CN101264066B - 芦丁渗透泵制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种芦丁渗透泵制剂，它是由芦丁渗透泵片芯，加入外层包衣制备而成，其中渗透泵片芯的重量配比为：芦丁原料35份、渗透活性物质140-175份、阻滞剂10.5-21份、助悬剂24.5-38.5份、润滑剂7-14份。本发明还提供了该渗透泵制剂的制备方法。本发明制备工艺简单，采用常规片剂制备方法制备，主要表现于将单室单层渗透泵片技术用于难溶性药物渗透泵片的制备；片芯压制采用常规方法，无需确定打孔面；药物释放较完全，达到85％以上，可降低给药频率，提高患者用药的顺应性，特别适用于长期用药的慢性疾病患者。

Description

芦丁渗透泵制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种芦丁渗透泵制剂。

背景技术

近年来控释制剂因其毒副作用小、临床应用方便、开发周期短、经济效益显著等优点日益成为国内外医药工业发展的一个重要方向。其中利用渗透泵技术制成的控释制剂不断被推向市场。

以现在占主导地位的单室口服渗透泵为例，其基本结构是先将药物与适宜辅料压制成片芯，外包一层半透性物质膜，后用激光在膜上打一小孔。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的“拉入”片芯，由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过激光孔被“推出”片外。这样“一推一拉”就使药物以恒定的速率释放到片外，其作用机理就好像我们日常生活中所见到的“水泵”一样，因此药剂学家给它起了一个非常形象声动的名字——渗透泵。

第一代渗透泵制剂是1955年由两位澳大利亚学者发明的被称做Rose-Nelson型渗透泵的装置，用于牲畜胃肠道给药。它包括药室、盐室、水室，以及水室与盐室间的刚性半透膜、盐室与药室间的弹性隔膜、整个装置外包的刚性膜等6大部分，体积达80cm³。其主要利用水室与盐室间的渗透压差，使水从半透膜进入盐室，从而引起盐室体积扩张，挤压右侧的弹性隔膜，迫使药物从药室的开孔处释出。作为最早的渗透泵型制剂该类装置存在一个重大的缺点，即：水一旦由半透膜进入盐室就将引发释药过程。这意味着本装置制成后必须立即使用而无法保存。这使其基本没有市场应用价值，但其将渗透压原理应用到药物制剂技术中的思路为药剂学开辟了一个崭新的发展方向。进入20世纪70年代后，专门开发控释制剂的美国Alza公司对Rose-Nelson型渗透泵进行了改进，推出了从外界环境中吸收水份进入盐室的Higuchi-Leeper型渗透泵，体积缩小到35cm³左右。随后又发展了Higuchi-Theeuwes型渗透泵它包含盐室、药室、两室间的弹性隔膜及外包的刚性半透膜，其体积减小至3cm³左右；其最大改进之处在于它将整个装置的不透性外包膜改为半透膜，从而为渗透泵制剂的进一步简化奠定了十分重要的基础。1974年Theeuwes在Higuchi-Theeuwes型渗透泵基础上提出了初级单室型渗透泵的概念，使渗透泵制剂简化成为普通包衣片的形式。在该装置中去除了分离的盐室，改为利用药物自身的渗透性及某些助渗剂的作用来为释药提供动力。在使用时，水分从半透膜吸入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的小孔释出。由于所用半透膜(多为醋酸纤维素)无延展性，膜内的容积始终保持恒定，故只要片内固体药物尚未完全溶解，其饱和溶液将持续不断地被释放出来，从而达到恒速释药的效果。由于该制剂体积小(＜1cm³)制造工艺相对简便、稳定性好，从而使渗透泵制剂的工业化生产和临床实际应用成为了可能。

