CN101269049A

CN101269049A - 磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片及其制备方法

Info

Publication number: CN101269049A
Application number: CNA2008100276603A
Authority: CN
Inventors: 高崇凯; 李宁; 刘利
Original assignee: Guangdong Pharmaceutical University
Current assignee: Huizhou Jiuhui Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2008-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2008-09-24
Anticipated expiration: 2028-04-25
Also published as: CN101269049B

Abstract

本发明公开了一种磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片，包括片芯和包衣，所述片芯由磷酸川芎嗪、促渗剂、粘合剂和润滑剂与适量的含20％粘结剂的无水乙醇溶液组成，所述磷酸川芎嗪、促渗剂、粘合剂和润滑剂的重量比例为75∶240∶30∶1.8；所述包衣由醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯和溶剂组成，所述醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯与溶剂的重量体积比为30mg∶6～12ml∶3～9ml∶1000ml。本发明通过促渗透剂、致孔剂和增塑剂、膜厚度的优化筛选，将TMPP制成能12h控制释放的微孔渗透泵控释片，有效提高药物作用的时间，减少给药次数，提高患者顺应性，并为同类药物的剂型开发提供经验和技术。

Description

磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

川芎嗪是由中药伞形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎提取的有效成分，分子式C₈H₁₂N₂，化学结构为四甲基吡嗪。磷酸川芎嗪(Ligustrazine Phophate)，为川芎嗪的磷酸盐，化学名四甲基吡嗪磷酸盐一水合物(Tetramethlprazine Phophate，TMPP)。本品在水、乙醇中溶解，在氯仿中不溶。化学结构式如下：

分子式：C₈H₁₂N₂·H₃PO₄·H₂O

分子量：252.12

熔点：173～177℃

川芎嗪具有疗效确切，作用迅速，副作用小等特点。现代药理试验结果表明TMPP为一种新型的钙拮抗剂，它的药理作用广泛，具有活血化瘀，抑止血小板聚集，阻断钙通道，提高机体免疫功能，影响一氧化氮合成酶基因表达，提高超氧化酶歧化酶活性，清除氧自由基、降低脂质过氧化物含量，改善微循环，松弛支气管平滑肌等多重药理作用。临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛，脉管炎，对缺血性脑血管疾病的急性期、恢复期及其后遗症，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等均有较好疗效，并能改善这些疾病引起的偏瘫、失语、吞咽困难、肢体麻木无力、头痛、头晕、失眠、耳鸣、走路不稳、记忆力衰退等症状，同时对高血压、肺炎、小儿哮喘性支气管炎、肺纤维化和肺癌等疾病也有一定的预防作用。

现有的磷酸川芎嗪制剂品种有：片剂：50mg/片、胶囊剂：50mg/粒及注射剂：50mg/2ml。普通片及胶囊剂口服吸收和消除均非常迅速，生物半衰期仅为2.89±0.56h，常规片剂及胶囊剂每天需服药3～4次，而且口服给药会产生胃部不适、口干、嗜睡等副作用。磷酸川芎嗪注射剂为肌注，每天1～2次，15天为一个疗程，而且血药浓度会有较打波动，造成“峰谷”现象，血药浓度太高时，有可能引起毒副作用，血药浓度太低时，不能起到治疗作用。尤其对于老年人这类心脑血管病高发人群，“峰谷”现象更容易导致危险，对药物的平稳释放要求也更高。上述给药途径或给药方式给患者与医护人员带来不便与痛苦。

口服渗透泵控释片(OPT)是目前为止最理想的口服控释剂型，其以渗透压为驱动力，能使药物达到零级释放。其优点有：延长给药时间，减少给药次数；减少不良反应发生次数和程度；释药受体内条件如PH、胃肠道蠕动及食物等影响小，体内外相关性较好，极大的提高了药物的安全性和有效性。

按照其结构特点，可将口服渗透泵分为单室渗透泵和双室渗透泵两类。其中单室渗透泵片片芯包含药物和促渗剂，外包一层控释的半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，使膜内外存在大的渗透压差，将药液以恒定速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。双室渗透泵主要适用于难溶于水或有配伍禁忌的药物。其药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物，遇水后形成溶液或混悬液，下面的为盐类或膨胀剂，片外再包以半透膜衣，在靠片剂上面一室的片面上用激光打一释药小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔。此类片剂工艺复杂，生产成本高及技术复杂。相比之下，单室渗透泵由于工艺简单而受到了广大药学工作者的青睐。

