CN104146980A - 一种药物渗透泵制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新型的药物渗透泵制剂，其包括片芯和包衣膜，基于片芯总重，所述片芯包含：1-60wt％的药物，5-90wt％的腔室结构形成材料，1-50wt％的腔室结构形状调节剂，0.5-10wt％的润滑剂，和1-60wt％的药学上可接受的辅料；基于包衣膜总重，所述包衣膜包含：40-90wt％的半透膜包衣材料，5-40wt％的致孔剂，和0-20wt％的增塑剂。所述腔室结构形成材料遇水后能够在片芯内部形成微细泡状、孔状或囊状腔室型结构，通过对微细腔室结构的形态、大小及其演化速度的调控来实现对药物释放速度的控制。本发明的渗透泵制剂适用于水易溶性药物和水难溶性药物，尤其是低溶解性药物或pH依赖性药物的控制释放。

Description

一种药物渗透泵制剂

本申请是申请日为2012年10月16日、申请号为201210393773.1、发明名称为“一种药物渗透泵制剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种具有特殊内部微细腔室结构的新型药物渗透泵制剂。该新结构类型的渗透泵制剂适用于水易溶性药物和水难溶性药物，尤其适用于低溶解性药物的控释给药。

背景技术

渗透泵制剂因其具有恒速释药特征，能避免普通制剂给药后造成的血药浓度波动现象，减少对胃肠道及全身的副作用，其释放特征受胃肠道可变因素的影响小，渗透泵的不同宏观结构及其应用得到迅速发展和重视，多达数百个国内外专利均侧重在渗透泵的宏观结构上，设计了五花八门的数十种宏观结构，但是没有采用渗透泵内部的微细结构和其动态变化来控制药物释放。

关于渗透泵制剂的文献报道始见于1955年，最早依靠渗透压作为释药动力的给药装置是Rose-Nelson型渗透泵。该装置由药室、盐室和水室以及水室与盐室间的刚性半透膜、盐室与药室间的弹性隔膜、装置外包覆的刚性膜等6大部分组成。由于工艺复杂，体积庞大，达到80cm3，不具人体实用价值，Higuchi和Leeper对其进行了改进，于1971年设计出Higuchi-Leeper型渗透泵，去掉了水室，改为直接利用机体内的水分，从而大大简化了渗透泵装置的结构。1974年，由Theeuwes和美国Alza公司共同开发了初级渗透泵，其组成为含药片芯，外包一层半透膜，包衣膜上开一释药小孔，使渗透泵制剂简化成为普通包衣片的形式，因此适合于工业化生产。

20世纪80年代渗透泵系统出现一种新的渗透泵设计，即微孔型渗透泵，在控释膜上含有高比例的水溶性成分，提高包衣膜的通透性，使半透膜变为药物分子也能透过的微孔性膜，与水接触后水溶性成分溶解，使得控释膜变为微孔膜。微孔型渗透泵去除了渗透泵制备过程中的打孔工序，然而，由于包衣膜中大量孔隙的出现，扩散作用随之增强，导致释放曲线由零级向一级转变。对于一些难溶性或极易溶的药物，仅凭药物本身的渗透性很难达到理想的释放速率。因此人们在单层渗透泵的基础上加一动力层，通过调节动力层的膨胀速率进而控制药物的释放速率。1982年的推拉式渗透泵则适用于易溶或难溶性药物，它是一种包有半透膜的双层片。推拉式渗透泵上层是由药物和辅料组成的含药层，下层为聚合物和渗透活性物质组成的动力层。含药层通过释药小孔与外界相联，当服用药物后，动力层内的聚合物推动药室内的药物经由释药小孔释放。德国拜耳公司开发的硝苯地平控释片，即为这种双层渗透泵片。在此渗透泵基础上，人们进行了多种改良，设计开发了多种具有不同宏观结构特征的剂型，例如：延迟释放系统(US5221278)(用于脉冲制剂或延迟制剂)、活塞系统(US6132420)(可以获得良好的延迟和脉冲效果)等。然而推拉式渗透泵制约其工业化生产，除了要进行打孔之外，还要进行含药层的识别。在1991年出现了液体口服渗透泵系统，可将液体药物制备成渗透泵，包括软胶囊液体渗透泵(US7338663)、硬胶囊液体渗透泵和时滞型液体渗透泵(US20036596314)。药液被包裹在软胶囊中，在其外依次包隔离层、渗透促进层和控释膜层，释药孔贯穿这3层。当此系统与外界的水环境接触后，水分由控释膜渗入，渗透层吸水后溶胀，使药物从小孔释放。