口服渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的能均匀恒速地释放药物的制剂，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。其释药速率可比通过扩散控释屏障释药(如骨架释药系统)高几个数量级，并且恒释特征更加明显，其优点有：①可提供大剂量的药物；②可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率或程序；③释药速率恒定，且与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关，体内外相关性好，个体差异小；④可用于调节血药水平，尤适于治疗指数低，半衰期短的药物；⑤可按不同速率同时控释多种药物；⑥减少服药次数，提高患者顺应性；⑦减轻刺激和不良反应；⑧同一处方和工艺可适合于多种不同的药物。

目前渗透泵制剂主要用于半衰期短或需要频繁给药，或治疗窗窄的药物，以及治疗心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病的药物。制剂要求：主药的用量不超过0.5g；具有适宜的溶解性，溶解度过大和过小的药物，半衰期过短(小于1h)或半衰期过长(大于24h)的药物，均不适宜制成渗透泵控释制剂。

申请号：200310121359.6，发明名称：择时释放渗透泵控释片，本发明提供了一种择时释放渗透泵控释片制剂。该制剂由含药层、推进层、半透膜、释药孔构成。其中含药层由药物、聚氧乙烯、聚乙二醇、渗透压活性物质、润滑剂等组成。推进层由聚氧乙烯、渗透压活性物质、三氧化二铁、聚维酮、改性纤维素、润滑剂等组成。半透膜由成膜材料和致孔剂组成。将含药层、推进层分别制粒，压双层片，在双层片上包半透膜，在含药层一侧的半透膜上打1-4个释药孔，制成本发明的择时释放渗透泵控释片。该制剂的释放时间一般延迟3-5个小时，随后以恒速释放一定剂量的药物。申请号：200410018412.4，发明名称：难溶性药物的单层芯渗透泵片及其制备方法，本发明公开了一种难溶性药物的单层芯渗透泵片及其制备方法。渗透泵片具有单层片芯，在单层片芯外设有包衣，在包衣上开有一个或多个释药孔。方法为：1)将难溶性药物做微粉化处理至微米级，然后与过80目筛的渗透剂、增稠剂和其他辅料混合均匀；2)以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，过20目筛，在烘箱中烘干，以20目筛整粒后，加入硬脂酸镁，压制出单层片芯；3)将包衣用高分子材料、增塑剂，以及渗透率调节剂溶解在溶媒中得包衣液，用包衣液在包衣锅内将单层片芯包衣成包衣片，放入烘箱中，经干燥除去残留溶媒；4)在所得的包衣片上打一个或多个释药孔。本发明制备容易、并免去了打孔前的药物层辨识过程，从而大大简化制备工艺，并降低制造成本。申请号：200310108570.4，发明名称：灯盏花素渗透泵控释制剂，一种灯盏花素渗透泵控释制剂，由灯盏花素药库层、推进剂层、半透膜包衣层和保护膜组成，半透膜包衣层包裹在灯盏花素药库层、推进剂层外，保护膜包裹在半透膜包衣层外，灯盏花素药库层上的半透膜包衣层设有小孔。灯盏花素药库层包括治疗有效量的灯盏花素和医药学上接受的载体。本发明的灯盏花素渗透泵控释制剂，每日只需要一次给药，使用方便，疗效效果好。申请号：200310119171.8，发明名称：尼索地平单层渗透泵控释片，本发明提供了一种尼索地平单层渗透泵控释片，它具有药效作用持久、疗效稳定、毒副作用小的特点。按重量百分比该制剂含尼索地平1-20％，起控释作用的辅料为30-90％，其它辅料余量。起控释作用的辅料为氯化钠和/或氯化钾和/或山嵛酸甘油酯类和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖和/或磷酸氢二钠和聚氧乙烯和/或阿拉伯胶和/或羟丙甲纤维素和/或淀粉。起控释作用的膜材料为醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或羟丙基甲基纤维素和/或聚乙二醇类和/或尿素和/或邻苯二甲酸丁酯和/或邻苯二甲酸乙酯。与普通片剂相比，本制剂只需一天给药一次。本发明控释制剂将在临床上用于治疗高血压、心绞痛、左心室功能不全及充血性心力衰竭等心血管疾病。

