RU2632715C2 - Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты - Google Patents
Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632715C2 RU2632715C2 RU2016109244A RU2016109244A RU2632715C2 RU 2632715 C2 RU2632715 C2 RU 2632715C2 RU 2016109244 A RU2016109244 A RU 2016109244A RU 2016109244 A RU2016109244 A RU 2016109244A RU 2632715 C2 RU2632715 C2 RU 2632715C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- asparaginate
- pharmaceutical composition
- magnesium
- eudragit
- minutes
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 45
- 229960000259 magnesium asparaginate Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 229960003193 potassium asparaginate Drugs 0.000 claims abstract description 39
- NRFNNNBFDIFBLS-DKWTVANSSA-M potassium;(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NRFNNNBFDIFBLS-DKWTVANSSA-M 0.000 claims abstract description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 32
- -1 magnesium asparaginate dihydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims abstract 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 33
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 33
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 30
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 28
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229920003160 Eudragit® RS PO Polymers 0.000 claims description 20
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 19
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 16
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 14
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 11
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 9
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- ZHYLJCKTXNWNPJ-UHFFFAOYSA-L magnesium;2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C(N)CC(N)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(N)=O ZHYLJCKTXNWNPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 5
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 5
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 5
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OZZNZYUTTNWYQX-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-4-oxobutanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CC(N)=O OZZNZYUTTNWYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 59
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 15
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 9
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 7
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- WRKJRDZZDHCZPS-UHFFFAOYSA-J magnesium;dipotassium;2-aminobutanedioate;2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[K+].[K+].[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC([O-])=O WRKJRDZZDHCZPS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- KLISBMUDTJHGSP-AIDJSRAFSA-K magnesium;potassium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate;2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[K+].[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KLISBMUDTJHGSP-AIDJSRAFSA-K 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 description 3
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005393 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Human genes 0.000 description 2
- 108010006431 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Proteins 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- SWHAQEYMVUEVNF-UHFFFAOYSA-N magnesium potassium Chemical compound [Mg].[K] SWHAQEYMVUEVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- NRFNNNBFDIFBLS-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(N)CC(N)=O NRFNNNBFDIFBLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021089 Hyporeflexia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N Nandrolone Decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 241000408205 Pseudemys Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000022168 hypermenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L magnesium orotate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000407 magnesium orotate Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082663 other cardiac glycosides in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается технологии изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения включает калия аспарагината полугидрат, магния аспарагината дигидрат, матрицеобразующий полимер, представляющий собой полимер Eudragit, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или их комбинации, разрыхляющее вещество, представляющее собой аэросил, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк или крахмал, в указанных в формуле изобретения количествах. Композиция выполнена в виде твердой дозированной формы, предпочтительно в форме таблетки. Композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием концентрации действующих веществ в течение 12 часов. Ядро таблетки может быть покрыто оболочкой. Также описан способ получения фармацевтической композиции влажным гранулированием. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, применяемых в кардиологии и спортивной медицине. Композиция по изобретению обеспечивает сокращение частоты приема лекарственного средства. Технология изготовления является экономически выгодной. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и области медицины и касается технологии изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме. Это лекарственное средство может быть использовано в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине.
Уровень техники
Калий и магний являются основными внутриклеточными ионами. Эти ионы играют существенную роль в регулировании функций организма. Калий участвует в регуляции проведения импульсов по нервным волокнам, мышечного сокращения, работы сердечной мышцы и многое другое. Магний активирует около 300 ферментов в организме, в том числе ферментные системы с участием АТФ. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой и поперечной мускулатуры. Оба иона, калий и магний, поддерживают поляризацию клеточных мембран.
Возникновение дефицита указанных ионов связано с повышенным их выведением из-за заболеваний почек и ЖКТ, применения диуретических средств, злоупотребления алкоголем, и др., а также вследствие снижения потребления калия и магния с пищей.
Следствием дефицита ионов калия и магния в организме являются, в первую очередь, нарушения работы сердечно-сосудистой системы.
В свою очередь аспарагинат способствует проникновению Mg2+ и K+ во внутриклеточное пространство, стимулирует межклеточный синтез фосфатов. Эффекты, наблюдаемые при применении аспарагинатов калия и магния, во многом обусловлены ролью самой аспарагиновой кислоты, регуляторная функция которой проявляется в сопряжении путей метаболизма азотсодержащих соединений посредством передачи азота аминных и амидных групп для синтеза аминокислот, аминосахаров, нуклеотидов, азотсодержащих липидов. Так, механизм действия калия-магния аспарагината при остром инфаркте миокарда связывают с ролью аниона аспарагиновой кислоты как переносчика ионов K+ и Mg2+ во внутриклеточное пространство и его участием в метаболических процессах.
В спортивной практике калия-магния аспарагинат применяется в довольно больших дозах: от 18 до 30 г в сутки. Суточная потребность взрослого организма в калии составляет 3-5 г, а суточная потребность в магнии не менее 400 мг. В настоящее время наблюдается тенденция повышения суточных дозировок аспарагината калия и магния до очень больших величин. Когда количество поступления в организм K+ ниже ежедневной потребности примерно в 70 ммоль (=2737 мг) и когда происходят потери K+ через желудочно-кишечный тракт (например, при рвоте, поносе, свищах), почки (например, при заболеваниях почек, сахарном диабете, диурезе) условно эндокринно (например, при гиперальдостеронизме, минеральном кортикоидексцессе, идиопатическом или фамильярном) или в случае нарушения распределительных процессов со смещением во внутриклеточное пространство (например, диабетическая кома, алкалозы, выделение катехоламинов), может возникнуть гипокалиемия. Недостаточность магния также может возникнуть вследствие недостаточного поступления или усиленной потери (например, при поносах или лечении с применением диуретиков). Так, у гипертоников было установлено в 5% случаев, у алкоголиков в 60%, у диабетиков в 50-75% и у пациентов с Morbus Crohn в 85% случаев содержание магния в сыворотке ниже 0,7 ммоль/л.