近年来，在已有的各种渗透泵宏观结构基础上，相继出现了一些新的设计。如以硝苯地平为模型药物研制的三明治型渗透泵片系统(L.Liu,et al.JControl.Release,2000,68:145-156)，它由中间的推动层和两个附着的药物层组成片芯，片芯外包一层半透膜，此系统的优点是药物能从相对两侧的小孔释放，因此避免了某些药物对胃肠道黏膜的刺激作用。夹芯渗透泵片免去了药物层的辨认过程。双层混合孔型渗透泵制剂(D.Prabakaran,et al.Int.J.Pharm.,2004,284:95-108)，上层为单孔释药，下层为在体微孔释药，有利于不同溶解度药物的同步释放。将单层渗透泵片发展成可挤压芯系统，用于递送高剂量的溶解度低的药物活性成分。不对称膜渗透泵控释制剂(US4008719、US6899887)是利用极薄而坚硬的表层和较厚的海绵状多孔基底层构成的不对称膜，以其水通透性高的特点，较好地解决了渗透泵控释制剂中难溶性药物释放不完全的问题，而且易于通过控制膜的结构和孔隙度来调节膜对水的通透性。

药剂学中的致孔剂一般是指在包衣液中加入的增加包衣膜通透性的辅料，从而提高药物通过该膜的速率，这一类的致孔剂直接用于片芯内时，并未见报道能形成泡状结构。药用辅料中的一些高分子材料本身虽不具备多孔性，但由于具有一定的黏度与溶解度，在片芯内遇水后，由于表面张力的作用和不同辅料的溶解性质差异，可能在片芯内形成微细的泡状或囊状腔室型结构，同时，随着片芯的水化程度的变化，这类微细腔室结构在片芯内部会发生定向迁移、积聚、成长等具有一定规律的演化。

至今，未见有通过片芯内部结构演化的机制来实现控释的渗透泵专利。美国专利(US4203439，US4331728)曾有报道过利用可产生气泡的物质作为片芯内部推动室，使药物恒速释放且释放完全，但这种渗透泵的结构是气泡形成的压力推动，不涉及由液态囊泡形成的泡状微细结构。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有新型结构特征的渗透泵制剂，在其内部具有微细泡状、孔状或囊状的动态腔室结构，并提供该结构类型渗透泵制剂的释放特征调控方法与微细结构测定方法。

为此，本发明提供了一种基于微细泡状、孔状或囊状腔室结构的渗透泵制剂，通过对微细腔室结构的形态、大小及其演化速度的调控来实现对药物释放速度的控制。本发明的渗透泵制剂适用于水易溶性药物和水难溶性药物，尤其是低溶解性药物或pH依赖性药物的控制释放，所述渗透泵制剂释药完全、释药速率可控。与传统的通过宏观结构来控制药物释放的渗透泵制剂相比较，本发明提供的渗透泵制剂的结构调控性良好且易于实现。同时本发明提供的渗透泵制剂所具有的微细腔室结构是一类动态结构，其微细腔室结构的表面积与总体积等参数的演变与释放特征高度相关。

当本发明的渗透泵制剂与水接触时，其内部生成微细泡状结构，泡状结构的总体积V_b由0开始，逐渐增加；而片剂的外部膜形成的渗透泵外形体积(V_m)在接触水后可能略有增加，但在释放过程中基本保持不变。因此，

$\underset{{t=t}_{\max }}{\lim }{V}_b=V_m---\left(1\right)$

设片芯内固形物在接触水后，在一个大气压下(即不在渗透泵内，完全被水化后)、相当于由渗透泵小孔中排出时的半固形物“浓度”时，其体积为V_d，则，令：

$a=\frac{V_d}{V_m}---\left(2\right)$

显然，在t时，排出至片剂外的固形物占片剂总量的百分含量与释放度R基本相当，为：

$R\≈\frac{a}{V_d}{V}_b---\left(3\right)$

因为a、V_d均为常数k，所以，该类型的渗透泵的释放度与泡状结构的体积呈正比例相关，简化为药物释放度与其内部形成泡状结构的总体积呈正比例：

R＝kV_b    (4)