根据渗透泵制剂的特点，并非所有的药物均可以制备成渗透泵制剂，在确定了原料药后，达到临床需要的控释的目的，辅料的选择及用量配比非常关键，并非是任意的常用渗透泵辅料配伍，就能达到控释目的。

芦丁是黄酮类化合物的一个典型代表，广泛存在于自然界，几乎所有的芸香科和石楠科植物中均含有芦丁。其性状为黄色结晶粉末或无晶形粉末，有苦味，熔点177～178℃，略溶于水，能溶于热水及乙醇。芦丁提取、分离、纯化工艺成熟，已有市售原料，且价廉易得。芦丁在心脑血管疾病的治疗上起到举足轻重的作用，主要用于治疗毛细血管的脆性和渗透性出血，降低人体血脂和胆固醇，是治疗高血压、心血管疾病、糖尿病等多种慢性疾病的良药。目前，芦丁的普通制剂主要为片剂，半衰期较短，存在给药频繁，临床应用诸多不便的问题；将芦丁制成控释制剂，可降低给药频率，提高患者用药的顺应性，特别适用于长期用药的慢性疾病患者。此外，芦丁目前的缓释类制剂仅见HPMC骨架缓释片剂的研究报道，其控释制剂未见研究报道，也无相关方面的专利文献报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种芦丁渗透泵制剂。本发明的另一技术方案是提供了该渗透泵制剂的制备方法。

本发明提供了一种芦丁渗透泵制剂，它是由芦丁渗透泵片芯，加入外层包衣制备而成，其中渗透泵片芯的重量配比为：

芦丁原料35份、渗透活性物质140-175份、阻滞剂10.5-21份、助悬剂24.5-38.5份、润滑剂7-14份。

其中，所述的的芦丁原料中芦丁Rutin的重量百分含量为：85％-88％。

其中，所述的渗透活性物质为：氯化钠、蔗糖、甘露醇；所述的阻滞剂为羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠；所述的助悬剂为：聚氧乙烯PEO、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波沫羧酸聚合物；所述的润滑剂为：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉。

其中，所述的渗透活性物质为氯化钠；所述的阻滞剂为：HPMC K₁₅、HPMCK₁₀₀；所述的助悬剂为：PEO分子量为：20万、50万、150万；所述的润滑剂为滑石粉。

进一步优选地，所述的芦丁渗透泵片芯是由下述配比的原料、辅料制备而成：

芦丁原料35份、氯化钠150份、HPMC K₁₅ 15份、PEO500000 30份、滑石粉7～14份。

所述的制剂为片剂。

其中，所述的片剂包括芦丁渗透泵片芯和包衣，其中所述的包衣以醋酸纤维素为衣膜材料、增塑剂为PEG、包衣溶剂为丙酮、乙醇。其中，所述的包衣原料配比为：

醋酸纤维素30份、PEG1500 4.5份、丙酮950份、乙醇50份。

其中，所述的包衣增重率10％；释药个数2个；释药孔径0.4-1.0mm。

本发明还提供了该芦丁渗透泵制剂的制备方法，其特征在于：所述的片剂的制备方法包括片芯的制备和包衣；

其中片芯的制备方法为：将原、辅料过100目筛，称取处方量芦丁及其他辅料并混合均匀，以95％乙醇溶液为粘合剂，制软材，20目筛制粒，40℃干燥5h，20目筛整粒，加入滑石粉作润滑剂，用单冲压片机压制片芯。

包衣的制备方法为：采用滚转包衣法对片芯进行包衣，每批包衣片的重量在：25g-30g，包衣锅内的温度为：35℃-40℃，包衣液浓度为3％(W/V)，包衣液流速为：1ml/min，雾化压力为0.5kg/cm²，包衣锅转速为25r～30r/min，包衣锅倾斜角为45°，衣膜增重至10％～12％。