Кардиоваскулярно гипокалиемия ведет к изменениям в ЭКГ (уплощение Т-зубца кардиограммы, линии слияния TU, понижение ST, Т-негативирование, удлинение PQ), появление нарушений ритмов сердца (суправентикулярная и вентикулярная экстрасистолы, трепетание и мерцание желудочков) особенно у дигитализированных пациентов(чувствительность к дигитализу). Недостаточность магния сопряжена со множеством разнообразных симптомов, как, например, в сфере ЦНС - состояния беспокойства, нарушения сна и депрессии, в сфере оториноларингологии - резкое падение слуха, шумы в ушах и головокружение, нервно-мышечные нарушения, спазмофилия, приступы мигрени, в области желудочно-кишечного тракта - рвота и судороги, в сфере мускулатуры - мышечные судороги, дрожание и гиперрефлексия, и, в области гинекологии и родовспоможения - склонность к выкидышу, преждевременным родам, преждевременным схваткам, преклампсия, плацентная недостаточность, а также дисменорея и гиперменорея.
Недостаточность калия/магния отражается главным образом на ЦНС и в кардиоваскулярной сфере, а также на многих других системах органов и, более того, имеет метаболические последствия.
Последствия могут быть от тяжелых нарушений общего состояния до угрожающих жизни состояний.
Различная концентрация внутриклеточных и внеклеточных K+ и их изменяемость являются причиной возбудимости нервных и мускульных клеток. Так, потенциал покоя мембраны обусловлен в первую очередь тем, что ионы натрия не могут проникать через мембрану, а ионы калия, напротив, могут. Так как все же принадлежащие K негативно заряженные анионы не могут проникнуть через мембрану клетки, это ведет к "потенциалу равновесия калия" примерно в 90 милливольт.
При появлении электрического возбуждения (потенциала действия) наступает внезапное изменение проницаемости мембраны и ионы натрия - в соответствии с электрическим перепадом - устремляются в клетку и выравнивают имеющийся внутриклеточный отрицательный "анионный потенциал" сначала даже с избытком (деполяризация). Выравненный потенциал поддерживается, однако, благодаря тому, что после этого в клетку еще медленнее направляются ионы Na+, Са++ и Mg++, а потенциал покоя восстанавливается в результате того, что после закрытия каналов натрия происходит отток ионов калия (реполяризация). Оставшийся после этого в избытке Na обменивается при помощи натрий-калиевого насоса на внеклеточный калий.
Чтобы процессы возбуждения протекали нормально, K+ должен иметься в распоряжении в нормальной концентрации. Для этой цели также необходим магний. "Натрий-калиевый" насос функционирует нормально только тогда, когда имеется магний. Если внутриклеточная концентрация магния (1-3 ммоль) снижена, то система Na/K-АТФаза функционирует недостаточно, т.е. отвод Na+ из клетки и подвод K+ в клетку уменьшены и возникает повышенная концентрация Na+ внутри клетки. Это ведет к усиленному процессу обмена Na+/K++. Хотя в результате этого и происходит снижение внутриклеточного Na+, все же имеет место одновременное увеличение внутриклеточной перегрузки Са++ (увеличивается число сокращений, некроз клетки) и возникновение повторных потенциалов (проаритмическое действие). Следовательно, магний в состоянии способствовать нормализации внутриклеточного содержания ионов натрия, калия и кальция, тем самым снижению тонуса сосудов, предотвращению некроза клеток и их электрической стабилизации.
Избыток ионов калия и магния приводит соответственно к гиперкалиемии и гипермагнезиемии. Состоянию гиперкалиемии соответствует содержание в крови калия в количестве 5,5 ммоль/л. Повышение разрушении сложных соединений, в том числе белков и углеводов, и разрушение клеток обычно сопровождаются гиперкалиемией вследствие выхода калия из клеток во внеклеточное пространство. Кроме того, концентрация калия может увеличиваться при нарушениях функции почек и надпочечников.
Гиперкалиемия появляется изменениями со стороны нервно-мышечной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. Нарушения со стороны нервно-мышечной системы проявляются мышечной слабостью, нарушениями чувствительности, парезами и параличами. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой и рвотой. Но самыми опасными проявлениями гиперкалиемии являются нарушения сердечной проводимости вплоть до остановки сердца.
Таким образом особенно целесообразно при ишемии и электрической нестабильности подводить необходимое количество ионов K+ и Mg++, т.к. Mg++ способствует попаданию ионов калия в клетку и предотвращению перегрузки клетки ионами Na+ и Са++.
Для регуляции указанных процессов применяют различные препараты калия и магния. Наиболее близкими по составу и терапевтическому действию к предлагаемому препарату являются известные препараты "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с. 431), "Аспаркам" фирмы Фармак, Украина (патент UA 14462) в виде растворов для инъекций. Данные препараты содержат в 1 мл 0,04 г магния DL-аспарагината, и 0,045 г калия DL-аспарагината, сорбит и апирогенную воду. А также "Калия магния аспарагинат" (Берлин-Хеми, Германия), представляющий собой раствор для инфузий, содержащий магния DL-аспарагинат, калия DL-аспарагинат, ксилит и апирогенную воду (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с. 240).
Также препараты калия и магния также используются при лечении отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами (Топчий Л.Я. Влияние солей калия и магния аспарагинатов на антигипоксическое действие дигоксина. Фармакология. 1990. С. 308-309).
