)	不对称型(140°，105°)(0.4，0.15)
			4h	15.1	14.2
8h	51.2	52.6
			16h	99.3	100.3
含量％	103.5	103.8
			残留量％	4.2	3.5

结果可见，在含药层的夹角和比值相同时，对称型渗透泵片与不对称型渗透泵片释放结果相近，说明助推层与侧面的夹角和比值对渗透泵制剂的释放影响较小。

实施例4：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                           5g

氯化钠                             100g

十二烷基硫酸钠                     10g

羧甲基纤维素钠                     10g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液   适量

硬脂酸镁                           3g

                                           

制备成                             1000片

助推层组成：

羟丙甲基纤维素k4m                  60g

微晶纤维素                         50g

氯化钠                             30g

氧化铁红                           0.5g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液   适量

硬脂酸镁                           1g

                                            

制备成                             1000片

半透膜包衣液组成：

醋酸纤维素                         12g

聚乙二醇4000                       1.5g

邻苯二甲酸二乙酯                   1.5ml

丙酮/乙醇/水(14/5/1)               400ml

                                            

包衣增重                           17％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp                  4g

聚维酮酯                           1g

聚乙二醇1500                       1g

滑石粉                             1.5g

二氧化钛                 1.5g

氧化铁红                 0.1g

乙醇/水(60/40)           100ml

                                 

包衣增重                 3％

按照上述处方，应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。制备得到不对称型双室渗透泵片(130°，100°)(0.3，0.1)，释放曲线见附图5，释放残留量见表4。

表4  实施例4的释放实验结果

含量％	16h累积释放量％	残留量％
			102.9	99.2	3.7

实施例5：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                         5g

氯化钠                           100g

十二烷基硫酸钠                   10g

羧甲基纤维素钠                   10g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液 适量

硬脂酸镁                         3g

                                        

制备成                           1000片

助推层组成：

羟丙甲基纤维素k4m                    60g

微晶纤维素                           50g

氯化钠                               30g

氧化铁红                             0.5g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液     适量

硬脂酸镁                             1g

                                             

制备成                1000片

半透膜包衣液组成：

醋酸纤维素            12g

聚乙二醇4000          1.0g

邻苯二甲酸二乙酯      1.0ml

丙酮/乙醇/水(14/5/1)  400ml

                                  

包衣增重              15％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp     4g

聚维酮酯              1g

聚乙二醇1500          1g

滑石粉                1.5g

二氧化钛              1.5g

氧化铁红              0.1g

乙醇/水(60/40)        100ml

                                 

包衣增重              3％

按照上述处方，应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。制备的不对称型双室渗透泵片夹角分别为(135°，105°)(0.32，0.15)，测定释放速率，释放曲线如附图6，释放残留量见表5。

表5  实施例5的释放实验结果

含量％	16h累积释放量％	残留量％
			101.2	97.4	4.8

实施例6：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                5g

氯化钠                              70g

十二烷基硫酸钠                      10g

聚氧乙烯(30万)                      15g

微晶纤维素                          20g

8％聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            3g

                                           

制备成                              1000片

助推层组成：

聚氧乙烯(500万)                     60g

微晶纤维素                          50g

氯化钠                              30g

氧化铁红                            0.5g

8％聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            1g

                                           

制备成                              1000片

半透膜包衣液组成：

醋酸纤维素                          12g

聚乙二醇4000                        1.0g

邻苯二甲酸二乙酯1.0ml

丙酮/乙醇/水(14/5/1)                400ml

                                             

包衣增重                            17％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp                   4g

聚维酮酯                            1g

聚乙二醇1500                        1g

滑石粉                              1.5g

二氧化钛                            1.5g

氧化铁红                            0.1g

乙醇/水(60/40)            100ml

                                   

包衣增重                  3％

按照上述处方，应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。采用相同处方制备不对称型双室渗透泵片(150°，105°)(0.5，0.15)和传统对称型渗透泵片(105°，105°)(0.15，0.15)，进行释放度对比试验，释放曲线见附图7，释放残留量见表6。