本发明药物制备工艺简单，采用常规片剂制备方法制备，主要表现于将单室单层渗透泵片技术用于难溶性药物渗透泵片的制备；片芯压制采用常规方法，无需确定打孔面；药物释放较完全，达到85％以上。可降低给药频率，提高患者用药的顺应性，特别适用于长期用药的慢性疾病患者。

具体实施方式

实施例1  芦丁渗透泵片体外释放度测定方法

照《中国药典》2005年版二部XD附录第二法桨法进行测定，即以900ml0.1mol·L^-1盐酸为溶出介质，温度37±0.5℃，转速100r/min。取待测芦丁渗透泵片，分别投入容器中，以样品接触介质时开始计时，于第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小时处取样10ml，用0.8um微孔滤膜滤过，取续滤液，按紫外分光光度法于254nm波长处测定吸收度。

实施例2  芦丁原料溶解度的测定

采用过饱和法测定芦丁在几种溶剂中的溶解度。取水、0.1mol·L^-1盐酸、pH6.8的磷酸盐缓冲液(PBS)、蔗糖饱和溶液、0.1mol·L^-1盐酸溶液(分别含1、2mg·L^-1SDS)、0.1mol·L^-1HCl(含2mg·L^-1SDS)的蔗糖饱和溶液、0.1mol·L^-1盐酸溶液的蔗糖饱和溶液适量，分别加入过量的芦丁原料，37℃下搅拌12h，整个过程保持药物结晶存在。37℃下过滤，取续滤液适量，稀释后，以所选溶剂为空白，于波长254nm处测定吸收度。制备各种溶剂的标准曲线方程，将吸收度值代入标准曲线方程，计算药物在各种溶液中的溶解度。

                        表1芦丁在不同介质中的溶解度

溶剂                                       溶解度/(mg·L^-1)

水                                         74.59

蔗糖饱和溶液(Sucrose)                      231.02

0.1mol/L盐酸溶液(0.1mol/L HCl)             117.12

pH 6.8磷酸盐缓冲液                         112.97

(1mg/L SDS)0.1mol/L HCl                    70.77

(2mg/L SDS)0.1mol/L HCl                    73.45

Sucrose(蔗糖)+0.1mol/L HCl(2mg/L SDS)      139.34

0.1mol/L HCl+Sucrose                       201.44

结果表明，芦丁在水中的溶解度低，属于难溶性药物；同时结果为释放度实验溶出介质的选择提供依据，即蔗糖饱和溶液、0.1mol·L^-1盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、Sucrose+0.1mol·L^-1 HCl(2mg·L^-1 SDS)、0.1mol·L^-1HCl+Sucrose均符合漏槽条件，可选作溶出介质，但含蔗糖的溶液体系粘性大，不利于后续过滤操作，磷酸盐缓冲液配制较复杂，故选择0.1mol·L^-1盐酸溶液为释放度试验的溶出介质。

实施例3  芦丁稳定性测定

取芦丁原料样品2份，每份约10mg，精密称定(0.01241g，0.01262g)，置于盛有溶出介质900ml 0.1mol·L^-1盐酸溶液的溶出杯中，37℃下搅拌12小时，每隔1小时取一次样，在254nm下测定，考察稳定性，结果见表2。

     表2芦丁提取物的0.1mol·L^-1盐酸溶液稳定性试验结果

结果表明，芦丁提取物在0.1mol·L^-1盐酸溶液中12小时内稳定性良好。

实施例4  芦丁原料的含量测定

取芦丁原料约34mg，精密称定，置100mL量瓶中，加60％乙醇溶解并稀释至刻度。精密量取5ml置100mL量瓶中，用0.1mol·L^-1盐酸稀释至刻度，摇匀，在254nm处测定，并计算求出所购芦丁原料中芦丁含量，结果见下表3。