本发明提出的新型结构特征在于其在释放过程中内部微细腔室结构处于动态变化，涉及结构变化的囊泡状结构的总体积等立体特征参数与药物的释放速度有关；通过对微细腔室结构的形态和立体特征进行调控来控制药物释放，形成的微细腔室结构包括规则球形、不规则形状以及规则形状与不规则形状的转化与混合，微细腔室大小的演变；其宏观结构一般可以制成单层片或多层片，包括单层片渗透泵与双层片渗透泵；控释包衣膜为打孔与不打孔型。

为了实现上述目的，本发明提供了一种新型的药物渗透泵制剂，其包括片芯和包衣膜，基于片芯总重，所述片芯包含：1-60wt％，优选20-50wt％的药物；5-90wt％，优选10-60wt％的腔室结构形成材料；1-50wt％，优选5-40wt％的腔室结构形状调节剂；0.5-10wt％，优选1-5wt％的润滑剂；和1-60wt％，优选5-40wt％的药学上可接受的辅料；基于包衣膜总重，所述包衣膜包含：40-90wt％，优选60-80wt％的半透膜包衣材料；5-40wt％，优选10-30wt％的致孔剂；和0-20wt％，优选0-15wt％的增塑剂。

可以通过如下方法制备本发明的药物渗透泵制剂，例如，压制片芯后包上半透性包衣膜，采用激光或机械打孔方式在包衣片的一侧或多侧打直径为0.2-1.2mm小孔，或在包衣膜内加入致孔剂和增塑剂，形成多孔衣膜。

此类具有内部微细腔室结构的渗透泵制剂的调控方法包括：调控微细腔室形态、调控微细腔室大小、调控微细腔室形态与大小演化速度。

所述腔室结构形成材料为遇水后能够在片芯内部形成微细泡状、孔状或囊状腔室型结构的材料，可为人工合成高分子材料或天然高分子材料，选择这些材料的一种或多种的组合能够进行微细腔室形态的调控，这些材料包括聚维酮、聚氧乙烯、共聚维酮和乳糖中的一种或多种，优选为共聚维酮、聚氧乙烯-共聚维酮组合、聚维酮-共聚维酮组合、乳糖-聚维酮组合。基于片芯总重，其用量为5-90wt％，优选为10-60wt％。

所述腔室结构形状调节剂调控泡状微细结构的大小与形态演变，其可为不同溶解度的酸碱性物质及其盐，包括无机酸及其盐和无机碱，包括磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、氯化钾和氢氧化钠中的一种或多种，优选为磷酸钠、磷酸氢二钠；以及有机酸及其盐，包括氨基酸、枸橼酸和酒石酸中的一种或多种，优选为枸橼酸。基于片芯总重，其用量1-50wt％，优选为5-40wt％。

所述的微细腔室大小的调控方法包括腔室结构形状调节剂的用量(1-50wt％)及其粒径(10-1000μm)、片芯粉体的粒径(10-1000μm)的调节。

所述微细腔室形态与大小演化速度的调控方法包括微细腔室形成材料与微细腔室调节剂的组合，涉及黏度、水化速率的调节等。具体演化规律包括腔室结构形状调节剂的加入可增加或降低腔室的数目；腔室形成材料的水化速率越快，腔室的演化速率越快；片芯整体微环境的黏度越大，腔室的演化速率越慢。

加入润滑剂可提高颗粒的流动性，改善药物制剂的含量均匀度；所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠和石蜡中的一种或多种，以及它们的混合物，但不仅限于这些。基于片芯总重，其用量为0.5-10wt％，优选为1-5wt％。

半透性薄膜包衣液包括半透膜包衣材料、致孔剂和包衣液溶剂，其中所述半透膜包衣材料的作用是让水进到控释片内部，选自醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或多种，优选醋酸纤维素；所述致孔剂的主要作用是调节半透膜的通透性，选自聚乙二醇(聚乙二醇200、聚乙二醇1450、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、聚维酮、尿素和羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选聚乙二醇4000。