Это лечение направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов, которыми и являются вышеуказанные препараты. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам».
Следует однако учитывать, что вещества, содержание ионов калия в панангине (0,158 калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке), при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных гликозидов. Эти препараты широко используются в профилактике и лечении других состояний, обуславливающих возникновение гипокалиемии (Харкевич Д.А., Фармакология. Москва. «Гэотар-Мед». 2004. С. 283, 346).
Препараты калия и магния активно используются как при лечении различных заболеваний (Орлова Н. С.Применение аспаркама и ретаболила у больных хроническим алкоголизмом, осложненных ИБС. Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов. 1991. С. 13-14.), при хирургических вмешательствах (Трекова Н.А. Применение раствора калия и магния аспарагинат для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2008. - №5. - С. 17-21), так и в их профилактике, в частности при экстремальных состояниях и повышенной физической нагрузке (Боченков А.А. Фармакологическая коррекция аспаркамом функционального состояния летчиков армейской авиации в условиях жаркого климата. Воен.-мед. журн. 1990. №7. С.62-63).
В качестве прототипа нами выбран препарат "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия. Согласно инструкции его назначают по 1-2 таблетки 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - по 3 таблетки 3 раза в сутки.
Препарат следует применять после приема пищи, т.к. кислая среда содержимого желудка снижает его эффективность. При приеме внутрь 2-3 таблеток одновременно возможны: со стороны сердечно-сосудистой системы AV-блокада, парадоксальная реакция (увеличение числа экстрасистол).
Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта или жжения в поджелудочной области (у больных анацидным гастритом или холециститом).
Со стороны водно-электролитного баланса: возможны гиперкалиемия (тошнота, рвота, диарея, парестезии), гипермагниемия (покраснение лица, чувство жажды, снижение АД, гипорефлексия, угнетение дыхания, судороги).
Поэтому появилась необходимость в создании нового альтернативного лекарственного препарата, пользующегося широким применением и позволяющего снизить побочные эффекты за счет постепенного высвобождения активных веществ, сокращающего кратность приема и, соответственно, предотвращающего «скачки» концентрации в крови (что, в частности, может быть вызвано нерегулярностью приема) за счет уникально разработанных входящих в лекформу вспомогательных веществ, обеспечивающих поддержание длительной необходимой терапевтической концентрации именно для этих активных и вполне определенных нужных веществ.
Известны различные вспомогательные вещества, используемые в лекарственных формах, в том числе в таблетках (Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Харьков. «Издательство НФАУ МЬК-Книга» 2002. Т. 2. стр. 330-332; Ажгихин И.С. Технология лекарств. Москва. «Медицина. 1980. стр. 29-31), однако для достижения необходимого терапевтического окна требуется определенное соотношение действующих веществ и вспомогательных веществ. Разработка такой формы и явилась целью настоящего изобретения.
Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени ко вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.
Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химическая, пищевая промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществ должны быть едиными (Марченко С.И. Технология лекарственных форм и галеновых препаратов. Конспект лекций. Одесса. 2002 г. с. 18).
Поэтому разрабатывать новые лекарственные формы надо с особой тщательностью, чтобы также преодолеть лекарственную несовместимость (Марченко С.И. с. 13-18.).
Наиболее распространенной лекарственной формой на сегодняшний день является таблетка.
Как и другие ЛФ, таблетки имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся:
а) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;
б) точность дозирования лекарственных веществ;
в) портативность таблеток, позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению;
г) длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;
д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах), это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада;
е) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в др. формах;
ж) локализация действия ЛП, это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;
з) пролонгирование действие лекарственных веществ;
и) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;
к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.
Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:
а) при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;
б) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую);
в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек, недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном количестве воды;
г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки (Марченко С.И, с. 33).
Также помимо вида лекформы важна скорость ее распадаемости (высвобождения).
Так, скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующих таблетку, оболочку таблетки вспомогательных веществ, пористость таблетки и способ ее получения (Марченко С.И. с. 42).
Задача изобретения заключается в получении фармацевтической композиции, представляющей собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, наполнитель, модификатор высвобождения: матрицеобразующие полимеры, разрыхляющее вещество(ва), антифрикционное вещество; при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более.
Цель изобретения состоит в расширении арсенала лекарственных средств, применяемых в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине, позволяющих обеспечивать мгновенное поступление в кровь активных веществ и создавать их оптимальную концентрацию, характеризующую терапевтическую активность, при уменьшении побочных эффектов за счет определенного состава фармацевтической быстрорастворимой композиции активных (действующих) веществ и вспомогательных компонентов, а также позволяющих поддерживать длительную их концентрацию в крови и обеспечивающих сокращение частоты приема лекарственного препарата, т.е. цель изобретения направлена на оптимизации фармакотерапии, кроме того, разработанная технология изготовления является несложной и недорогой, т.е. экономически выгодной.
В связи с тем, что препараты магния и калия широко используются как в лечении, так и профилактике различных состояний, возникла необходимость в создании новой адекватной формы лекарственного препарата, обеспечивающей, в частности, простоту и удобство в применении.
Предлагаемая согласно изобретению фармацевтическая композиция длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества обеспечивает следующие преимущества по сравнению с препаратом-прототипом за счет разработанных соотношений действующих веществ и вспомогательных компонентов и их нового состава, позволяющих получить вышеперечисленные эффекты.
Раскрытие изобретения
Сущность изобретения
Предлагается фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты в виде рацематов и/или их изомеров и/или их смеси, которая отличается тем, что представляет собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит ядро; при этом ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы: активные вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 20-35%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 20-35%, вспомогательные вещества: в качестве основного - модификатор высвобождения, наполнитель - матрицеобразующий рН-независимый полимер гидрофобный или гидрофильный или рН-зависимый полимер, каждый в отдельности или их смеси - 24,75-41%, и дополнительные вспомогательные вещества: разрыхляющее - 0,75-2,25%, антифрикционное - 0,5-3%, общее количество компонентов в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более, в том числе в плазме.