        表3  芦丁原料中芦丁含量测定结果

结果测得所购芦丁原料芦丁含量为86.74％。

上述试验确定了芦丁的基本性质，选择的渗透泵必须在芦丁的性质下，发挥控释的作用。以下通过试验筛选适合芦丁的渗透泵制剂用辅料。

实施例5  本发明芦丁单室单层渗透泵片剂片芯处方的选择试验

1.渗透活性物质种类和用量的筛选

选择氯化钠、蔗糖、甘露醇三种常用渗透活性物质为研究对象，通过比较三者在成型过程中制粒、压片的难易和片子的外观，从中选择最佳渗透活性物质。

结果表明，氯化钠作为渗透活性物质，易于制粒、粒度均匀、流动性好、可压性好，所得素片外观完整光洁，因此选择氯化钠作为单室单层芦丁渗透泵片的渗透活性物质。

2.渗透活性物质氯化钠用量的筛选

考察氯化钠4种不同用量为60mg、90mg、120mg、150mg对芦丁渗透泵片体外释药的影响，用淀粉调节氯化钠用量间的差异，其他辅料相同，制备渗透泵片，测定释放度，结果见表4，绘制释放度曲线。

        表4渗透压活性物质氯化钠用量对释放的影响

结果表明，氯化钠用量对芦丁渗透泵片药物的释放有明显影响，氯化钠用量与主药比值小于3∶1时释药比较缓慢，且12小时的累计释药百分率低于80％，氯化钠用量与主药比值大于4∶1时释药较快，存在突释现象，且12小时的累计释药百分率在80％以上。

3.阻滞剂种类的筛选

选择羟丙甲纤维素K₁₅(HPMC K₁₅)、羟丙甲纤维素K₁₀₀(HPMC K₁₀₀)、黄原胶、海藻酸钠四种亲水凝胶材料为研究对象，考察阻滞剂种类对芦丁渗透泵片体外释药的影响。四者用量均为15mg，其他辅料相同，制备渗透泵片，测定释放度，结果见表5，绘制释放度曲线。

                  表5阻滞剂种类对释放的影响

结果表明，四种阻滞剂中，黄原胶过度阻滞药物的释放，使药物释放存在明显的时滞现象；海藻酸钠阻滞作用弱，所制渗透泵片体外释药过快；HPMCK₁₅和HPMC K₁₀₀能有效阻滞药物的释放，体外释药线性关系较好，而HPMCK₁₅比HPMC K₁₀₀具有更好的释药速率，且无时滞现象，故选择HPMC K₁₅作为芦丁渗透泵片的阻滞剂。

4.阻滞剂HPMC K₁₅用量的筛选

考察HPMC K₁₅三种不同用量为10mg、20mg、30mg对芦丁渗透泵片体外释药的影响，用淀粉调节HPMC K₁₅用量间的差异，其他辅料相同，制备渗透泵片，测定释放度，结果见表6，绘制释放度曲线。

              表6阻滞剂HPMC K₁₅用量对释放的影响

结果表明，阻滞剂用量对芦丁渗透泵片体外释药行为有明显影响，用量越大，阻滞作用越强，释药越慢。

5.助悬物质种类的筛选

选择聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯胶三种高分子材料材料为研究对象，考察助悬物质种类对芦丁渗透泵片体外释药的影响。三者用量均为30mg，其他辅料相同，制备渗透泵片，测定释放度，结果见表7，绘制释放度曲线。

                 表7助悬物质种类对释放的影响

结果表明，阿拉伯胶组渗透泵片体外释药初期速率较快，中后期释药速率明显降低，零级释药特征不明显，且12小时累积释药率仅52.12％，助悬效果不理想；PVP组和PEO组渗透泵片12小时内体外零级释药特征均较明显(相关系数r分别为0.9856和0.9709)，但PEO组12小时的累积释药率明显高于PVP组，故选择PEO作为芦丁渗透泵片的助悬剂。

6.PEO规格的筛选

考察PEO分子量分别为20万、50万、150万时对芦丁渗透泵片体外释药的影响，三者用量均为30mg，其他辅料相同，制备渗透泵片，测定释放度，结果见表8，绘制释放度曲线。