所述包衣液溶剂选自无水乙醇、甲醇、丙酮和水中的一种或多种，优选的是丙酮。

所述包衣膜中还可以加入药学上可接受的增塑剂，增塑剂选自邻苯二甲酸酯类，优选邻苯二甲酸二乙酯。

所述片芯中还可以包含药学上可接受的辅料，所述辅料选自粘合剂、遮光剂、填充剂、着色剂和渗透压促进剂中的一种或多种，其中，所述粘合剂选自淀粉浆、聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶和聚乙二醇中的一种或多种；所述遮光剂选自二氧化钛、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精和碳酸钙中的一种或多种；所述着色剂选自红氧化铁和黄氧化铁中的一种或多种；所述渗透压促进剂为氯化钠、氯化钾和可溶性糖类中的一种或多种。

所述的新结构类型的药物渗透泵制剂适用于水易溶性和水难溶性药物。其中，水易溶性药物包括卡托普利、利巴韦林、酮咯酸氨丁三醇、左卡尼汀、己酮可可碱、丹酚酸、多索茶碱、二甲双胍、盐酸阿夫唑嗪、磷酸川芎嗪、盐酸地尔硫卓、拉米夫定和硫酸沙丁胺醇；水难溶性药物包括布洛芬、酮洛芬、阿奇霉素、罗红霉素、格列吡嗪、非洛地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、甲磺酸多沙唑嗪、利培酮、法莫替丁、石杉碱甲、格列喹酮、辛伐他汀、盐酸氨溴索、巴尼地平、依托度酸、阿昔莫司、吲达帕胺、阿折地平、尼美舒利、左乙拉西坦、盐酸坦洛新、匹伐他汀钙和依托度酸。优选为卡托普利、利巴韦林、酮洛芬和阿奇霉素。

所述的新结构类型的药物渗透泵制剂也适用于低溶解性药物或pH依赖性药物的控制释放，包括格列吡嗪、阿奇霉素、罗红霉素、酮洛芬、布洛芬，优选为酮洛芬和阿奇霉素。

本发明所述的微细泡状、孔状或囊状等腔室结构的测定方法包括将释放度测定中的片剂样本进行固化后，采用同步辐射光源X射线显微CT进行3D重建，或进行显微切片，将多层切片的影像叠加后进行三维重建，但不局限于上述方法：

(1)样本处理方法。溶出测定过程中在所需测定的时间点将渗透泵片取出，在确保样品内部结构保持不变的条件下进行干燥，包括在恒温恒湿条件下填充干燥剂(如硅胶、五氧化二磷)的密封干燥器内放置或冷冻干燥。

(2)同步辐射光源X射线显微CT扫描。根据所研究样本的处方及其组成成分，优化X射线能量、X射线通量、曝光时间和视场参数等试验参数(能量13KeV、曝光时间2S、CDD3.7μm)，选择合适的CCD镜头，采集样品、背景以及黑场的二维透视投影图像。设定合适的旋转角速度Vel和曝光时间，系统每旋转一定的角度自动拍摄(角度间隔0.25°、共采集720张投影)，采集180度视角的二维图像以完成同步辐射光源X射线显微CT三维扫描。

(3)三维重建。首先对采集到的不同角度的投影图像进行降噪和背景校正处理，以提高图像的清晰度和分辨率；对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建；重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为实施例一溶出1.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图2为实施例二溶出1.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图3为实施例二溶出2.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图4为实施例三溶出1.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图5为实施例三溶出2.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图6为实施例三的内部微细泡状结构时间序列断层扫描图；

图7为实施例三的内部微细泡状结构的时间序列三维透视图；

图8为实施例三的酮洛芬渗透泵片体外时间-累积释放度曲线；

图9为实施例三的内部微细泡状结构时间-总表面积曲线图；

图10为实施例四溶出1.0hr形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图11为实施例五溶出1.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图12为实施例六溶出1.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图13为实施例六溶出2.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图14为实施例七溶出1.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图15为实施例七溶出2.0hr的渗透泵片形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图16为实施例八溶出1.0hr形成的内部微细泡状结构的渗透泵片断层扫描图；

图17为实施例九阿奇霉素渗透泵片体外时间-累积释放度曲线；

图18为实施例九溶出1.0hr形成的内部微细泡状结构的阿奇霉素渗透泵片断层扫描图；

图19为实施例十卡托普利渗透泵片体外时间-累积释放度曲线；

图20为实施例十溶出1.0hr形成的内部微细泡状结构的卡托普利渗透泵片断层扫描图。

具体实施方式

实施例一：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：分别按处方量称取各组分，混匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重4％；采用激光在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：采用桨法，以900mL脱气蒸馏水为释放介质，转速为每分钟75转。测定不同时间点的释放度，并于不同溶出时间点取出渗透泵片，室温下密封于填充有干燥剂(硅胶)的干燥器内，放置48小时。采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建，重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。