表6  实施例6的释放实验结果

累积释放度％	不对称型(150°，105°)(0.5，0.15)	对称型(105°，105°)(0.15，0.15)
			4h	12.7	8.9
8h	53.3	42.3
			16h	100.1	85.2
含量％	102.4	101.3
			残留量％	2.3	16.1

结果表明，采用聚氧乙烯(500万)作为助推剂的渗透泵控释片，其释药残留同样受含药层与侧面的夹角和比值影响，夹角和比值越大，释药残留越小。

实施例7：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                            5g

乳糖                                50g

微晶纤维素                          30g

十二烷基硫酸钠                      10g

羧甲基纤维素钠                      20g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            3g

                                          

制备成                              1000片

助推层组成：

羟丙甲基纤维素k4m                   40g

微晶纤维素                          50g

乳糖                                40g

氧化铁红                            0.3g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            1g

                                         

制备成                             1000片

半透膜包衣液组成：

乙基纤维素                          30g

羟丙甲基纤维素                      5g

聚乙二醇4000                        4g

乙醇                                800ml

水                                  200ml

                                              

包衣增重                            16％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp                   4g

丙二醇                              1g

滑石粉                              1.5g

二氧化钛                            1.5g

氧化铁红                            0.1g

乙醇/水(60/40)                      100ml

                                              

包衣增重                            3％

按照上述处方，应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。采用相同处方分别制备不同的不对称型双室渗透泵片，其型号分别为(150°，105°)(0.5，0.15)、(150°，105°)(0.4，0.15)、(150°，105°)(0.3，0.15)、(150°，105°)(0.2，0.15)。进行释放度检测，释放测试条件为pH6.8缓冲液，900ml，浆法50rpm，分别于4h，8h，16h取样，HPLC法测定，结果见表7。

表7  实施例7释放实验结果

累积释放度％	(1，0.15)	(0.5，0.15)	(0.4，0.15)	(0.3，0.15)	(0.2，0.15)
						4h	14.3	13.8	11.9	12.1	10.1
8h	55.2	53.5	52.3	51.7	49.7
						16h	98.5	97.7	97.8	96.5	96.1

累积释放度％	(1，0.15)	(0.5，0.15)	(0.4，0.15)	(0.3，0.15)	(0.2，0.15)
						含量％	101.3	100.2	101.1	100.5	101.0
残留量％	2.8	2.5	3.3	4.0	4.9

从实验结果可以看出，在角度一定的情况下，比值对释放残留量有一定的影响，即随着比值的减小，释放残留量不断增加，含药层一侧比值由0.5增加到1时，释放残留量无明显减少。

实施例8：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                            5g

氯化钠                              70g

十二烷基硫酸钠                      10g

羧甲基纤维素钠                      20g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            3g

                                             

制备成                              1000片

助推层组成：

羟丙甲基纤维素k4m                   60g

微晶纤维素                          50g

氯化钠                              30g

氧化铁                              0.5g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            1g

                                          

制备成                              1000片

半透膜包衣液组成：

乙基纤维素                  30g

羟丙甲基纤维素              5g

聚乙二醇4000                5g

乙醇                        800ml

水                          200ml

                                       

包衣增重                    16％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp           4g

聚乙二醇4000                1g

滑石粉                      1.5g

二氧化钛                    1.5g

乙醇/水(60/40)              100ml

                                        

包衣增重                    3％

按照上述处方，制备不对称型双室渗透泵片，方法如下：应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。本实施例片芯为椭圆形，因而含药层外表面与侧面的交点形成的平面的形状为椭圆形，其长半轴为4.5mm，短半轴为3.5mm，其长轴处的夹角和比值为(150°，105°)(0.5，0.15)。进行释放度检测，释放测试条件为pH6.8缓冲液，900ml，浆法50rpm，分别于4h，8h，16h取样，HPLC法测定，释放实验结果见表8。

表8  实施例8释放实验结果

累积释放度％	不对称型(150°，105°)(0.5，0.15)
		4h	10.8
8h	51.3
		16h	96.5
含量％	101.7
		残留量％	5.2

实施例9：采用制药工业已知的加工工艺制成本实施例。

片剂按重量含如下成分：

含药层组成：

格列吡嗪                            5g

氯化钠                              90g

十二烷基硫酸钠                      10g

羧甲基纤维素钠                      20g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            3g

                                         

制备成                              1000片

助推层组成：

羟丙甲基纤维素k4m                   50g

微晶纤维素                          60g

氯化钠                              30g

亮蓝色靛                            0.3g

8％聚乙烯吡咯烷酮K3070％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                            1g

                                           

制备成                              1000片

半透膜包衣液组成：

乙基纤维素                          30g

羟丙甲基纤维素                      5g

聚乙二醇4000                        4g

乙醇                                800ml

水                                  200ml

                                             

包衣增重                            16％

防潮包衣液组成：

羟丙甲基纤维素6cp                   4g

聚乙二醇4000                        1g

滑石粉                    2g

二氧化钛                  2g

乙醇/水(60/40)            100ml

                                 

包衣增重                  3％

按照上述处方，制备不对称型双室渗透泵片，方法如下：应用双层压片机压制格列吡嗪双层片芯，采用薄膜包衣技术，将双层的格列吡嗪片芯制备成渗透泵控释片，对其含药层一面进行激光或机械打孔，孔径0.3mm～0.6mm，以达到控释的目的，采用薄膜包衣技术对打完孔的渗透泵控释片包薄膜衣。本实施例片芯为正六边形，含药层外表面与侧面的交点形成的平面的形状为正六边形，其中心距顶点的距离为4mm，含药层和助推层在顶点处的夹角和比值为(150°，105°)(0.4，0.12)。进行释放度检测，释放测试条件为pH6.8缓冲液，900ml，浆法50rpm，分别于4h，8h，16h取样，HPLC法测定。结果见表9。

表9  实施例9释放实验结果

累积释放度％	不对称型(150°，105°)(0.4，0.12)
		4h	11.3
8h	49.7

累积释放度％	不对称型(150°，105°)(0.4，0.12)
		16h	97.1
含量％	101.6
		残留量％	4.5

Claims (10)

1.一种双室渗透泵控释片，由片芯、半透膜和薄膜衣层组成，其特征在于：

(1)片芯中含药层外表面与侧面的夹角为110°～180°；且

(2)片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值为0.1～1。

2.根据权利要求1所述的双室渗透泵控释片，其特征在于片芯含药层与上表面侧面的夹角为120°～170°，片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值为0.3～0.7。

3.根据权利要求1所述的双室渗透泵控释片，其特征在于片芯含药层与上表面侧面的夹角为150°，片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值为0.5。

4.根据权利要求2-3所述的双室渗透泵控释片，其特征在于片芯助推层外表面与侧面的夹角为95°～120°，助推层外表面中心顶点至助推层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值为0.05～0.3，从而构成不对称型双室渗透泵控释片。

5.根据权利要求4所述的双室渗透泵控释片，其特征在于片芯含药层外表面与侧面的夹角为150°，片芯含药层外表面中心顶点至含药层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值为0.5，片芯助推层外表面与侧面的夹角为95°～120°，助推层外表面中心顶点至助推层外表面与侧面的交点形成的平面的垂直距离与片芯半径比值为0.1～0.2。

6.根据权利要求1-3所述的双室渗透泵控释片，其特征在于：片芯中助推层所使用的助推剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、卡伯姆、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素及其钠盐或交联羧甲基纤维素钠的一种或其混合物。

7.根据权利要求1-3所述的双室渗透泵控释片，其特征在于所述成膜材料为乙基纤维素。

8.一种制备如权利要求1-3所述的双室渗透泵控释片的方法，其特征的是压制含药层时采用大曲率表面的冲头。

9.一种制备如权利要求4所述的双室渗透泵控释片的方法，其特征的是采用大曲率表面的冲头压制含药层，小曲率表面的冲头压制助推层。

10.如权利要求9所述的双室渗透泵控释片的制备方法，其特征的是所用双层压片机上冲为大曲率冲头，下冲为小曲率冲头。

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