                   表8PEO规格对释放的影响

结果表明，PEO分子量为20万时，前6小时具有较快的释药速率，但12小时的累计释药率不完全；PEO分子量为50万、150万时，12小时累计释药均较完全，但分子量50万时比150万时具有更快的释药速率，故选择分子量为50万的PEO为芦丁渗透泵片的助悬物质。

7.助悬物质用量的筛选

考察分子量为50万PEO三种不同用量为20mg、30mg、40mg对芦丁渗透泵片体外释药的影响，用淀粉调节50万PEO用量间的差异，其他辅料相同，制备渗透泵片，测定释放度，结果见表9，绘制释放度曲线。

                     表9助悬剂用量对释放的影响

结果表明，助悬剂用量对芦丁渗透泵片药物释放有明显影响。助悬剂用量在20mg时，渗透泵片12小时累计释药不完全，用量在30～40mg时，12小时累计释药较完全。

8.润滑剂的筛选

为增加颗粒的流动性和减少颗粒与冲模之间的摩擦力，需加入润滑剂。片剂常用的润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等，考虑到硬脂酸镁等疏水性润滑剂可能引起片基与包衣处方中的聚合物之间的黏附力降低，导致衣膜和片基分离，影响产品的质量和外观；同时由于其疏水性可能影响药物的释放，因而选择了价廉易得的亲水性润滑剂滑石粉，其常用量为3％～6％。

9.片芯处方的优化

在上述各因素考察的基础上，确定透活性物质氯化钠的用量、阻滞剂HPMCK₁₅的用量和助悬剂PEO 500000用量是影响本品药物释放的主要因素，因此对三者进行优化。将其他因素固定，采用三因素三水平正交设计，因素水平表见表10。

                       表10因素水平表

为了反映渗透泵零级释药动力学释药特点和保证释药比较完全，本文采用以下三个评价指标：

(1)药物前3小时的累积释放度F₁，以0.25为标准。

(2)药物10小时的累积释放度F₂，以0.80为标准。

(3)0～10小时药物累积释放度与时间t的释放曲线进行直线拟合得到的相关系数r，以1.00为标准。

由于同时考察了多个指标，本文采用综合加权评分法来评价试验结果。权重系数的拟定参考了文献：隋红，盐酸万乃洛韦微孔渗透泵控释片的研究[硕士学位论文]，沈阳，沈阳药科大学，2003，分别将前3小时和10小时的药物累积释放度的权重系数定为1，相关系数r的权重系数定为2。按下面公式计算综合得分(L)：

L＝|F₁-0.25|×100×1+|F₂-0.80|×100×1+|r-1.00|×100×2

L值越小，则释药效果越好，因素的水平越佳。结果见表11。

               表11正交试验及结果分析

通过极差比较表明，三因素对药物释放速率影响程度由大到小的顺序是：氯化钠的用量＞HPMC K₁₅的用量＞助悬剂PEO 500000用量。优选结果为A₃B₂C₁，即氯化钠用量为150mg，HPMC K₁₅的用量为15mg，助悬剂PEO 500000用量为30mg时，释药最佳。

10.片芯处方的确定

芦丁原料         35g

氯化钠           150g

HPMC K₁₅         15g

PEO 500000       30g

滑石粉           适量

             共1000片

取芦丁原料，加入渗透活性物质及其他辅料适量，混匀后湿法制粒压制成片，置于包衣锅中，在滚动下喷人包衣溶液，待衣膜增重至规定重量，即得。

为了进一步证明上述配伍的优越性，以下通过验证实验证明本发明的有益效果。

实施例6  本发明药物辅料选择的验证实验

按照正交实验优化片芯处方结果(处方1)和其他处方2、处方3、处方4、处方5制备渗透泵片片芯，采用相同包衣溶液和包衣、打孔工艺制备渗透泵片，测定释放度，结果见表12，采用L评价各组体外释药行为的优劣，结果见表13。