(5)结果：三维重构断层扫描图显示所得渗透泵具有微细泡状结构，其中由释放介质中放置1.0小时形成的微细腔室结构(图1)显示，该内部微细腔室结构的分布呈放射状指向片芯中心，越往片的中心腔室体积越大。

实施例二：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过100目筛的各组分混合均匀；最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重4％；采用激光在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：采用桨法，以900mL脱气蒸馏水为释放介质，转速为每分钟75转。测定不同时间点的释放度，并于不同溶出时间点取出渗透泵片，室温下密封于填充有干燥剂(硅胶)的干燥器内，放置48小时。采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建，重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。

(5)结果：此处方得到的渗透泵片内部腔室结构为规整的球形，溶出1.0小时的渗透泵片形成的微细腔室结构(图2)和溶出2.0小时的渗透泵片形成的微细腔室结构(图3)显示所得微细球形腔室结构规整、球形度高、大小均一、分布均匀，随水化时间增加腔室合并导致腔室数量有所降低，直径略增加。

实施例三：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过100目筛的各组分混合均匀；最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重4％；采用激光在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：采用桨法，以900mL脱气蒸馏水为释放介质，转速为每分钟75转。测定不同时间点的释放度，并于不同溶出时间点取出渗透泵片，室温下密封于填充有干燥剂(硅胶)的干燥器内，放置48小时。采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建，重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。

(5)结果：此处方形成的结构为球形且具有一定的演化速率，腔室结构体积较大且演化速度较快，易于合并为较大的腔室，图4和图5分别展现的是溶出1.0和2.0小时的渗透泵片形成的微细腔室结构。

由时间序列断层扫描二维图(图6)与三维透视图(图7)可见腔室在释放过程中的演化规律：0.5hr片芯初步水化，腔室均一程度较高，直径标准偏差较小，大部分腔室分布于片芯周围率先接触溶出介质水化的部分；1.0hr腔室数量变化不大，直径有所增大，均一程度有所提高，直径较大的腔室大部分分布于片芯周围充分接触介质水化程度较高的部分，同时片芯中心区域也有大量直径较小的腔室出现；1.5hr腔室数量开始减少，原有腔室持续增大合并成更大的腔室，腔室直径显著增大，腔室均一程度与1.0hr相比也显著降低，腔室球形度依然较高，直径较大的腔室依然分布于片芯周围充分接触介质水化程度较高的部分；2.0hr腔室数量持续减少，原有的大腔室持续膨胀吞并周围的小腔室，并向片芯中心区域扩张，腔室均一程度降低并逐步向片芯中心区域移动；3.0hr片芯基本完全水化，腔室基本扩张至片芯中心区域，周边区域小腔室大量减少；4.0hr腔室数量大幅减少，占据大部分片芯区域；6.0hr腔室仅余下1个，占据大部分片芯区域，该腔室具有很高的球形度；8.0hr在仅余的一个腔室进一步膨胀，该腔室更趋于球形。

此处方的微细结构及此结构的演化速率能实现对酮洛芬的控制释放，图8为酮洛芬在0-12小时内的体外累积释放度曲线，可见释药速率平稳，第12小时平均累积释放95％以上。同时，内部微细腔室结构的总表面积随时间的变化(图9)，囊泡状结构变化的基本立体参数与药物的释放度呈高度正相关。

实施例四：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过100目筛的各组分混合均匀；最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重4％；采用激光在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：采用桨法，以900mL脱气蒸馏水为释放介质，转速为每分钟75转。测定不同时间点的释放度，并于不同溶出时间点取出渗透泵片，室温下密封于填充有干燥剂(硅胶)的干燥器内，放置48小时。采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建，重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。

(5)结果：此处方制备的渗透泵制剂内部能形成不规则的微细腔室结构，且能使内部腔室空间很快与外界释放介质连通，实现片芯药物的快速释放。溶出1.0小时的渗透泵片内部腔室结构(图10)显示腔室的表面积较大，形成较快，处于合并状态；断层扫描图上明显可见仅有一个较大不规则腔室且位于片芯一侧。

实施例五：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过100目筛的各组分混合均匀；最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重4％。采用激光在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：采用桨法，以900mL脱气蒸馏水为释放介质，转速为每分钟75转。测定不同时间点的释放度，并于不同溶出时间点取出渗透泵片，室温下密封于填充有干燥剂(硅胶)的干燥器内，放置48小时。采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建，重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。

(5)结果：磷酸钠含量增多时，加速了共聚维酮的水化、溶解过程，由于增加了体系的表面张力使大体积的腔室更容易形成，同时药物的释放速率也相对增加。图11展示了溶出1.0小时的渗透泵片内部微细腔室结构，明显可见相对规整的两个较大腔室对称位于片芯边缘处，片芯其它区域也均匀分布一些规整的微细腔室。

实施例六：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过100目筛的各组分混合均匀；最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重4％；采用激光在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：采用桨法，以900mL脱气蒸馏水为释放介质，转速为每分钟75转。测定不同时间点的释放度，并于不同溶出时间点取出渗透泵片，室温下密封于填充有干燥剂(硅胶)的干燥器内，放置48小时。采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建，重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。

(5)结果：图12和图13分别展现了溶出1.0和2.0小时的渗透泵片的腔室结构，这些微细腔室呈不规则状态分布于整个片芯内部，随时间变化，腔室有可见合并状态。

实施例七：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过100目筛的各组分混合均匀；最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重4％；打孔，采用激光在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：采用桨法，以900mL脱气蒸馏水为释放介质，转速为每分钟75转。测定不同时间点的释放度，并于不同溶出时间点取出渗透泵片，室温下密封于填充有干燥剂(硅胶)的干燥器内，放置48小时。采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建，重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片得到样品水平方向的slice断层扫描图像，导出并筛选断层扫描图像。

(5)结果：图14和图15分别展现了溶出1.0和2.0小时的渗透泵片的腔室结构，片芯内部不规则形状的微细腔室结构首先形成于半透性包衣膜附近，随时间变化，腔室的数量在前期即迅速增多，单个不规则腔室的体积变化均不明显，进而众多微细腔室相对均匀分布于整个片芯内部。

实施例八：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过100目筛的各组分混合均匀；最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重4％；采用激光在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：采用桨法，以900mL脱气蒸馏水为释放介质，转速为每分钟75转。测定不同时间点的释放度，并于不同溶出时间点取出渗透泵片，室温下密封于填充有干燥剂(硅胶)的干燥器内，放置48小时。采集180度视角的二维图像完成SR-μCT三维扫描，对CT图像进行位置校正并进行基于反投影算法的三维重建，重建完成后，设置切片参数对重构结果进行断层切片，得到样品水平方向的slice断层扫描图像。

(5)结果：图16展现了溶出1.0小时的渗透泵片的腔室结构，图中可见细小的腔室，主要靠近膜的边缘分布，但球形度和均一性较差，部分小腔室已经发生聚集合并。

实施例九：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过筛的阿奇霉素、聚维酮-S630混合均匀；然后加入处方量的枸橼酸混合均匀；最后加入适量的滑石粉、硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重8％；采用激光或者机械打孔方式在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：智能溶出仪(ZRS-8G，天津海益达科技有限公司)，依照2010版中国药典释放度测定法第一法，以900mL水为溶剂，转速为每分钟100转，测定不同时间点的释放度。

(5)结果：阿奇霉素体外时间-累积释放度曲线(图17)显示阿奇霉素在12小时内具有零级释放特征，且释放完全，第12小时平均累积释放度在95％以上。图18展现了溶出1.0小时的渗透泵片的腔室结构，腔室数目较多，均匀分布于整个片芯内部，腔室均一性和球形度较好。

实施例十：

(1)片芯处方：

(2)半透膜包衣液处方：

(3)制备工艺：按处方称取已过筛的卡托普利、聚维酮-S630混合均匀；然后加入处方量的枸橼酸混合均匀；最后加入适量的滑石粉、硬脂酸镁，混合均匀、压片；以醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液对片芯包衣，至片芯增重8％；采用激光或者机械打孔方式在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。

(4)测定方法：智能溶出仪(ZRS-8G，天津海益达科技有限公司)，依照2010版中国药典释放度测定法第一法，以900mL水为溶剂，转速为每分钟100转，测定不同时间点的释放度。