Эта фармацевтическая композиция длительного высвобождения наиболее предпочтительно в ядре содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы: активные вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 31-35%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 29-33%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - матрицеобразующий рН-независимый полимер гидрофобный или гидрофильный или рН-зависимый полимер, каждый в отдельности или их смеси - 29-33%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие или разрыхляющее - 0,75-1,25%, антифрикционное вещество - 2-3%; общее количество компонентов в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более.
Эта фармацевтическая композиция длительного высвобождения наиболее предпочтительно ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы: активные вещества: калия аспарагината полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 31-35%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 29-33%, вспомогательные вещества: в качестве основного - матрицеобразующий рН-независимый полимер Eudragit RS РО - 29-33%, и дополнительных вспомогательных веществ: аэросил - 0,75-1,25%, тальк - 2-3%. Общее количество компонентов в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%. При этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более.
Данная фармацевтическая композиция длительного высвобождения представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм, предпочтительно таблетка имеет диаметр 12 мм.
Фармацевтическая композиция длительного высвобождения представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 100-2000 мг, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму -таблетку массой 1000 мг.
Фармацевтическая композиция длительного высвобождения может представлять собой композицию, где соотношение компонентов в мг составляет:
калия аспарагинат полугидрат - 332,6 мг
магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг
Eudragit RS РО - 312,4 мг
аэросил - 10 мг
тальк - 30 мг
В указанной фармацевтической композиции длительного высвобождения в качестве магниевой солей аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид; в качестве наполнителя используют матрицеобразующие полимеры, в качестве таких полимеров могут использоваться гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза; поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси; в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и их комбинации; в качестве антифрикционнного вещества используют крахмал и/или тальк.
Также предложен способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества, который включает стадии. В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, наполнитель, например, матрицеобразующий полимер Eudragit RS РО, и разрыхляющее вещество, например аэросил, или разрыхляющие вещества. Далее перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь этих полученных сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый (70% в соотношении 1:3) и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы. Полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов. При этом каждый час гранулят перемешивают. Калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин. Далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и антифрикционное вещество, например тальк, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут. Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм.
Также предложена фармацевтическая композиция длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты в виде рацематов и/или их изомеров и/или их смеси, которая отличается тем, что представляет собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит ядро; при этом ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы: активные вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 20-35%, предпочтительно 31-35%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 20-35%, предпочтительно 29-33%, вспомогательные вещества: в качестве основного - модификатор высвобождения, наполнитель - 24,75-41%, предпочтительно 29-33%, и дополнительные вспомогательные вещества: разрыхляющее - 0,75-2,25%, предпочтительно 0,75-1,25%, антифрикционное - 0,5-3%, предпочтительно 2-3%; общее количество компонентов в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более, в том числе в плазме; помимо этого эта форма покрывается дополнительно пленочной оболочкой на основе связывающего компонента в количестве 40%, антифрикционного компонента - 20%, пигмента - 40%, мас.%, от массы оболочки и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 4±1%. При этом композиция характеризуется практически мгновенным началом высвобождения: через 1-3 минуты и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более, в том числе и в плазме.
Эта фармацевтическая быстрорастворимая композиция представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 12 мм.
Фармацевтическая быстрорастворимая композиция представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 100-2000 мг, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 500 мг или 1040 мг.
Фармацевтическая композиция может быть такой, где соотношение компонентов в мг составляет: ядро:
калия аспарагинат полугидрат - 332,6 мг
магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг
Eudragit RS РО - 312,4 мг
аэросил - 10 мг
тальк - 30 мг
оболочка таблетки:
гипромеллоза Е6 - 16 мг
тальк - 8 мг
титана диоксид - 16 мг
В указанной фармацевтической композиции длительного высвобождения в качестве магниевой солей аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид; в качестве наполнителя используют матрицеобразующие полимеры, в качестве таких полимеров могут использоваться гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза, поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси; в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и их комбинации; в качестве антифрикционнного вещества используют крахмал и/или тальк.
Также в данном изобретении представлен способ получения этой фармацевтической композиции длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества, включающий следующие стадии технологического процесса. В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, наполнитель, например матрицеобразующий полимер Eudragit RS РО, и разрыхляющее вещество, например аэросил, или разрыхляющие вещества, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут. Затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый (70% в соотношении 1:3) и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы. Полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин. Далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов. При этом каждый час гранулят перемешивают. Калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин. Далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и антифрикционное вещество, например тальк. Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут. Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм. Следующим этапом для покрытия оболочкой в блендере из нержавеющей стали растворяют связывающий компонент (например, гипромеллозу) в 70%-95%-м этиловом спирте в течение 40-50 минут, в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь антифрикционного компонента (например, талька) и пигмента (например, диоксида титана), и интенсивно перемешивают в течение 30 минут. Нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки. Затем включают подачу входящего воздуха в установку. Далее устанавливают температуру входящего воздуха 30-32°С. Затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин и прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут. Затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;
расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;
температура входящего воздуха - 32-34°С;
давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;
расход раствора покрытия - 2,5-3,0 мл/мин,
по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
Технический результат
Фармакокинетические преимущества заключаются в увеличении биодоступности за счет расширения окна всасывания.