L＝|F₁-0.25|×100×1+|F₂-0.80|×100×1+|r-1.00|×100×2

F₁，药物前3小时的累积释放度；F₂，药物10小时的累积释放度；r，0～10小时药物累积释放度与时间t的释放曲线进行直线拟合得到的相关系数。L值越小，则释药效果越好。

              表12不同片芯处方体外释药结果

           表13不同片芯处方体外释药L评分结果

         处方类型                        L

         处方一                          1.98

         处方二                          31.74

         处方三                          12.38

         处方四                          50.64

         处方五                          43.55

结果表明，处方一(由正交实验优化所得片芯处方结果)的体外释药效果明显优于其它处方，即最接近渗透泵零级释药动力学释药特点，同时又能保证释药完全。

根据上述试验结果，确定芦丁控释片的剂量设计：

芦丁在临床应用时，一般为每次20～40mg，每日3次给药，日剂量为60mg～120mg。本发明药物为每日给药两次的渗透泵控释片，单剂量为30mg～60mg。

实施例6  芦丁单室单层渗透泵片剂包衣处方的试验

1.衣膜材料的筛选

选用制备渗透泵片最常用的成膜材料醋酸纤维素为芦丁渗透泵片的衣膜材料。

2.包衣溶剂的筛选

醋酸纤维素溶于丙酮及其与乙醇、异丙醇的混合溶剂，不溶于水、乙醇、酸、碱溶液。参考文献，以丙酮-乙醇(95∶5)混合溶液制得的醋酸纤维素膜外观透亮、平滑、致密、完整、坚韧，故本发明采用丙酮-乙醇(95∶5)为包衣溶剂系统。(干燥快，成膜性好)

3.包衣液浓度的筛选

经包衣预试验表明，4％的醋酸纤维素溶液粘度较大，易堵塞喷枪，浓度过低的醋酸纤维素溶液包衣工时过长，故本发明选用包衣溶液的浓度为3％(g/ml)。

4.增塑剂种类的筛选

考察了PEG200、PEG400、PEG1500、PEG4000，其中PEG200、PEG400组成的包衣溶液在进行包衣时，包衣膜表面粗糙不平，且在进行体外释放度测定时，衣膜容易破裂；PEG4000组成的包衣溶液在进行包衣时，衣膜容易吸湿，包衣工序难以进行；而PEG1500避免了上述问题，因此，本发明选用PEG1500作为包衣处方的增塑剂。

5.增塑剂用量的筛选

考察PEG1500四种不同用量10％、15％、20％、25％对芦丁渗透泵片体外释药的影响(PEG1500的用量以醋酸纤维素的用量为基准)。以确定的片芯处方压制素片，以丙酮-乙醇(95∶5)为包衣溶剂配制3％CA溶液，分别加入10％、15％、20％、25％PEG1500，混匀，包衣至相同衣膜增重率，干燥，测定释放度，结果见表14，绘制释放度曲线。

            表14增塑剂PEG1500用量对释放的影响

结果表明，增塑剂PEG1500用量对芦丁渗透泵片的药物释放有明显影响。PEG1500用量在20％以上时，芦丁渗透泵片药物释放过快；PEG1500用量在10％以上时，芦丁渗透泵片药物释放较慢；在15％时，可获得理想的释药速率，故增塑剂PEG1500的最佳用量为15％。

6.衣膜厚度的筛选

考察不同衣膜厚度对芦丁渗透泵片体外释药的影响，衣膜厚度以增重率表示。以确定的片芯处方压制素片，以丙酮-乙醇(95∶5)为包衣溶剂配制3％CA溶液(含15％ PEG1500)，混匀，包衣至衣膜增重率分别达4％、6％、8％、10％、12％(衣膜增重率以片芯重量为基准)，干燥，测定释放度，结果见表15，绘制释放度曲线。

                 表15衣膜厚度对释放的影响

包衣增重小于4％时，体外释药试验中衣膜发生破裂。以上释放度测定数据表明，衣膜厚度对芦丁渗透泵片药物释放有明显影响。衣膜增重6％和8％时，渗透泵片释药速率过快；衣膜增重10％、12％时，释药速率较理想，考虑节约包衣工时，本发明选择衣膜增重率为10％。

7.释药孔个数的筛选

分别在芦丁渗透泵片衣膜上打1个(片剂单面中心)、2个(片剂双面中心)直径0.6mm的释药孔，进行体外释放度试验，结果见表16，绘制释放度曲线。

              表16释药孔数量对释放的影响

结果表明，释药孔数量明显影响芦丁渗透泵片药物释放度。释药孔数量为1个时，芦丁渗透泵片的释药速率偏低，12小时累计释药不完全，释药孔数量为2个时，释药速率较理想，12小时累计释药可达85％以上，故确定芦丁渗透泵片的释药孔数目为2个。

8.释药孔径的筛选

在芦丁渗透泵片双面中心分别打0.4mm、0.6mm、0.8mm、1.0mm、1.2mm的释药孔，进行体外释放度试验，结果见表17，绘制释放度曲线。

           表17释药孔孔径对释放的影响

结果表明，当释药孔径在0.4～1.0mm范围内，释药结果无明显差异。释药孔径大于1.2mm时，释药曲线有明显变化。故确定芦丁渗透泵片的释药孔径应在0.4～1.0mm范围内。

9.包衣处方的确定

醋酸纤维素      30g

PEG1500         4.5g

丙酮            950ml

乙醇            50ml

增重率          10％

释药孔个数      2个

释药孔径        0.4～1.0mm

(八)包衣工艺参数

选用滚转包衣法对片芯进行包衣，每批包衣片的重量在25g～30g之间，包衣锅内温度为35～40℃，包衣液浓度为3％(以CA计)，包衣液流速为1ml/min，雾化压力为0.5kg/cm²，包衣锅转速为20r/min，包衣锅倾斜角为45°。

Claims (5)

1.芦丁渗透泵制剂，其特征在于：它是由芦丁渗透泵片芯，加入外层包衣制备而成，其中渗透泵片芯是由下述配比的原料、辅料制备而成：

芦丁原料35份、氯化钠150份、羟丙基甲基纤维素K₁₅ 15份、聚氧乙烯500000 30份、滑石粉7～14份；

片芯的制备方法为：将原、辅料过100目筛，称取处方量芦丁及其他辅料并混合均匀，以95％乙醇溶液为粘合剂，制软材，20目筛制粒，40℃干燥5h，20目筛整粒，加入滑石粉作润滑剂，用单冲压片机压制片芯。

2.根据权利要求1所述的芦丁渗透泵制剂，其特征在于：所述的包衣以醋酸纤维素为衣膜材料、增塑剂为聚乙二醇、包衣溶剂为丙酮、乙醇。

3.根据权利要求2所述的芦丁渗透泵制剂，其特征在于：所述的包衣原料配比为：

醋酸纤维素30份、聚乙二醇1500 4.5份、丙酮950份、乙醇50份。

4.根据权利要求2所述的芦丁渗透泵制剂，其特征在于：所述的包衣增重率10％；释药孔个数2个；释药孔径0.4-1.0mm。

5.一种制备权利要求1所述的芦丁渗透泵制剂的方法，其特征在于：所述的片剂的制备方法包括片芯的制备和包衣；

其中片芯的制备方法为：将原、辅料过100目筛，称取处方量芦丁及其他辅料并混合均匀，以95％乙醇溶液为粘合剂，制软材，20目筛制粒，40℃干燥5h，20目筛整粒，加入滑石粉作润滑剂，用单冲压片机压制片芯；

包衣的制备方法为：采用滚转包衣法对片芯进行包衣，每批包衣片的重量在：25g-30g，包衣锅内的温度为：35℃-40℃，包衣液浓度为3％W/V，包衣液流速为：1ml/min，雾化压力为0.5kg/cm²，包衣锅转速为25r～30r/min，包衣锅倾斜角为45°，衣膜增重至10％～12％。