(5)结果：卡托普利体外时间-累积释放度曲线(图19)显示卡托普利在12小时内具有零级释放特征，且释放完全，第12小时平均累积释放度接近100％。图20展现了溶出1.0小时的卡托普利渗透泵片的腔室结构，细小的腔室靠近片的边缘均匀分布，腔室均一，球形度较好。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种药物渗透泵制剂，其包括片芯和半透膜包衣，其中，

基于片芯总重，所述片芯由以下组分组成：20-50wt％的药物，10-60wt％的腔室结构形成材料，5-40wt％的腔室结构形状调节剂，1-5wt％的润滑剂，和5-40wt％的药学上可接受的辅料；其中，所述腔室结构形成材料选自聚维酮、聚氧乙烯、共聚维酮和乳糖中的一种或多种，所述腔室结构形状调节剂为酸碱性物质及其盐，所述酸碱性物质及其盐选自磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、氯化钾、氢氧化钠、氨基酸、枸橼酸和酒石酸中的一种或多种；

基于半透膜包衣总重，所述半透膜包衣包含：60-80wt％的半透膜包衣材料，10-30wt％的致孔剂，和0-15wt％的增塑剂，包衣膜所有组分之和为100wt％；其中，所述半透膜包衣材料选自醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或多种；

其中，所述渗透泵制剂内部具有微细腔室结构，通过对微细腔室结构的形态、大小及其演化速度的调控能够实现对药物释放速度的控制，其中，所述腔室结构形状调节剂的粒径为10-1000μm；

且所述的药物选自卡托普利、阿奇霉素、和酮洛芬。

2.如权利要求1所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述腔室结构形成材料在遇水后能够在片芯内部形成微细泡状、孔状或囊状腔室型结构。

3.如权利要求1所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，微细腔室结构包括规则球形、不规则形状以及规则形状与不规则形状的转化与混合。

4.如权利要求1所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、尿素和羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述增塑剂为邻苯二甲酸酯。

5.如权利要求1所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述的片芯和半透膜包衣处方包括：

(a)片芯处方：

半透膜包衣液处方：

或(b)片芯处方：

半透膜包衣液处方：

或(c)片芯处方：

半透膜包衣液处方：

或(d)片芯处方：

半透膜包衣液处方：

或(e)片芯处方：

半透膜包衣液处方：

或(f)片芯处方

半透膜包衣液处方：

或(g)片芯处方：

半透膜包衣液处方：

6.一种药物渗透泵制剂，其包括片芯和包衣膜，

基于片芯总重，所述片芯包含：1-60wt％的药物，5-90wt％的腔室结构形成材料，1-50wt％的腔室结构形状调节剂，0.5-10wt％的润滑剂，和1-60wt％的药学上可接受的辅料；

基于包衣膜总重，所述包衣膜包含：40-90wt％的半透膜包衣材料，5-40wt％的致孔剂，和0-20wt％的增塑剂，

其中，所述的药物选自卡托普利、阿奇霉素、和酮洛芬，

且所述渗透泵的药物释放度与其内部形成泡状结构的总体积成正比例。

7.如权利要求所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，

基于片芯总重，所述片芯包含：20-50wt％的药物，10-60wt％的腔室结构形成材料，5-40wt％的腔室结构形状调节剂，1-5wt％的润滑剂，和5-40wt％的药学上可接受的辅料；

基于包衣膜总重，所述包衣膜包含：60-80wt％的半透膜包衣材料，10-30wt％的致孔剂，和0-15wt％的增塑剂。

8.如权利要求6或7所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述腔室结构形成材料选自聚维酮、聚氧乙烯、共聚维酮和乳糖中的一种或多种；和/或

所述腔室结构形状调节剂为酸碱性物质；和/或

所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠和石蜡中的一种或多种；和/或

所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、遮光剂、填充剂、着色剂、抗氧化剂和渗透压促进剂中的一种或多种；和/或

所述半透膜包衣材料选自醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或多种；和/或

所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、尿素和羟丙甲纤维素中的一种或多种；和/或

所述增塑剂为邻苯二甲酸酯。

9.如权利要求8所述的药物渗透泵制剂，其特征在于，所述酸碱性物质选自磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、氯化钾、氢氧化钠、氨基酸、枸橼酸和酒石酸中的一种或多种。