Также происходит снижение побочного действия на слизистую оболочку желудка, характерного для препаратов-прототипов, за счет оптимального разработанного соотношения действующих веществ и вспомогательных веществ именно такого состава: наполнитель, разрыхляющее или разрыхляющие вещества и антифрикционное, что позволяет также добиться наилучшего высвобождения.
Кроме того, применение именно дигидратной формой магния аспарагината обеспечивает большую стабильность препарата при хранении и снижает за счет этого потерю активности более длительное время.
Обеспечивает увеличение безопасности за счет: меньшего удельного количества вспомогательных веществ в пересчете на массу активных ингредиентов, снижения пиковых нагрузок по концентрации препарата в плазме, и увеличивается биодоступность за счет более эффективной зоны всасывания.
Такая дозированная форма проявляет высокую комплаентность ввиду одно- или двукратного приема (традиционные препараты - 3 раза в день по 1-3 таблетки). Обеспечивает увеличение безопасности за счет меньшего удельного количества вспомогательных веществ в пересчете на массу активных ингредиентов, снижения пиковых нагрузок по концентрации препарата в плазме.
Другой стороной данного изобретения является использование наряду с рацемической смесью энантиомеров аспарагиновой кислоты или вместо нее L-стереоизомера. Применяемые в настоящее время препараты аспаркам, панангин и паматон получены из аспарагиновой кислоты, синтезированной химическим путем, и поэтому представляют собой рацемическую смесь L- и D-стереоизомеров. Вместе с тем известно, что в организме человека могут усваиваться и вовлекаться в биохимические процессы большей частью L-изомеры аминокислот. Исходя из этого биодоступность комплексов калия и магния с L-стереоизомерами аминокислот будет более высокой, чем комплексы с D-стереоизомерам. Выступающие в качестве кислотообразующего остатка L-аминокислоты, являясь эндогенными соединениями, будут обладать более высокой скоростью перераспределения и утилизации в организме. Использование в качестве хелатирующего агента L-аспарагиновой кислоты, а не ее рацемата, будет способствовать более лучшему проникновению ионов калия и магния во внутриклеточное пространство и, как следствие, устранять внутриклеточный дефицит этих катионов и связанные с ним нарушения сердечного ритма. Использование L-стереоизомера аспарагиновой кислоты для получения солей усилит фармакологическое действие по сравнению с традиционными препаратами, для производства которых используется рацемическая смесь D- и L-стереоизомеров или D-изомера.
Пролонгируемое высвобождение действующего вещества достигается с помощью матрицеобразующих полимеров и пленочных покрытий таблетки используют матрицеобразующие полимеры.
В качестве таких полимеров могут использоваться гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза, поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси.
Высвобождение активных ингредиентов из матричных таблеток в пищеварительных соках происходит предпочтительно диффузией через поры, несмотря на то, что впоследствии таблетки медленно распадаются. Пока нерастворенное лекарство присутствует в таблетке, его высвобождение происходит с постоянной скоростью, то есть согласно реакции нулевого порядка. Однако когда все лекарство диффузионной клетки растворилось, высвобождение проходит по реакции первого порядка. Согласно Higuchi, высвобождение из матричных частиц происходит пропорционально корню квадратному от t, то есть быстро в начале, а затем более медленно. Для регулировки скорости высвобождения поры на поверхности, через которые активное вещество диффундирует особенно быстро в начальной фазе, закрывают пленочным покрытием. Эти пленки понижают выпускаемую дозу в течение первых двух часов, но они существенно не влияют на дальнейшее высвобождение активного вещества.
Осуществление изобретения
Конкретные примеры осуществления изобретения
Пример 1. Пролонгированные таблетки
калия аспарагинат полугидрат - 332,6 мг
магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг
Eudragit RS РО - 312,4 мг
аэросил - 10 мг
тальк - 30 мг
масса таблетки 1000 мг
Соответственно, калия аспарагинат полугидрат (гемигидрат) - 332,6 мг и магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг являются действующими активными веществами. Eudragit RS РО в количестве 312,4 мг это наполнитель, аэросил - 10 мг представляет собой разрыхляющее вещество, а тальк в количестве 30 мг - антифирикционное вещество.
Количество этих компонентов в данной композиции соответствует заявленному диапазону входящих в нее веществ.
Так, калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 33,26%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 31,5%, вспомогательные вещества: в качестве основного - модификатор высвобождения, наполнитель - Eudragit RS РО - 31,24%, и дополнительные вспомогательные вещества: разрыхляющее - 1% (аэросил) и антифрикционное - 3% (тальк).
При этом общее количество веществ в пересчете на безводную композицию:
калия аспарагинат - 316 мг
магния аспарагинат - 280 мг
Eudragit RS PO - 310 мг
аэросил - 10 мг
тальк - 30 мг
Способ получения этой фармацевтической композиции длительного высвобождения, содержащей аспарагинаты
В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, Eudragit RS РО (наполнитель) и аэросил (разрыхляющее вещество) в соответствующем соотношении в мг. Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут.
В смеситель с якорной мешалкой загружают смесь этих полученных сухих компонентов. Включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы.
Полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин.
Полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем (не более 1 см) на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов. Каждый час гранулят перемешивают.
Калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин.
В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и тальк (антифрикционное вещество). Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут.
Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм.
Тест растворения указан на фигуре 1.
Пример 2. Пролонгированные таблетки с оболочкой
калия аспарагинат полугидрат - 332,6 мг
магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг
Eudragit RS РО - 312,4 мг
аэросил - 10 мг
тальк - 30 мг
оболочка таблетки:
гипромеллоза Е6 - 16 мг
тальк - 8 мг
титана диоксид - 16 мг
масса таблетки 1040 г
Соответственно, калия аспарагинат полугидрат (гемигидрат) - 332,6 мг и магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг являются действующими активными веществами. Eudragit RS РО в количестве 312,4 мг - это наполнитель, аэросил - 10 мг представляет собой разрыхляющее вещество, а тальк в количестве 30 мг - антифирикционное вещество.