按照制剂表面是否打孔又将渗透泵分为有孔渗透泵(ElementaryOsmotic Pump，简称EOP)和微孔渗透泵(Micro-Porous Osmotic Pump，简称MPOP或Porousity Osmotic Pump POP)。EOP即在制剂表面开一个或多个释药孔，孔径一方而要小得可以避免药物不受控制的释放，另一方面又要大得足以防止片芯内的压力增加。典型代表为吲哚美辛、盐酸苯丙醇胺渗透泵片等。早期的机械钻孔不适用于机械化大生产，并且所导致的包衣膜破损将影响渗透泵片的释药速率；目前工业生产中常采用激光打孔的方式，但激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一，且释药孔道较少时，口服后孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规则释药。80年代发生的吲哚美辛渗透泵片的医疗事故，即在于高浓度的吲哚美辛从释药孔释放出来，在消化道造成局部药物浓度过高，对消化道乳膜产生刺激。

MPOP是在包衣膜内加入致孔剂，包括例如多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料、小分子无机盐类，改善膜的通透性。这种包衣膜表面没有释药孔，药物溶液通过致孔剂形成的海绵状膜上的微孔释放出来。致孔剂在一定程度上可以增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化，也减少了由于单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性。因此，这种制剂有广阔的应用前景。典型代表为氯化钾渗透泵片等，为研究类似的渗透泵片提供了一定的理论参照。

但是，如果要将不同的、具体的药物制备成微多孔型渗透泵片，仍有许多需要克服和解决的技术问题，不同的药物需要寻找促渗透剂、致孔剂和增塑剂等不同的辅料及其不同用量等等，只有确定特定的、准确的技术方案才可以实现所述药物微多孔型渗透泵片的制备。目前尚未见任何关于磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的技术报道。

发明内容

本发明的一个目的是填补现有技术的空白，提供一种磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片。

本发明的另一个目的是提供所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来予以实现：

提供一种磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片，包括片芯和包衣，所述片芯由磷酸川芎嗪、促渗剂、粘合剂、润滑剂、溶解度调节剂与适量的含20％粘合剂的无水乙醇溶液组成，所述磷酸川芎嗪、促渗剂、粘合剂和润滑剂的重量比例为75∶240∶30∶1.8；所述包衣由醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯和溶剂组成，所述醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯与溶剂的重量体积比为30mg∶6～12ml∶3～9ml∶1000ml。

所述包衣增重占片芯重量的2～5％。

所述渗透剂为乳糖、蔗糖、氯化钠或甘露醇的一种或其中两种的混合物。

所述粘合剂为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，规格K15。

所述无水乙醇溶液含20％的聚乙烯基吡咯烷酮。

所述润滑剂为硬脂酸镁。

所述溶剂为丙酮-异丙醇混合溶液；所述丙酮与异丙醇的体积比为4∶1。

作为优选，片芯中还包括溶解度调节剂，溶解度调节剂选用碳酸氢钠，片芯加入碳酸氢钠调节磷酸川芎嗪的溶解度来调控其溶出速度。

本发明同时提供了所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将片芯用料分别过60目筛，按配比混合均匀，以20％PVP无水乙醇溶液为粘合剂，过20目筛，湿法制粒，烘干，过筛整粒，加入润滑剂混合均匀，用单冲压片机压成直径为10mm的片芯；

(2)称取醋酸纤维素、量取聚乙二醇400和邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮、异丙醇组成的混合溶液中，利用超声使其完全溶解；

(3)将片芯置于制药常规使用的包衣锅中，喷雾法包衣至片芯包衣增重达标后置于烘箱中熟化。

步骤(1)所述烘干是于50℃烘箱烘10分钟。

步骤(3)所述包衣锅转速为10～40转/min，温度为30～40℃，湿度为50％，喷枪喷雾速率为10ml/min。

步骤(3)所述熟化是于40℃烘箱中熟化12～20h。

本发明的有益效果是：

(1)本发明通过大量的实验筛选，通过渗透剂、致孔剂和增塑剂、膜厚度的优化筛选，将TMPP制成能12h控制释放的微孔渗透泵控释片，有效提高药物作用的时间，减少给药次数，提高患者顺应性；基本保持血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，降低药物毒副作用，从而极大的提高药物安全性和稳定性，将产生巨大的社会和经济效益，并为同类药物的剂型开发提供经验和技术。

(2)本发明的制备方法简单，设备要求低。

附图说明

图1实施例1磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片累计释放度与时间的曲线图

图2实施例2磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片累计释放度与时间的曲线图

图3实施例5磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片累计释放度与时间的曲线图

具体实施方式

实施例1按照下述配方：

片芯共重350mg：

磷酸川芎嗪 75mg

氯化钠 120mg

乳糖 120mg

PVP 30mg

20％PVP无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1.8mg

其中，20％PVP无水乙醇溶液参照本领域常规使用量，达到片芯用料基本粘合即可，氯化钠含量范围可为0～240mg，相应的，乳糖含量范围可为240～0mg。

包衣液按照下述配方：

醋酸纤维素 30g

PEG-400 12ml

邻苯二甲酸二乙酯 9ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

包衣增重 3.5％

具体制备方法：

1、称取磷酸川芎嗪75g，氯化钠120g，乳糖120g，PVP 30g，过60目筛混合几次至混合完全，以20％PVP无水乙醇溶液为粘合剂，20目筛，湿法制粒，置于50度烘箱中烘干，时间约为10分钟。取出后过筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1.8g混合均匀，用单冲压片机压成直径为10mm的片芯。

2、称取醋酸纤维素30g，量取PEG-40012ml，邻苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮和200ml异丙醇组成的混合溶液中，利用超声使其完全溶解。

3、将片芯置于常规的包衣锅中，调节包衣锅转速为10～40转/min，包衣锅温度为30～40℃，湿度约为50％，喷枪喷雾速率约为10ml/min，喷雾法包衣至片芯包衣增重3.5％，然后将包衣片放置于40℃烘箱中熟化12～20h即得。

按照中国药典2005版的规定测定磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的体外释放度，磷酸川芎嗪在12h内累计释放量与时间呈零级释放模式。溶出数据见表1；曲线图见附图1，y＝7.7201x+2.6208，R²＝0.9945。

表1：

时间(h)	2	4	6	8	10	12
时间(h)	2	4	6	8	10	12	累计释放量(％)	15.2	34.3	51.8	65.6	79.8	93.2

实施例2按照下述配方：

片芯共重350mg：

磷酸川芎嗪 75mg

氯化钠 200mg

碳酸氢钠 40mg

PVP 30mg

20％PVP无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1.8mg

其中，20％PVP无水乙醇溶液参照本领域常规使用量，达到片芯用料基本粘合即可。

包衣液按照下述配方：

醋酸纤维素 30g

PEG-400 12ml

邻苯二甲酸二乙酯 9ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

包衣增重 4％

具体制备方法：

1、称取磷酸川芎嗪75g，氯化钠240g，PVP 30g，过60目筛混合几次至混合完全，以20％PVP无水乙醇溶液为粘合剂，20目筛，湿法制粒，置于50度烘箱中烘干，时间约为10分钟。取出后过筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1.8g混合均匀，用单冲压片机压成直径为10mm的片芯。

3、将片芯置于常规的包衣锅中，调节包衣锅转速为10～40转/min，包衣锅温度为30～40℃，湿度约为50％，喷枪喷雾速率约为10ml/min，喷雾法包衣至片芯包衣增重4％，然后将包衣片放置于40℃烘箱中熟化12～20h即得。

按照中国药典2005版的规定所得磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的体外释放度，磷酸川芎嗪在12h内累计释放量与时间呈零级释放模式。溶出数据见表2；曲线图见附图2，y＝0.0727x+0.0068，R²＝0.9984。

表2：

时间(h)	2	4	6	8	10	12
时间(h)	2	4	6	8	10	12	累计释放量(％)	15.2	29.3	45.6	57.4	74.6	87.4

实施例3按照下述配方：

片芯共重350mg：

磷酸川芎嗪 75mg

氯化钠 200mg

甘露醇 40mg

PVP 30mg

20％PVP无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1.8mg

其中，20％PVP无水乙醇溶液参照本领域常规使用量，达到片芯用料基本粘合即可。氯化钠含量范围可为0～240mg，相应的，甘露醇含量范围可为240～0mg。

包衣液配方原则是溶剂采用丙酮和异丙醇以4∶1比例混合的混合液，醋酸纤维素含量约为3mg/100ml溶剂，邻苯二甲酸二乙酯占醋酸纤维素含量的10～30％，PEG-400占醋酸纤维素含量10～40％。本实施例包衣液按照下述具体配方：

醋酸纤维素 30g

PEG-400 3ml

邻苯二甲酸二乙酯 6ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

包衣增重 2％

具体制备方法同实施例1。

实施例4按照下述配方：

片芯共重350mg：

磷酸川芎嗪 75mg

乳糖 120mg

甘露醇 120mg

PVP 30mg

20％PVP无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1.8mg

其中，20％PVP无水乙醇溶液参照本领域常规使用量，达到片芯用料基本粘合即可。乳糖含量范围可为0～240mg，相应的，甘露醇含量范围可为240～0mg。

包衣液按照下述配方：

醋酸纤维素 30g

PEG-400 6ml

邻苯二甲酸二乙酯 3ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

包衣增重 5％

具体制备方法同实施例1。

实施例5按照下述配方：

片芯共重350mg：

磷酸川芎嗪 75mg

氯化钠 210mg

甘露醇 30mg

PVP 30mg

20％PVP无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1.8mg

包衣液按照下述配方：

醋酸纤维素 30g

PEG-400 12ml

邻苯二甲酸二乙酯 9ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

包衣增重 4％

具体制备方法：

1、称取磷酸川芎嗪75g，氯化钠210g，乳糖30g，PVP 30g，过60目筛混合几次至混合完全，以20％PVP无水乙醇溶液为粘合剂，20目筛，湿法制粒，置于50度烘箱中烘干，时间约为10分钟。取出后过筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1.8g混合均匀，用单冲压片机压成直径为10mm的片芯。

2、称取醋酸纤维素30g，量取PEG-40012ml，邻苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮，200ml异丙醇组成的混合溶液中，利用超声使其完全溶解。

按照中国药典2005版的规定所得磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的体外释放度，磷酸川芎嗪在12h内累计释放量与时间呈零级释放模式。溶出数据见表3；曲线图见附图3，y＝7.5889x+3.8504，R²＝0.9911。

表3：

时间(h)	2	4	6	8	10	12
时间(h)	2	4	6	8	10	12	累计释放量(％)	15.2	36.7	50.6	67.1	79.8	92.2

实施例6按照下述配方：

片芯共重350mg：

磷酸川芎嗪 75mg

氯化钠 180mg

甘露醇 30mg

碳酸氢钠 30mg

PVP 30mg

20％PVP无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1.8mg

包衣液按照下述配方：

醋酸纤维素 30g

PEG-400 12ml

邻苯二甲酸二乙酯 9ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

包衣增重 4％

具体制备方法：

按照中国药典2005版的规定所得磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的体外释放度，磷酸川芎嗪在12h内累计释放量与时间呈零级释放模式。溶出数据见表4。

表4

Claims

1、一种磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片，包括片芯和包衣，其特征在于所述片芯由磷酸川芎嗪、促渗剂、粘合剂和润滑剂与适量的含20％PVP粘合剂的无水乙醇溶液组成，所述磷酸川芎嗪、促渗剂、粘合剂和和润滑剂的重量比例为75∶240∶30∶1.8；所述包衣由醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯和溶剂组成，所述醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯与溶剂的重量体积比为30mg∶6～12ml∶3～9ml∶1000ml。

2、根据权利要求1所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片，其特征在于所述包衣增重占片芯重量的2～5％。

3、根据权利要求1所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片，其特征在于所述促渗透剂为乳糖、蔗糖、氯化钠或甘露醇的一种或其中两种的混合物。

4、根据权利要求1所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片，其特征在于所述粘合剂为聚乙烯基吡咯烷酮；所述润滑剂为硬脂酸镁。

5、根据权利要求1所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片，其特征在于所述溶剂为丙酮-异丙醇混合溶液；所述丙酮与异丙醇的体积比为4∶1。

6、根据权利要求1所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片，其特征在于所述片芯还包括溶解度调节剂碳酸氢钠。

7、一种权利要求1所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

8、根据权利要求7所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法，其特征在于步骤(1)所述烘干是于50℃烘箱烘10分钟。

9、根据权利要求7所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法，其特征在于步骤(3)所述包衣锅转速为10～40转/min，温度为30～40℃，湿度为50％，喷枪喷雾速率为10ml/min。

10、根据权利要求7所述磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法，其特征在于步骤(3)所述熟化是于40℃烘箱中熟化12～20h。