Количество этих компонентов в данной композиции соответствует заявленному диапазону входящих в нее веществ.
Так, калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 33,26%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 31,5%, вспомогательные вещества: в качестве основного - модификатор высвобождения, наполнитель - Eudragit RS РО - 31,24%, и дополнительные вспомогательные вещества: разрыхляющее - 1% (аэросил) и антифрикционное - 3% (тальк).
При этом общее количество веществ в пересчете на безводную композицию:
калия аспарагинат - 316 мг
магния аспарагинат - 280 мг
Eudragit RS PO - 310 мг
аэросил - 10 мг
тальк - 30 мг
оболочка таблетки:
гипромеллоза Е6 - 16 мг
тальк - 8 мг
титана диоксид - 16 мг
Пленочная оболочкой создана на основе связывающего компонента (гипромеллозы) в количестве 40%, антифрикционного компонента (талька) - 20%, пигмента (титана диоксида) - 40%, масс %, от массы оболочки и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 4%.
Покрытие добавляет около 0,2 мм в диаметре (толщина покрытия около 100 мкм).
Тест растворения указан на фигуре 2.
Способ получения этой фармацевтической композиции длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества, включающий следующие стадии технологического процесса. В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, наполнитель, матрицеобразующий полимер Eudragit RS РО, и разрыхляющее вещество аэросил, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут. Затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый (70% в соотношении 1:3) и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы. Полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин. Далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов. При этом каждый час гранулят перемешивают. Калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин. Далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и тальк (антифрикционное вещество). Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут. Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм. Следующим этапом для покрытия оболочкой в блендере из нержавеющей стали растворяют гипромеллозу (связывающий компонент) в 70% этиловом спирте в течение 40-50 минут, в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь талька (антифрикционного компонента) и диоксида титана (пигмента), и интенсивно перемешивают в течение 30 минут. Нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки. Затем включают подачу входящего воздуха в установку. Далее устанавливают температуру входящего воздуха 30-32°С. Затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин и прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут. Затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;
расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;
температура входящего воздуха - 32-34°С;
давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;
расход раствора покрытия - 2,5-3,0 мл/мин,
по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
Тест растворения показан на фигуре 2.
В качестве установки для нанесения оболочки на таблетки может быть использован лабораторный коутер.
Лабораторный коутер
Сфера применения: данная машина предназначена для покрытия таблеток, пилюль, гранул и другой продукции сахарной глазурью, органическим пленочным покрытием, водорастворимым покрытием.
Применяется в лабораториях для производства малых и особо малых опытных партий.
Машина высокоэффективна, экономична, безопасна, соответствует нормам GMP.
Особенности машины:
1. Каждая модель может комплектоваться рабочими емкостями (барабанами) различного размера по выбору заказчика. Выбор барабанов по требуемой загрузке в диапазоне от 0.2 кг до 13 кг.
2. Все технологические параметры контролируются автоматические при помощи PLC (температура входящего и отходящего воздуха, скорость воздушного потока, скорость вращения емкости, скорость работы перильстатического насоса, температура продукта).
3. Система контроля температур, которая контролирует температуру входящего воздуха и определяет время и продолжительность подачи покрывающего раствора в камере. Этим обеспечивается стабильность процесса и качество покрытия.
4. Удобство смены емкостей, на что требуется около 5 минут.
5. Положение распылительных форсунок можно в любое время отрегулировать, а также при необходимости можно их заменить. Регулировка давления распыления удобна, имеется устройство для предотвращения образования капель.
6. Оснастка для разной производительности имеет распылительные форсунки с отверстиями разного диаметра. Давление распыления отражается на экране, имеется функция прекращения распыления раствора при давлении ниже установленного.
7. Полностью герметичная модульная конструкция, удобная в чистке.
8. Программируемая система контроля процесса (возможны ручная регулировка, тонкая регулировка, редактирование программы).
Таким образом, изобретение обеспечивает получение эффективного лекарственного средства, обладающего мгновенным или практически мгновенным растворением и быстрым достижением терапевтически активной концентрации, расширяет арсенал лекарственных средств.
Все фармацевтические быстрорастворимые композиции с заявленным диапазоном мас.% входящих в нее компонентов обладают мгновенным или почти мгновенным, через 1-3 минуты, началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием терапевтически активной концентрации, в течение 12 часов и более, высокой безопасностью применения, экономически выгодны и значительно расширяют диапазон лекарственных средств, представляющих собой твердую дозированную форму длительного высвобождения с пролонгированным характером высвобождения действующего вещества.
Claims (85)
1. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты, характеризующаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит ядро, включающее калия аспарагината полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, матрицеобразующий полимер, представляющий собой полимер Eudragit, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или их комбинации, разрыхляющее вещество, представляющее собой аэросил, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк или крахмал; при этом ядро содержит компоненты в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, активные вещества:
калия аспарагината полугидрат в виде рацемата и/или изомеров - 20-35%,
магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 20-35%,
вспомогательные вещества: в качестве основного -
указанный матрицеобразующий полимер - 24,75-41%,
и дополнительные вспомогательные вещества:
указанное разрыхляющее вещество - 0,75-2,25%,
указанное антифрикционное вещество - 0,5-3%,
при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительно ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, активные вещества:
калия аспарагината полугидрат в виде рацемата и/или изомеров - 31-35%,
магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 29-33%,
вспомогательные вещества: в качестве основного -
указанный матрицеобразующий полимер - 29-33%,
и дополнительные вспомогательные вещества:
указанное разрыхляющее вещество - 0,75-1,25%,
указанное антифрикционное вещество - 2-3%.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительно ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, активные вещества:
калия аспарагината полугидрат в виде рацемата и/или изомеров - 31-35%,
магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 29-33%,
вспомогательные вещества: в качестве основного -
указанный матрицеобразующий полимер Eudragit RS РО - 29-33%,
и дополнительные вспомогательные вещества:
аэросил - 0,75-1,25%,
тальк - 2-3%.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм и массой 100-2000 мг.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что предпочтительно таблетка имеет диаметр 12 мм и массу 1000 мг.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что в качестве магниевой соли аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что в качестве матрицеобразующих полимеров используют гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, Eudragit RS РО, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза; поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, аэросил и их комбинации.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что в качестве антифрикционнного вещества используют крахмал, тальк.
10. Способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения, по любому из пп. 1-9, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, матрицеобразующие полимеры: гидрофобные рН-независимые полимеры, гидрофильные полимеры; рН-зависимые полимеры и разрыхляющее вещество, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый 70% в соотношении 1:3 и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы; полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов, при этом каждый час гранулят перемешивают; калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин; далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и антифрикционное вещество, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм.
11. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, представляющая собой таблетку, которая включает компоненты в следующем соотношении, мг:
калия аспарагинат полугидрат - 332,6,
магния аспарагинат дигидрат - 315,0,
Eudragit RS РО - 312,4,
аэросил – 10,
тальк - 30,
при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.
12. Способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения по п. 11, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, матрицеобразующий полимер гидрофобный рН-независимый полимер Eudragit RS РО и аэросил, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый 70% в соотношении 1:3 и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы; полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов, при этом каждый час гранулят перемешивают; калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин; далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и тальк, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм.
13. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты, характеризующаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит ядро, включающее калия аспарагината полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, матрицеобразующий полимер, представляющий собой полимер Eudragit, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или их комбинации, разрыхляющее вещество, представляющее собой аэросил, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк или крахмал; при этом ядро содержит компоненты в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, активные вещества:
калия аспарагината полугидрат в виде рацемата и/или изомеров - 20-35%,
магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 20-35%,
вспомогательные вещества: в качестве основного -
указанный матрицеобразующий полимер - 24,75-41%,
и дополнительные вспомогательные вещества:
указанное разрыхляющее вещество - 0,75-2,25%,
указанное антифрикционное вещество - 0,5-3%,
и покрывается дополнительно пленочной оболочкой, включающей связывающее вещество, представляющее собой гипромеллозу, натрия альгинат или альгиновую кислоту, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк, и пигмент, взятые в следующем соотношении мас. % от массы оболочки:
при этом оболочка увеличивает массу таблетки на 4±1%, и композиция характеризуется практически мгновенным началом высвобождения - через 1-3 минут и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.
14. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения по п. 2, отличающаяся тем, что покрывается дополнительно пленочной оболочкой, включающей связывающее вещество, представляющее собой гипромеллозу, натрия альгинат или альгиновую кислоту, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк, и пигмент, взятые в следующем соотношении мас. % от массы оболочки:
при этом оболочка увеличивает массу таблетки на 4±1%, и композиция характеризуется практически мгновенным началом высвобождения - через 1-3 минут и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм и массой 100-2000 мг.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 12 мм и массой 1040 мг.
17. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая отличается тем, что в качестве магниевой соли аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид.
18. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая отличается тем, что в качестве матрицеобразующих полимеров используют гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, Eudragit RS РО, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза; поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси.
19. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая отличается тем, что в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, аэросил и их комбинации.
20. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая отличается тем, что в качестве антифрикционнного вещества используют крахмал, тальк.
21. Способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения по любому из пп. 13-20, включающий стадии технологического процесса: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, матрицеобразующий рН-независимый полимер гидрофобный или гидрофильный или рН-зависимый полимер, каждый в отдельности или их смеси и разрыхляющее вещество, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый 70% в соотношении 1:3 и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы; полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов, при этом каждый час гранулят перемешивают; калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин; далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и антифрикционное вещество, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм; следующим этапом для покрытия оболочкой в блендере из нержавеющей стали растворяют связывающее вещество в 70-95% этиловом спирте в течение 40-50 минут, в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь антифрикционного вещества и пигмента, и интенсивно перемешивают в течение 30 минут, нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32°С, затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;
расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;
температура входящего воздуха - 32-34°С;
давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;
расход раствора покрытия - 2,5-3,0 мл/мин,
по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
22. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, представляющая собой таблетку, которая включает компоненты в следующем соотношении, ядро, мг:
калия аспарагинат полугидрат - 332,6,
магния аспарагинат дигидрат - 315,0,
Eudragit RS РО - 312,4,
аэросил – 10,
тальк – 30,
оболочка таблетки:
гипромеллоза Е6 – 16,
тальк – 8,
титана диоксид - 16,
при этом композиция характеризуется практически мгновенным началом высвобождения - через 1-3 минут и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.
23. Способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения по п. 22, включающий стадии технологического процесса: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, матрицеобразующий полимер гидрофобный рН-независимый полимер Eudragit RS РО и аэросил, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый 70% в соотношении 1:3 и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы; полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов, при этом каждый час гранулят перемешивают; калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин; далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и тальк, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм; следующим этапом для покрытия оболочкой в блендере из нержавеющей стали растворяют гипромеллозу в 70% этиловом спирте в течение 40-50 минут, в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь талька и титана диоксида и интенсивно перемешивают в течение 30 минут, нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32 С, затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;
расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;
температура входящего воздуха - 32-34°С;
давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;
расход раствора покрытия - 2,5-3,0 мл/мин,
по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016109244A RU2632715C2 (ru) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016109244A RU2632715C2 (ru) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016109244A RU2016109244A (ru) | 2017-09-20 |
RU2632715C2 true RU2632715C2 (ru) | 2017-10-09 |
Family
ID=59893444
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016109244A RU2632715C2 (ru) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2632715C2 (ru) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB792576A (en) * | 1954-09-22 | 1958-04-02 | Merck & Co Inc | N-acyl derivatives of glutamine and asparagine and compositions containing them |
SU619186A1 (ru) * | 1972-05-06 | 1978-08-15 | Научно-Исследовательский Институт Геронтологии Академии Медицинских Наук Ссср | Средство дл предупреждени и лечени анемий |
RU2207853C1 (ru) * | 2002-04-04 | 2003-07-10 | Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Фармацевтическая твердая композиция, обладающая антиаритмической активностью, и способ ее получения |
RU2236858C2 (ru) * | 2002-09-26 | 2004-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛЕОВИТ нутрио" | Биологически активная добавка "фитогипертонит" |
UA73449A1 (en) * | 1990-09-10 | 2005-07-15 | Univ Nat Pharmaceutical | Method for obtaining granules of medical preparation regulating the metabolism processes in myocardium |
RU2336076C2 (ru) * | 2006-06-22 | 2008-10-20 | Закрытое акционерное общество "Биоамид" | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме |
UA38130U (ru) * | 2008-07-03 | 2008-12-25 | Тернопольский Государственный Медицинский Университет Имени И.Я. Горбачевского | Таблетированное средство на основе магния аспарагината |
CN102908326A (zh) * | 2012-11-16 | 2013-02-06 | 上海朝晖药业有限公司 | 一种门冬酰胺片剂及其制备方法 |
-
2016
- 2016-03-15 RU RU2016109244A patent/RU2632715C2/ru active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB792576A (en) * | 1954-09-22 | 1958-04-02 | Merck & Co Inc | N-acyl derivatives of glutamine and asparagine and compositions containing them |
SU619186A1 (ru) * | 1972-05-06 | 1978-08-15 | Научно-Исследовательский Институт Геронтологии Академии Медицинских Наук Ссср | Средство дл предупреждени и лечени анемий |
UA73449A1 (en) * | 1990-09-10 | 2005-07-15 | Univ Nat Pharmaceutical | Method for obtaining granules of medical preparation regulating the metabolism processes in myocardium |
RU2207853C1 (ru) * | 2002-04-04 | 2003-07-10 | Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Фармацевтическая твердая композиция, обладающая антиаритмической активностью, и способ ее получения |
RU2236858C2 (ru) * | 2002-09-26 | 2004-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛЕОВИТ нутрио" | Биологически активная добавка "фитогипертонит" |
RU2336076C2 (ru) * | 2006-06-22 | 2008-10-20 | Закрытое акционерное общество "Биоамид" | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме |
UA38130U (ru) * | 2008-07-03 | 2008-12-25 | Тернопольский Государственный Медицинский Университет Имени И.Я. Горбачевского | Таблетированное средство на основе магния аспарагината |
CN102908326A (zh) * | 2012-11-16 | 2013-02-06 | 上海朝晖药业有限公司 | 一种门冬酰胺片剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ПАНАНГИН, Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия, Регистрационный номер П N013093/02 от 05.02.2016. Инструкция по медицинскому применению препарата АСПАРКАМ, ЗАО "Производственная фармацевтическая компания "Обновление", ЛС-002168 от 12.05.2011. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016109244A (ru) | 2017-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7741374B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
CN102227216A (zh) | 包含硝苯地平或尼索地平和血管紧张素ii拮抗剂和/或利尿剂的药物剂型 | |
NO172276B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat med regulert frigjoering | |
UA112632C2 (uk) | Дозована форма з модифікованим вивільненням фебуксостату (варіанти) | |
JP6154878B2 (ja) | アタザナビルを含む錠剤組成物 | |
JP2021516260A (ja) | 薬物の時間放出のためのプログラム可能な医薬組成物 | |
US20110250279A1 (en) | Controlled-release composition for producing sustained-release preparation containing udenafil | |
KR102294190B1 (ko) | 신규한 용출 파라미터를 이용한 모사프리드 함유 서방제제 | |
RU2632715C2 (ru) | Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты | |
WO2005044238A1 (en) | Modified release solid dosage form of amphetamine salts | |
TWI681773B (zh) | 包含氨氯地平(amlodipine)及洛沙坦(losartan)之固體藥學組成物 | |
JP2010530890A (ja) | アタザナビルを含む錠剤組成物 | |
JP2005537295A (ja) | ビシファジンの製造方法 | |
WO2013152641A1 (zh) | 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 | |
CN102247366A (zh) | 包括含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸和含非洛地平的缓释微丸的药物组合物 | |
RU2632713C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, содержащая аспарагинаты | |
RU2336076C2 (ru) | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме | |
US7888382B2 (en) | Combined pharmaceutical preparation for treatment of type 2 diabetes | |
US20110313006A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF LEVAMLODIPINE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND β RECEPTOR BLOCKING AGENT, AND USE THEREOF | |
CN102058591A (zh) | 一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂 | |
US20100008956A1 (en) | Composition and combinations of carboxylic acid losartan in dosage forms | |
CN109288836A (zh) | 一种复方硫酸双肼屈嗪制剂及其制备方法和应用 | |
US8470363B2 (en) | Antihypertensive pharmaceutical composition | |
RU2267318C1 (ru) | Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения | |
RU2506947C2 (ru) | Таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин |