RU2632713C2 - Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, содержащая аспарагинаты - Google Patents
Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, содержащая аспарагинаты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632713C2 RU2632713C2 RU2016105580A RU2016105580A RU2632713C2 RU 2632713 C2 RU2632713 C2 RU 2632713C2 RU 2016105580 A RU2016105580 A RU 2016105580A RU 2016105580 A RU2016105580 A RU 2016105580A RU 2632713 C2 RU2632713 C2 RU 2632713C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- release
- asparaginate
- shell
- magnesium
- Prior art date
Links
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 39
- NRFNNNBFDIFBLS-DKWTVANSSA-M potassium;(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NRFNNNBFDIFBLS-DKWTVANSSA-M 0.000 claims abstract description 39
- 229960003193 potassium asparaginate Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 140
- -1 Magnesium asparaginate dihydrate Chemical class 0.000 claims description 40
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 39
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229960000259 magnesium asparaginate Drugs 0.000 claims description 32
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 27
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 27
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 23
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 22
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 claims description 16
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 16
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 16
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 13
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 claims description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 6
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHYLJCKTXNWNPJ-UHFFFAOYSA-L magnesium;2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C(N)CC(N)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(N)=O ZHYLJCKTXNWNPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- OZZNZYUTTNWYQX-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-4-oxobutanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CC(N)=O OZZNZYUTTNWYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 3
- WLAXHZXYTCHQPJ-PXYKVGKMSA-L magnesium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron;dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O WLAXHZXYTCHQPJ-PXYKVGKMSA-L 0.000 abstract 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000000306 component Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- WRKJRDZZDHCZPS-UHFFFAOYSA-J magnesium;dipotassium;2-aminobutanedioate;2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[K+].[K+].[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC([O-])=O WRKJRDZZDHCZPS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 7
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- KLISBMUDTJHGSP-AIDJSRAFSA-K magnesium;potassium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate;2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[K+].[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KLISBMUDTJHGSP-AIDJSRAFSA-K 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 4
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005393 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Human genes 0.000 description 2
- 108010006431 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Proteins 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 2
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- SWHAQEYMVUEVNF-UHFFFAOYSA-N magnesium potassium Chemical compound [Mg].[K] SWHAQEYMVUEVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 2
- NRFNNNBFDIFBLS-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(N)CC(N)=O NRFNNNBFDIFBLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021089 Hyporeflexia Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N Nandrolone Decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 241000408205 Pseudemys Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L magnesium orotate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000407 magnesium orotate Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082663 other cardiac glycosides in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме. Лекарственное средство может быть использовано в терапии, в частности в кардиологии, и спортивной медицине. Предпочтительно, фармацевтическая композиция для перорального применения в виде таблетки содержит в ядре калия аспарагината полугидрат, магния аспарагината дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу, натрия кроскармеллозу, аэросил, стеариновую кислоту; оболочка таблетки содержит рН-зависимый полимер Eudragit, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид. Также описан способ изготовления таблетки с аспарагинатами. Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения действующих веществ и последующим быстрым высвобождением в течение 20-30 минут указанных действующих веществ в терапевтически активной концентрации. Композиция по изобретению характеризуется снижением побочного действия на слизистую оболочку желудка. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл., 11 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и к области медицины и касается технологии изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме. Это лекарственное средство может быть использовано в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине.
Уровень техники
Калий и магний являются основными внутриклеточными ионами. Эти ионы играют существенную роль в регулировании функций организма. Калий участвует в регуляции проведения импульсов по нервным волокнам, мышечного сокращения, работы сердечной мышцы и многое другое. Магний активирует около 300 ферментов в организме, в том числе ферментные системы с участием АТФ. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой и поперечной мускулатуры. Оба иона, калий и магний, поддерживают поляризацию клеточных мембран.
Магний - важнейший кофактор усвоения калия и поддержания его оптимальных внутриклеточных концентраций. В исследованиях с использованием клеточных моделей подтверждена ключенвая роль данного катиона в поддржании уровня внутриклеточного калия и мультифакторный механизм регуляции данного процесса. Продемонстрировано, что сочетанный дефицит калия и магния способствует формированию рефрактерно-калиевому дефициту - состоянию, при котором мероприятия, направленные на восполнение потерь калия, являются неэффективными на фоне недиагностированного дефицита магния (Федорова О.А. Препараты калия и магния в современной клинической практике. Укр. мед. журнал. 1(99) - I/II 2014, с. 72).
Возникновение дефицита указанных ионов связано с повышенным их выведением из-за заболеваний почек и ЖКТ, применения диуретических средств, злоупотребления алкоголем, и др., а также вследствие снижения потребления калия и магния с пищей.
Следствием дефицита ионов калия и магния в организме являются в первую очередь нарушения работы сердечно-сосудистой системы.
В свою очередь аспарагинат способствует проникновению Mg2+ и К+ во внутриклеточное пространство, стимулирует межклеточный синтез фосфатов. Эффекты, наблюдаемые при применении аспарагинатов калия и магния, во многом обусловлены ролью самой аспарагиновой кислоты, регуляторная функция которой проявляется в сопряжении путей метаболизма азотсодержащих соединений посредством передачи азота аминных и амидных групп для синтеза аминокислот, аминосахаров, нуклеотидов, азотсодержащих липидов. Так, механизм действия калия-магния аспарагината при остром инфаркте миокарда связывают с ролью аниона аспарагиновой кислоты как переносчика ионов К+ и Mg2+ во внутриклеточное пространство и его участием в метаболических процессах.
В спортивной практике калия-магния аспарагинат применяется в довольно больших дозах: от 18 до 30 г в сутки. Суточная потребность взрослого организма в калии составляет 3-5 г, а суточная потребность в магнии не менее 400 мг. В настоящее время наблюдается тенденция повышения суточных дозировок аспарагината калия и магния до очень больших величин. Когда количество поступления в организм К+ ниже ежедневной потребности примерно в 70 ммоль (=2737 мг) и когда происходят потери К+ через желудочно-кишечный тракт (например, при рвоте, поносе, свищах), почки (например, при заболеваниях почек, сахарном диабете, диурезе) условно эндокринно (например, при гиперальдостеронизме, минеральном кортикоидексцессе, идиопатическом или фамильярном) или в случае нарушения распределительных процессов со смещением во внутриклеточное пространство (например, диабетическая кома, алкалозы, выделение катехоламинов), может возникнуть гипокалиемия. Недостаточность магния также может возникнуть вследствие недостаточного поступления или усиленной потери (например, при поносах или лечении с применением диуретиков). Так, у гипертоников было установлено в 5% случаев, у алкоголиков в 60%, у диабетиков в 50-75% и у пациентов с Morbus Crohn в 85% случаев содержание магния в сыворотке ниже 0,7 ммоль/л.
Кардиоваскулярно гипокалиемия ведет к изменениям в ЭКГ (уплощение Т-зубца кардиограммы, линии слияния TU, понижение ST, Т-негативирование, удлинение PQ), появление нарушений ритмов сердца (суправентикулярная и вентикулярная экстрасистолы, трепетание и мерцание желудочков) особенно у дигитализированных пациентов(чувствительность к дигитализу). Недостаточность магния сопряжена со множеством разнообразных симптомов, как например в сфере ЦНС - состояния беспокойства, нарушения сна и депрессии, в сфере оториноларингологии - резкое падение слуха, шумы в ушах и головокружение, нервно-мышечные нарушения, спазмофилия, приступы мигрени, в области желудочно-кишечного тракта - рвота и судороги, в сфере мускулатуры - мышечные судороги, дрожание и гиперрефлексия, и, в области гинекологии и родовспоможения - склонность к выкидышу, преждевременным родам, преждевременным схваткам, преклампсия, плацентная недостаточность, а также дисменорея и гиперменорея.
Недостаточность калия/магния отражается главным образом на ЦНС и в кардиоваскулярной сфере, а также на многих других системах органов и, более того, имеет метаболические последствия.
Последствия могут быть от тяжелых нарушений общего состояния до угрожающих жизни состояний.
Различная концентрация внутриклеточных и внеклеточных К+ и их изменяемость являются причиной возбудимости нервных и мускульных клеток. Так, потенциал покоя мембраны обусловлен в первую очередь тем, что ионы натрия не могут проникать через мембрану, а ионы калия, напротив, могут. Так как все же принадлежащие К негативно заряженные анионы не могут проникнуть через мембрану клетки, это ведет к "потенциалу равновесия калия" примерно в 90 милливольт.
При появлении электрического возбуждения (потенциала действия) наступает внезапное изменение проницаемости мембраны и ионы натрия - в соответствии с электрическим перепадом - устремляются в клетку и выравнивают имеющийся внутриклеточный отрицательный "анионный потенциал" сначала даже с избытком (деполяризация). Выравненный потенциал поддерживается, однако, благодаря тому, что после этого в клетку еще медленнее направляются ионы Na+, Са++ и Mg++, а потенциал покоя восстанавливается в результате того, что после закрытия каналов натрия происходит отток ионов калия (реполяризация). Оставшийся после этого в избытке Na обменивается при помощи натрий-калиевого насоса на внеклеточный калий.
Чтобы процессы возбуждения протекали нормально, К+ должен иметься в распоряжении в нормальной концентрации. Для этой цели также необходим магний. "Натрий-калиевый" насос функционирует нормально только тогда, когда имеется магний. Если внутриклеточная концентрация магния (1-3 ммоль) снижена, то система Na/K-АТФаза функционирует недостаточно, т.е. отвод Na+ из клетки и подвод К+ в клетку уменьшены и возникает повышенная концентрация Na+ внутри клетки. Это ведет к усиленному процессу обмена Na+/K++. Хотя в результате этого и происходит снижение внутриклеточного Na+, все же имеет место одновременное увеличение внутриклеточной перегрузки Са++ (увеличивается число сокращений, некроз клетки) и возникновение повторных потенциалов (проаритмическое действие). Следовательно, магний в состоянии способствовать нормализации внутриклеточного содержания ионов натрия, калия и кальция, тем самым снижению тонуса сосудов, предотвращению некроза клеток и их электрической стабилизации
Избыток ионов калия и магния приводит, соответственно, к гиперкалиемии и гипермагнезиемии. Состоянию гиперкалиемии соответствует содержание в крови калия в количестве 5,5 ммоль/л. Повышение разрушения сложных соединений, в том числе белков и углеводов, и разрушение клеток обычно сопровождаются гиперкалиемией вследствие выхода калия из клеток во внеклеточное пространство. Кроме того, концентрация калия может увеличиваться при нарушениях функции почек и надпочечников.
Гиперкалиемия проявляется изменениями со стороны нервно-мышечной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. Нарушения со стороны нервно-мышечной системы проявляются мышечной слабостью, нарушениями чувствительности, парезами и параличами. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой и рвотой. Но самыми опасными проявлениями гиперкалиемии являются нарушения сердечной проводимости вплоть до остановки сердца.
Таким образом, особенно целесообразно, при ишемии и электрической нестабильности подводить необходимое количество ионов K+ и Mg++, т.к. Mg++ способствует попаданию ионов калия в клетку и предотвращению перегрузки клетки ионами Na+ и Са++.
Для регуляции указанных процессов применяют различные препараты калия и магния. Наиболее близкими по составу и терапевтическому действию к предлагаемому препарату являются известные препараты "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с. 431), "Аспаркам" фирмы Фармак, Украина (патент UA 14462) в виде растворов для инъекций. Данные препараты содержат в 1 мл 0,04 г магния DL-аспарагината, и 0,045 г калия DL-аспарагината, сорбит и апирогенную воду. А также "Калия магния аспарагинат" (Берлин-Хеми, Германия), представляющий собой раствор для инфузий, содержащий магния DL-аспарагинат, калия DL-аспарагинат, ксилит и апирогенную воду (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с. 240).
В медицинской практике панангин и аспаркам применяются при нарушениях сердечного ритма и при коронарной недостаточности. При приеме внутрь назначают по 2-4 таблетки 3 раза в день. При острых нарушениях р-р панангина вводят в/в, растворив предварительно 1 ампулу препарата в 30 мл растворителя. Препарат противопоказан при повышении уровня калия в крови и при почечной недостаточности (как острой, так и хронической) (Буланов Ю.Б. Анаболические средства. 1993 г., стр. 23).
Также препараты калия и магния также используются при лечении отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами (Топчий Л.Я. Влияние солей калия и магния аспарагинатов на антигипоксическое действие дигоксина. Фармакология. 1990. С. 308-309.). Это лечение направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов, которыми и являются вышеуказанные препараты. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам».
Следует однако учитывать, что вещества, содержание ионов калия в панангине (0,158 калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке), при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных гликозидов. Эти препараты широко используются в профилактике и лечении других состояний, обуславливающих возникновение гипокалиемии (Харкевич Д.А., Фармакология. Москва. «Гэотар-Мед». 2004. С. 283, 346).
Препараты калия и магния активно используются как при лечении различных заболеваний (Орлова Н.С. Применение аспаркама и ретаболила у больных хроническим алкоголизмом, осложненных ИБС. Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов. 1991. С. 13-14), при хирургических вмешательствах (Трекова Н.А. Применение раствора калия и магния аспарагинат для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2008. - №5. - С. 17-21), так и в их профилактике, в частности, при экстремальных состояниях и повышенной физической нагрузке (Боченков А.А. Фармакологическая коррекция аспаркамом функционального состояния летчиков армейской авиации в условиях жаркого климата. Воен.-мед. журн. 1990. №7. С. 62-63).
Показания к использованию этих препаратов постоянно расширяется. Так, экспериментально показано, что препарат калия и магния - Панангин может применяться при ЧМТ и обладает противосудорожным эффектом в посттравматическом периоде (Белозерцев Ф.Ю. И др. Сравнительная оценка нейропротекторного действия ноотропов, блокаторов кальциевых каналов и панангина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. Т. 70. №5. с. 12-14). Следовательно, растет необходимость в создании новых лекарственных форм и новых составов, включающих эти активные действующие вещества.
В качестве прототипа нами выбран препарат "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия. Согласно инструкции его назначают по 1-2 таблетки 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - по 3 таблетки 3 раза в сутки. Препарат следует применять после приема пищи, т.к. кислая среда содержимого желудка снижает его эффективность. При приеме внутрь 2-3 таблеток одновременно возможны: со стороны сердечно-сосудистой системы AV-блокада, парадоксальная реакция (увеличение числа экстрасистол).
Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта или жжения в поджелудочной области (у больных анацидным гастритом или холециститом).
Со стороны водно-электролитного баланса: возможны гиперкалиемия (тошнота, рвота, диарея, парестезии), гипермагниемия (покраснение лица, чувство жажды, снижение АД, гипорефлексия, угнетение дыхания, судороги.
Поэтому появилась необходимость в создании нового альтернативного лекарственного препарата, пользующегося широким применением и позволяющего снизить побочные эффекты за счет отсроченного высвобождения активных веществ, предотвращаещего распадаемость препарата в желудке и, соответственно, предотвращающего потерю лекарственного препарата и входящих в него ионов калия и магния, а также за счет уникально разработанных входящих в лекформу вспомогательных веществ, в том числе не только в ядро, но и в оболочку, и обеспечивающих отсроченное высвобождение именнно для этих активных и вполне определенных нужных веществ.
Известны различные вспомогательные вещества, используемые в лекарственных формах, в том числе в таблетках (Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Харьков. «Издательство НФАУ МЬК- Книга» 2002. Т. 2. стр. 330-332; Ажгихин И.С. Технология лекарств. Москва. «Медицина. 1980. стр. 29-31), однако для достижения необходимого терапевтического окна требуется определенное соотношение действующих веществ и вспомогательных веществ. Разработка такой формы и явилась целью настоящего изобретения.
Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.
Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химическая, пищевая промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными (Марченко С.И. Технология лекарственных форм и галеновых препаратов. Конспект лекций. Одесса. 2002 г. с. 18).
Поэтому разрабатывать новые лекарственные формы надо с особой тщательностью, чтобы также преодолеть лекарственную несовместимостимость (Марченко С.И. с. 13-18).
Наиболее распространенной лекарственной формой на сегодняшний день является таблетка.
Как и другие ЛФ, таблетки имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся:
а) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;
б) точность дозирования лекарственных веществ;
в) портативность таблеток, позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению;
г) длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;
д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах). Это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада;
е) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в др. формах;
ж) локализация действия ЛП. Это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;
з) пролонгирование действия лекарственных веществ;
и) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;
к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.
Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:
а) при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;
б) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую);
в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек. Недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном количестве воды;
г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки (Марченко С.И, с. 33).
Также помимо вида лекформы важна скорость ее распадаемости (высвобождения).
Так, скорость высвобождения лекарственного вещества определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующих таблетку, оболочку таблетки вспомогательных веществ, пористость таблетки и способ ее получения (Марченко С.И. с. 42).
Задача изобретения заключается в получении фармацевтической композиции, представляющей собой твердую дозированную форму с направленным характером высвобождения действующего вещества, кишечнорастворимая форма, которая содержит в ядре: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, наполнитель, разрыхляющее вещество (ва), антифрикционное вещество; оболочка таблетки содержит, соответственно: модификатор высвобождения, пластификатор, пигмент и антифрикционный компонент; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого, быстрым - через 30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации, как в тесте растворения, так и в плазме.
Цель изобретения состоит в расширении арсенала лекарственных средств, применяемых в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине, позволяющих обеспечивать отсроченное поступление в кровь активных веществ и создавать их оптимальную концентрацию в крови, характеризующую терапевтическую активность, при уменьшении побочных эффектов за счет определенного состава фармацевтической композиции активных (действующих) веществ и вспомогательных компонентов, а также позволяющих направленно, в кишечнике, избегая потерь лекарственных веществ при прохождении через желудок под действием желудочного сока, и мгновенно высвобождать действующие вещества, т.е. цель изобретения направлена на оптимизацию фармакотерапии, кроме того, разработанная технология изготовления является несложной и недорогой, т.е. экономически выгодной.
В связи с тем, что препараты магния и калия широко используются как в лечении, так и профилактики различных состояний, возникла необходимость в создании новой адекватной формы лекарственного препарата, обеспечивающей, в частности, простоту и удобство в применении.
Предлагаемая, согласно изобретению, фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением действующих веществ, направленного действия - в кишечнике, обеспечивает эти преимущества по сравнению с препаратом-прототипом за счет разработанных соотношений действующих веществ и определенного состава вспомогательных компонентов как в ядре твердой лекарственной формы, так и в ее оболочке, и позволяющих получить вышеперечисленные эффекты.
Фармацевтическая композиция может представлять собой твердую дозированную форму: кишечнорастворимую с отсроченным высвобождением - таблетку, которая покрывается дополнительно оболочкой на основе рН-зависимого полимера, которая дополнительно также содержит пластификаторы, антифрикционные вещества, пигменты.
Раскрытие изобретения.
Сущность изобретения.
Предлагается фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты в виде рацематов, и/или их изомеров, и/или их смеси, которая характеризуется тем, что представляет собой твердую дозированную форму с направленным характером высвобождения действующего вещества в кишечнике, которая содержит ядро и оболочку - пленочное покрытие; при этом ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы ядра, действующие вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 25,5-34%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 25,5-34%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - 21-26%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие или разрыхляющее - 3,5-12%, в качестве антифрикционного - 0,5-2,5%, общее количество компонентов ядра в мас.% в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, соответственно: рН-зависимый полимер - 50%; пластификатор - 10%, пигмент - 20% и антифрикционный компонент - 20%; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации в том числе в плазме.
Эта фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения наиболее предпочтительно в ядре содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы ядра: действующие вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 32-34%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 30-32%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - 21-23%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие или разрыхляющее - 10-12%, антифрикционное вещество - 1,5-2,5%; оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, соответственно: рН-зависимый полимер - 50%; пластификатор - 10%, пигмент - 20% и антифрикционный компонент - 20%; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого, мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Эта фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения наиболее предпочтительно в ядре содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы ядра:
действующие вещества:
Калия аспарагината гемигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 25,5-34%;
Магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 25,5-34%;
вспомогательные вещества:
в качестве основного -
Микрокристаллическая целлюлоза - 21-26%,
и дополнительных вспомогательных веществ:
Натрия кроскармелоза в комбинации с аэросилом - 3,5-12%;
Стеариновая кислота - 0,5-2,5%;
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, соответственно:
рН-зависимый полимер Eudragit L30D-55-50%;
Полиэтиленгликоль - 10%;
Титана диоксид - 20%;
Тальк - 20%;
и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого быстрым высвобождением в течение 20-30 минут указанных действующих веществ в терапевтически активной концентрации.
Эта фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 12 мм.
Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 100-2000 мг, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 550 мг.
Фармацевтическая композиция может быть такой, где соотношение компонентов в мг составляет:
ядро таблетки:
Калия аспарагинат полугидрат - 166,3 мг;
Магния аспарагинат дигидрат - 157,5 мг;
Микрокристаллическая целлюлоза - 111,2 мг;
Натрия кроскармеллоза - 50 мг;
Аэросил - 5 мг;
Стеариновая кислота - 10 мг;
Оболочка таблетки:
Eudragit L30D-55 - 25 мг (в пересчете на сухое вещество);
Полиэтиленгликоль - 5 мг;
Тальк - 10 мг;
Титана диоксид - 10 мг.
В указанной фармацевтической композиции отсроченного высвобождения для перорального применения в качестве магниевой солей аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид; в качестве наполнителя используют глюкозу, лактозу, сахарозу, лактозу, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, желатин, целлюлозу микрокристаллическую, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин; в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия кроскармеллозу, аэросил и их комбинации; в качестве антифрикционного вещества используют крахмал, стеариновую кислоту - ядро, тальк - оболочка; в качестве рН-зависимого полимера используют: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлозу, каждый в отдельности полимер или их смеси; в качестве пластификатора используют полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, глицерин; в качестве пигмента используют титана диоксид, оксид железа, уголь активированный; в качестве антифрикционного вещества для оболочки используют тальк, глицерилстеарат.
Также в данном изобретении представлен способ получения этой фармацевтической композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают наполнитель, например, микрокристалическую целлюлозу, разрыхляющие вещества или разрыхляющее вещество, например, аэросил и натрия кроскармелозу; перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 2 минут; полученную смесь просеивают через сито 0,5 мм и загружают обратно в смеситель; к полученной смеси добавляют калия аспарагинат полугидрат, магния аспарагинат дигидрат и антифрикционное вещество, например, стеариновую кислоту, и перемешивают в смесителе при скорости 25 об/мин еще в течение 2 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента диаметром 11 мм; затем в блендере из нержавеющей стали смешивают рН-зависимый полимер или полимеры, например, Eudragit L30D-55, и воду и растворяют пластификатор, например, полиэтиленгликоль, в течение 10-15 минут; в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь антифрикционного вещества, например, талька, и пигмента, например, титана диоксид, и интенсивно перемешивают в течение 30 минут; нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32 С; затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
Скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;
Расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;
Температура входящего воздуха - 34-36°С;
Давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;
Расход раствора покрытия - 3,0-3,5 мл/мин;
по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
Технический результат.
Фармакокинетические преимущества заключаются в снижении побочного действия на слизистую оболочку желудка, характерного для препаратов-прототипов, за счет направленного высвобождения прямо в кишечнике, а также за счет оптимального разработанного соотношения действующих веществ и вспомогательных веществ как в ядре, так и в оболочке, именно такого состава: наполнитель, разрыхляющее или разрыхляющие вещества и антифрикционное - в ядре; модификатор высвобождения, пластификатор, атифрикционный компонент и пигмент - в оболочке твердой лекарственной формы. Это свойство достигается путем нанесения оболочки специального состава, растворимой в щелочной среде кишечника.
Именно такой состав оболочки подразумевает локализованное - направленное высвобождение ЛП: начало высвобождения через 2 часа, среднее время нахождения пищи в желудке до ее эвакуации в кишечник, 12-перстную кишку, соответственно начало высвобождения данной формы происходит в нужном органе-мишени - в кишечнике.
Кроме того, применение именно дигидратной формой магния аспарагината обеспечивает большую стабильность препарата при хранении и снижает за счет этого потерю активности более длительное время.
Изобретение обеспечивает увеличение безопасности за счет: меньшего удельного количества вспомогательных веществ в пересчете на массу активных ингредиентов, снижения пиковых нагрузок по концентрации препарата в плазме, и увеличения биодоступности за счет более эффективной зоны всасывания.
Технический результат состоит также в расширении арсенала лекарственных средств, применяемых в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине, позволяющих обеспечивать отсроченное поступление в кровь активных веществ и создавать их оптимальную концентрацию в крови, характеризующую терапевтическую активность, при уменьшении побочных эффектов за счет определенного состава фармацевтической композиции активных (действующих) веществ и вспомогательных компонентов, а также позволяющих направленно, в кишечнике, избегая потерь лекарственных веществ при прохождении через желудок под действием желудочного сока, и затем мгновенно высвобождать действующие вещества, достигая терапевтически активной концентрации через 20-30 минут, т.е. цель изобретения направлена на оптимизацию фармакотерапии, кроме того, разработанная технология изготовления является несложной и недорогой, т.е. экономически выгодной.
Другой стороной данного изобретения является использование наряду с рацемической смесью энантиомеров аспарагиновой кислоты или вместо нее L-стереоизомера. Применяемые в настоящее время препараты аспаркам, панангин и паматон получены из аспарагиновой кислоты, синтезированной химическим путем и, поэтому представляют собой рацемическую смесь L- и D-стереоизомеров. Вместе с тем известно, что в организме человека могут усваиваться и вовлекаться в биохимические процессы большей частью L-изомеры аминокислот. Исходя из этого, биодоступность комплексов калия и магния с L-стереоизомерами аминокислот будет более высокой, чем комплексы с D-стереоизомерам. Выступающие в качестве кислотообразующего остатка L-аминокислоты, являясь эндогенными соединениями, будут обладать более высокой скоростью перераспределения и утилизации в организме. Использование в качестве хелатирующего агента L-аспарагиновой кислоты, а не ее рацемата, будет способствовать лучшему проникновению ионов калия и магния во внутриклеточное пространство и, как следствие, устранять внутриклеточный дефицит этих катионов и связанные с ним нарушения сердечного ритма. Использование L-стереоизомера аспарагиновой кислоты для получения солей усилит фармакологическое действие по сравнению с традиционными препаратами, для производства которых используется рацемическая смесь D- и L-стереоизомеров или D-изомера.
Отсроченное высвобождение действующего вещества достигается с помощью пленочных покрытий таблетки, в которых используют кишечнорастворимые полимеры.
В качестве таких полимеров могут использоваться рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, и их аналоги, а также каждый в отдельности полимер или их смеси, а также их производные.
Высвобождение активных ингредиентов из таблеток в пищеварительных соках происходит предпочтительно вследствие эрозии, вызванной растворением полимера под воздействием щелочной среды.
В качестве вспомогательных веществ могут использоваться любые фармацевтически допустимые наполнители (разбавители), связывающие, разрыхляющие, антифрикционные (скользящие, и лубриканты - смазывающие, противоприлипающие) вещества, модификаторы высвобождения, пигменты, подходящими пластификаторами являются триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, триацетин, дибутилсебакат и др.
Нанесение кишечнорастворимой оболочки на таблетки устраняет раздражающее действие на слизистую желудка и повышает эффективность препарата. Согласно данному изобретения, любые полимеры - модификаторы высвобождения, устойчивые к действию желудочного сока и растворяющиеся в кишечнике, могут быть использованы. Кишечнорастворимые полимерные пленки обычно растворяются между рН 5,5 и 6,5 чтобы, с одной стороны, избежать преждевременного распадения в желудке и, с другой стороны, обеспечить быстрое высвобождение активных ингредиентов в кишечнике. Например, покрытия с Eudragit L30D-55, нанесенные из водных дисперсий, или из твердых субстанций Eudragit L 100-55 в форме органического раствора, растворяются при рН 5,5 и выше. Пленки из Eudragit L 100-55 начинают растворяться при рН 6,0. При использовании Eudragit S растворение кишечнорастворимого пленочного покрытия начинается только при рН выше 7 и поэтому происходит in vitro в низких отделах кишечника. Допускается применение в пленочной композиции как отдельного полимера, так и смеси полимеров. Обычно пленочное покрытие составляет от 3 до 12%. В нашем изобретении - 10%.
Тестирования in vitro проводили согласно Европейской фармакопеи в согласии с BP и USP.
В разделе 724 USP приводятся Таблицы допуска для препаратов с кишечнорастворимым покрытием, протестированные в 0,1 М соляной кислоте и фосфатном буфере рН 6.8. Средний процентный показатель растворившегося лекарства в 0,1 М соляной кислоте в течение 2 ч должен быть не более 10% от установленного содержания. После доведения рН до 6.8 и работе аппарата в течение - обычно - 45 мин, среднее количество растворившего активного ингредиента (Q) должно быть установлено в отдельных монографиях.
Осуществление изобретения.
Конкретные примеры осуществления изобретения
Пример №1. фигура №1. Таблетки с отсроченным высвобождением (кишечнорастворимые)
Ядро таблетки:
Калия аспарагинат полугидрат - 166,3 мг;
Магния аспарагинат дигидрат - 157,5 мг;
Микрокристаллическая целлюлоза - 111,2 мг;
Натрия кроскармеллоза - 50 мг;
Аэросил - 5 мг;
Стеариновая кислота - 10 мг;
Оболочка таблетки:
Eudragit L30D-55 - 25 мг (в пересчете на сухое вещество);
Полиэтиленгликоль - 5 мг;
Тальк - 10 мг;
Титана диоксид - 10 мг;
Масса таблетки - 550 мг.
Соответственно, калия аспарагинат полугидрат (гемигидрат) - 166,3 мг и магния аспарагинат дигидрат - 157,5 мг являются действующими веществами. Микрокристаллическая целлюлоза - 111,2 мг - это наполнитель, натрия кроскармеллоза - 50 мг и аэросил - 5 мг представляют разрыхляющие вещества, стеариновая кислота в количестве 10 мг - антфирикционное вещество. В оболочке таблетки содержится Eudragit L30D-55 - 25 мг - это модификатор высвобождения, полиэтиленгликоль - 5 мг является пластификатором, титана диоксид содержится в количестве 10 мг и тальк содержится в таком же количестве (10 мг). Эти вещества представляют собой соответственно пигмент и антифрикционный компонент. Количество этих компонентов, как ядра, так и оболочки, в данной композиции соответствует заявленным диапазонам входящих в нее веществ.
Так, калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 33,26%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 31,5%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - (микрокристаллическая целлюлоза) - 22,24%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие - 11% (натрия кроскармеллоза - 10% и аэросил - 1%), в качестве антифрикционного - 2% (стеариновая кислота).
Пленочная оболочка таблетки содержит, таким образом, в мас.% от общей массы оболочки, соответственно: модификатор высвобождения - 50%; пластификатор - 10%, пигмент - 20% и антифрикционный компонент - 20%; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%.
Покрытие добавляет около 0,2 мм в диаметре (толщина покрытия около 100 мкм).
При этом общее количество веществ в пересчете на безводную композицию:
Калия аспарагинат - 158 мг;
Магния аспарагинат - 140 мг;
Микрокристаллическая целлюлоза - 110 мг;
Натрия кроскармеллоза - 50 мг;
Аэросил - 5 мг;
Стеариновая кислота - 10 мг;
Оболочка таблетки:
Eudragit L30D-55 - 25 мг (в пересчете на сухое вещество);
Полиэтиленгликоль - 5 мг;
Тальк - 10 мг;
Титана диоксид - 10 мг;
Масса таблетки - 523 мг.
Пример №2, фигура №2
Калия аспарагинат полугидрат L-изомер - 166,3 мг | (33,26%) |
Магния аспарагинат дигидрат L-изомер - 157,5 мг | (31,5%) |
Микрокристаллическая целлюлоза - 111,2 мг | (22,24%) |
Натрия кроскармеллоза - 50 мг | (10%) |
Аэросил - 5 мг | (1%) |
Стеариновая кислота - 10 мг | (2%) |
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Оболочка таблетки:
Eudragit L30D-55 - 25 мг | (50%) |
Полиэтиленгликоль - 5 мг | (10%) |
Тальк-10 мг | (20%) |
Титана диоксид - 10 мг | (20%) |
Масса таблетки - 550 мг
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №3, фигура №3
Калия аспарагинат полугидрат R-изомер - 124,725 мг | (24,945%) |
Калия аспарагинат полугидрат рацемат 41,575 мг | (8,315%) |
Магния аспарагинат дигидрат R-изомер - 78,75 мг | (15,75%) |
Магния аспарагинат дигидрат рацемат - 78,75 мг | (15,75%) |
Микрокристаллическая целлюлоза - 111,2 мг | (22,24%) |
Натрия кроскармеллоза - 50 мг | (10%) |
Аэросил - 5 мг | (1%) |
Стеариновая кислота - 10 мг | (2%) |
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Оболочка таблетки:
Eudragit L30D-55 - 25 мг | (50%) |
Полиэтиленгликоль - 5 мг | (10%) |
Тальк-10 мг | (20%) |
Титана диоксид - 10 мг | (20%) |
Масса таблетки - 550 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №4, фигура №4
Калия аспарагинат полугидрат рацемат - 166,3 мг | (33,26%) |
Магния аспарагината гидрохлорид рацемат - 157,5 мг | (31,5%) |
Амилопектин - 111,2 мг | (22,24%) |
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 55 мг | (11%) |
Крахмал - 10 мг | (2%) |
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Оболочка таблетки:
Ацетилфталилцеллюлоза - 25 мг | (50%) |
Полиэтиленгликоль - 5 мг | (10%) |
Тальк-10 мг | (20%) |
Титана диоксид - 10 мг | (20%) |
Масса таблетки - 550 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №5, фигура №5
Калия аспарагинат полугидрат рацемат - 200 мг | (33,26%) |
Магния аспарагинат дигидрат рацемат - 189,4 мг | (31,5%) |
Лактоза - 134,696 мг | (22,24%) |
Гидроксипропилцеллюлоза - 60,13 мг | (10%) |
Аэросил - 6,01 мг | (1%) |
Стеариновая кислота - 12,03 мг | (2%) |
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Оболочка таблетки:
Eudragit S в пересчете на сухое вещество - 30,11 мг | (50%) |
Триэтилцитрат - 6,023 мг | (10%) |
Тальк - 12,04 мг | (20%) |
Железа оксид - 12,04 мг | (20%) |
Масса таблетки | 662,5 мг. |
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №6, фигура №6
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 25,5%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 34%;
Сахароза - 26%;
Натрия кроскармелоза и Аэросил - 12%;
Стеариновая кислота - 2,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Оболочка таблетки:
рН-зависимый полимер Eudragit Е - 50%;
Триацетин - 10%;
Оксид железа - 20%;
Тальк - 20%;
Масса таблетки 1500 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №6', фигура №6',
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 25,5%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 34%;
Микрокристаллическая целлюлоза - 26%;
Натрия кроскармелоза и Аэросил - 12%;
Стеариновая кислота - 2,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Оболочка таблетки:
рН-зависимый полимер Eudragit L30D-55 - 50%.
Полиэтиленгликоль - 10%;
Титана диоксид - 20%;
Тальк - 20%;
Масса таблетки 1500 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №7, фигура №7,
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 34%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 25,5%;
Ультраамилопектин - 26%;
Метилцеллюлоза - 12%;
Крахмал - 2,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Оболочка таблетки:
рН-зависимый полимер Eudragit L - 25%;
рН-зависимый полимер Eudragit S - 25%;
Полиэтиленгликоль - 10%;
Титана Диоксид - 20%;
Тальк - 20%;
Масса таблетки 1800 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №7', фигура №7',
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 34%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 25,5%;
Микрокристаллическая целлюлоза - 26%;
Натрия кроскармелоза в комбинации с аэросилом - 12%;
Стеариновая кислота - 2,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Оболочка таблетки:
рН-зависимый полимер Eudragit L - 50%;
Полиэтиленгликоль - 10%;
Титана Диоксид - 20%;
Тальк - 20%;
Масса таблетки 1800 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №8, фигура №8,
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 30%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 34%;
Сорбит - 26%;
Метилцеллюлоза - 9,5%;
Стеариновая кислота - 0,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
рН-зависимый полимер Eudragit L 10%;
рН-зависимый полимер Eudragit S 10%;
рН-зависимый полимер Eudragit Е - 30%;
Полиэиленгликоль - 10%;
Железа оксид - 20%;
глицерилстеарат - 20%;
Масса таблетки 800 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №8', фигура №8',
Калия аспарагината гемигидрат рацемат 30%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат 34%;
Микрокристаллическая целлюлоза 26%;
Натрия кроскармелоза и Аэросил - 9,5%;
Стеариновая кислота - 0,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
рН-зависимый полимер Eudragit - 50%;
Полиэтиленгликоль - 10%;
Титана диоксид - 20%;
Тальк - 20%;
Масса таблетки 800 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №9, фигура №9,
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 33%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 32%;
Глицин - 26%;
Аэросил - 6,5%;
Стеариновая кислота - 2,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
рН-зависимый полимер Eudragit S - 50%;
Дибутилсебакат - 10%;
Железа оксид - 20%;
Глицерилстеарат - 20%;
Масса таблетки 1200 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №9', фигура №9',
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 33%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 32%;
Микрокристаллическая целлюлоза - 26%;
Натрия кроскармелоза и Аэросил - 6,5%;
Стеариновая кислота - 2,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
рН-зависимый полимер Eudragit L - 50%;
Полиэтиленгликоль - 10%;
Титана диоксид - 20%;
Тальк - 20%;
Масса таблетки 1200 мг.
Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.
Пример №10, фигура №10,
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 34%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 34%;
Сахароза - 21%;
Гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза - 8,5% (1% и 7,5%, соответственно);
Тальк - 2,5%,
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
Ацетилфталилцеллюлоза - 50%;
Триэтилцитрат - 10%;
Титана диоксид - 20%;
Глицерилстеарат- 20%;
Масса таблетки 1000 мг
Пример №10', фигура №10',
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 34%;
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 34%;
Микрокристаллическая целлюлоза - 21%;
Натрия кроскармеллоза и Аэросил - 8,5% (1% и 7,5%);
Стеариновая кислота - 2,5%;
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
рН-зависимый полимер Eudragit L - 50%;
Полиэтиленгликоль - 10%;
Титана диоксид - 20%;
Тальк - 20%;
Масса таблетки 1000 мг;
Пример №11, фигура №11,
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 34% | 612 мг; |
Магния аспарагината дигидрат рацемата - 34% | 612 мг; |
Натрия хлорид 21%, | 378 мг (количество натрия хлорида не превышает суточную норму) |
Натрия кроскармелоза - 8,5% | 153 мг; |
Стеариновая кислота - 2,5% 45 мг;
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки:
рН-зависимый полимер Eudragit L - 50% | 100 мг; |
Полиэтиленгликоль - 10%, | 20 мг; |
Титана диоксид - 20%, | 40 мг; |
Тальк - 20% | 40 мг; |
Масса таблетки: 2000 мг.
Пример №11', фигура №11',
Калия аспарагината гемигидрат рацемат - 34% | 612 мг; |
Магния аспарагината дигидрат рацемат - 34% | 612 мг; |
Микрокристаллическая целлюлоза - 21% | 378 мг; |
Натрия кроскармелоза и Аэросил - 8,5% | 153 мг; |
Стеариновая кислота - 2,5% | 45 мг; |
оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки %; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%:
рН-зависимый полимер Eudragit L - 50% | 100 мг; |
Полиэтиленгликоль - 10% | 20 мг; |
Титана диоксид - 20% | 40 мг; |
Тальк - 20% | 40 мг; |
Масса таблетки: 2000 мг.
общее количество компонентов ядра в мас.% в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, соответственно:
модификатор высвобождения - 50%;
пластификатор - 10%;
пигмент - 20%;
и антифрикционный компонент - 20%;
и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%;
Масса таблетки 2000 мг.
Способ получения этой фармацевтической бытрорастворимой композиции.
Технология приготовления таблеток:
В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают микрокристаллическую целлюлозу, натрия кроскармеллозу и аэросил. Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 2 минут. олученную смесь просеивают через сито 0,5 мм и загружают обратно в смеситель. К полученной смеси добавляют калия аспарагинат полугидрат, магния аспарагинат дигидрат и стеариновую кислоту и перемешивают в смесителе при скорости 25 об/мин еще в течение 2 минут.
Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента диаметром 11 мм.
В блендере из нержавеющей стали смешивают Eudragit L30D-55 и воду и растворяют полиэтиленгликоль (10-15 минут). В полученный раствор при перемешивании всыпают смесь талька и титана диоксида и интенсивно перемешивают в течение 30 минут.
Нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки.
Включают подачу входящего воздуха в установку. Устанавливают температуру входящего воздуха 30-32 С. Затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин. Прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут. Затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение.
Параметры процесса:
Скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;
Расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;
Температура входящего воздуха - 34-36°С;
Давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;
Расход раствора покрытия - 3,0-3,5 мл/мин.
По окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
Тест растворения указан на фигуре 3.
В качестве установки для нанесения оболочки на таблетки может быть использован лабраторный коутер.
Лабораторный коутер.
Сфера применения: Данная машина предназначена для покрытия таблеток, пилюль, гранул и другой продукции сахарной глазурью, органическим пленочным покрытием, водорастворимым покрытием.
Применяется в лабораториях для производства малых и особо малых опытных партий.
Машина высокоэффективна, экономична, безопасна, соответствует нормам GMP.
Особенности машины:
1. Каждая модель может комплектоваться рабочими емкостями (барабанами) различного размера по выбору заказчика. Выбор барабанов по требуемой загрузке в диапазоне от 0.2 кг до 13 кг.
2. Все технологические параметры контролируются автоматические при помощи PLC (температура входящего и отходящего воздуха, скорость воздушного потока, скорость вращения емкости, скорость работы перильстатического насоса, температура продукта).
3. Система контроля температур, которая контролирует температуру входящего воздуха и определяет время и продолжительность подачи покрывающего раствора в камере. Этим обеспечивается стабильность процесса и качество покрытия.
4. Удобство смены емкостей, на что требуется около 5 минут.
5. Положение распылительных форсунок можно в любое время отрегулировать, а также при необходимости можно их заменить. Регулировка давления распыления удобна, имеется устройство для предотвращения образования капель.
6. Оснастка для разной производительности имеет распылительные форсунки с отверстиями разного диаметра. Давление распыления отражается на экране, имеется функция прекращения распыления раствора при давлении ниже установленного.
7. Полностью герметичная модульная конструкция, удобная в чистке.
8. Программируемая система контроля процесса (возможны ручная регулировка, тонкая регулировка, редактирование программы).
Таким образом, изобретение обеспечивает получение эффективного лекарственного средства, обладающего отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения после приема внутрь, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации, что существенно расширяет арсенал лекарственных средств.
Все фармацевтические быстрорастворимые композиции, с заявленным диапазоном мас.% входящих в нее компонентов, и ядра и оболочки, обладают отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации направленного действия, обладают высокой безопасностью применения, экономически выгодны.
Claims (79)
1. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты в виде рацематов и/или их изомеров и/или их смеси, характеризующаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму с направленным характером высвобождения действующих веществ в кишечнике, которая содержит ядро и оболочку - пленочное покрытие; при этом ядро содержит наполнитель, представляющий собой лактозу, сахарозу, натрия хлорид, целлюлозу микрокристаллическую, глицин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит или пектин, разрыхляющее вещество, представляющее собой гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия кроскармеллозу, аэросил или их комбинации, антифрикционное вещество, представляющее собой крахмал или стеариновую кислоту, при этом ядро содержит компоненты в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, действующие вещества:
Калия аспарагината гемигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 25,5-34%,
Магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 25,5-34%,
вспомогательные вещества: в качестве основного -
Указанный наполнитель - 21-26%,
и дополнительные вспомогательные вещества:
Указанное разрыхляющее вещество - 3,5-12%,
Указанное антифрикционное вещество - 0,5-2,5%,
а оболочка таблетки содержит рН-зависимый полимер Eudragit, ацетилфталилцеллюлозу или их смеси, платификатор, представляющий собой полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, пигмент, представляющий собой титана диоксид или оксид железа, и антифрикционное вещество, представляющее собой тальк или глицерилстеарат; при этом оболочка содержит указанные вещества в следующем соотношении, мас. % от общей массы оболочки, соответственно:
Указанный рН-зависимый полимер - 50%;
Указанный пластификатор - 10%,
Указанный пигмент - 20%
Указанное антифрикционное вещество - 20%;
и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого, быстрым высвобождением в течение 20-30 минут указанных действующих веществ в терапевтически активной концентрации.
2. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительно ядро содержит компоненты в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, действующие вещества:
Калия аспарагината гемигидрат, в виде рацемата и/или изомеров - 32-34%,
Магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 30-32%,
вспомогательные вещества: в качестве основного -
наполнитель - 21-23%,
и дополнительных вспомогательных веществ:
разрыхляющее вещество - 10-12%,
антифрикционное вещество - 1,5-2,5%;
оболочка таблетки содержит, в мас. % от общей массы оболочки, соответственно:
рН-зависимый полимер или полимеры - 50%;
пластификатор - 10%,
пигмент - 20%
и антифрикционный компонент - 20%;
и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого быстрым высвобождением в течение 20-30 минут указанных действующих веществ в терапевтически активной концентрации.
3. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительно ядро содержит компоненты в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, действующие вещества:
Калия аспарагината гемигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 25,5-34%,
Магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 25,5-34%,
вспомогательные вещества: в качестве основного -
Микрокристаллическая целлюлоза - 21-26%,
и дополнительных вспомогательных веществ:
Натрия кроскармеллоза в комбинации с аэросилом - 3,5-12%,
Стеариновая кислота - 0,5-2,5%;
оболочка таблетки содержит, в мас. % от общей массы оболочки, соответственно:
рН-зависимый полимер Eudragit L30D-55 - 50%;
Полиэтиленгликоль - 10%,
Титана диоксид - 20%;
Тальк - 20%;
и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого, быстрым высвобождением в течение 20-30 минут указанных действующих веществ в терапевтически активной концентрации.
4. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм и массой 100-2000 мг.
5. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 4, отличающаяся тем, что предпочтительно таблетка имеет диаметр 12 мм и массу 550 мг.
6. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, которая отличается тем, что в качестве магниевой соли аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид.
7. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, которая отличается тем, что в качестве наполнителя используют глюкозу, лактозу, сахарозу, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, желатин, целлюлозу микрокристаллическую, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин.
8. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, которая отличается тем, что в качестве разрыхляющего вещества используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия кроскармеллозу, аэросил и их комбинации.
9. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, которая отличается тем, что в качестве антифрикционного вещества используют крахмал, стеариновую кислоту - ядро, тальк - оболочка.
10. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, которая отличается тем, что в качестве рН-зависимого полимера используют: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлозу, каждый в отдельности полимер или их смеси.
11. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п.1, которая отличается тем, что в качестве пластификатора используют полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, глицерин.
12. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, которая отличается тем, что в качестве пигмента используют титана диоксид, оксид железа, уголь активированный.
13. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 1, которая отличается тем, что в качестве антифрикционного вещества для оболочки используют тальк, глицерилстеарат.
14. Способ получения фармацевтической композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения по любому из пп. 1-13, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают наполнитель, разрыхляющее вещество; перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 2 минут; полученную смесь просеивают через сито 0,5 мм и загружают обратно в смеситель; к полученной смеси добавляют калия аспарагинат полугидрат, магния аспарагинат дигидрат и антифрикционное вещество и перемешивают в смесителе при скорости 25 об/мин еще в течение 2 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента диаметром 11 мм; затем в блендере из нержавеющей стали смешивают рН-зависимый полимер или полимеры и воду и растворяют пластификатор в течение 10-15 минут; в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь антифрикционного вещества и пигмента и интенсивно перемешивают в течение 30 минут; нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32 оС; затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
Скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;
Расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;
Температура входящего воздуха - 34-36°С;
Давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;
Расход раствора покрытия - 3,0-3,5 мл/мин; по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
15. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, и представляющая собой таблетку, где состав и соотношение компонентов в мас. % следующий:
ядро таблетки:
Калия аспарагинат полугидрат - 33,26%;
Магния аспарагинат дигидрат - 31,5%;
Микрокристаллическая целлюлоза - 22,24%;
Натрия кроскармеллоза - 10%;
Аэросил - 1%;
Стеариновая кислота - 2%,
Оболочка таблетки содержит, в мас. % от общей массы оболочки, соответственно:
Eudragit L30D-55 - 50%;
Полиэтиленгликоль - 10%;
Тальк - 20%;
Титана диоксид - 20%,
масса таблетки при этом составляет 550 мг.
16. Способ получения фармацевтической композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения по п. 15, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают микрокристаллическую целлюлозу, натрия кроскармеллозу и аэросил; перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 2 минут; полученную смесь просеивают через сито 0,5 мм и загружают обратно в смеситель; к полученной смеси добавляют калия аспарагинат полугидрат, магния аспарагинат дигидрат и стеариновую кислоту и перемешивают в смесителе при скорости 25 об/мин еще в течение 2 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента диаметром 11 мм; затем в блендере из нержавеющей стали смешивают Eudragit L30D-55 и воду и растворяют полиэтиленгликоль в течение 10-15 минут; в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь талька и титана диоксида и интенсивно перемешивают в течение 30 минут; нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32 оС; затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:
Скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;
Расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;
Температура входящего воздуха - 34-36°С;
Давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;
Расход раствора покрытия - 3,0-3,5 мл/мин,
по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016105580A RU2632713C2 (ru) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, содержащая аспарагинаты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016105580A RU2632713C2 (ru) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, содержащая аспарагинаты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016105580A RU2016105580A (ru) | 2017-08-23 |
RU2632713C2 true RU2632713C2 (ru) | 2017-10-09 |
Family
ID=59744651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016105580A RU2632713C2 (ru) | 2016-02-18 | 2016-02-18 | Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, содержащая аспарагинаты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2632713C2 (ru) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB792576A (en) * | 1954-09-22 | 1958-04-02 | Merck & Co Inc | N-acyl derivatives of glutamine and asparagine and compositions containing them |
SU619186A1 (ru) * | 1972-05-06 | 1978-08-15 | Научно-Исследовательский Институт Геронтологии Академии Медицинских Наук Ссср | Средство дл предупреждени и лечени анемий |
RU2207853C1 (ru) * | 2002-04-04 | 2003-07-10 | Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Фармацевтическая твердая композиция, обладающая антиаритмической активностью, и способ ее получения |
RU2236858C2 (ru) * | 2002-09-26 | 2004-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛЕОВИТ нутрио" | Биологически активная добавка "фитогипертонит" |
UA73449A1 (en) * | 1990-09-10 | 2005-07-15 | Univ Nat Pharmaceutical | Method for obtaining granules of medical preparation regulating the metabolism processes in myocardium |
RU2336076C2 (ru) * | 2006-06-22 | 2008-10-20 | Закрытое акционерное общество "Биоамид" | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме |
UA38130U (ru) * | 2008-07-03 | 2008-12-25 | Тернопольский Государственный Медицинский Университет Имени И.Я. Горбачевского | Таблетированное средство на основе магния аспарагината |
CN102908326A (zh) * | 2012-11-16 | 2013-02-06 | 上海朝晖药业有限公司 | 一种门冬酰胺片剂及其制备方法 |
-
2016
- 2016-02-18 RU RU2016105580A patent/RU2632713C2/ru active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB792576A (en) * | 1954-09-22 | 1958-04-02 | Merck & Co Inc | N-acyl derivatives of glutamine and asparagine and compositions containing them |
SU619186A1 (ru) * | 1972-05-06 | 1978-08-15 | Научно-Исследовательский Институт Геронтологии Академии Медицинских Наук Ссср | Средство дл предупреждени и лечени анемий |
UA73449A1 (en) * | 1990-09-10 | 2005-07-15 | Univ Nat Pharmaceutical | Method for obtaining granules of medical preparation regulating the metabolism processes in myocardium |
RU2207853C1 (ru) * | 2002-04-04 | 2003-07-10 | Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Фармацевтическая твердая композиция, обладающая антиаритмической активностью, и способ ее получения |
RU2236858C2 (ru) * | 2002-09-26 | 2004-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛЕОВИТ нутрио" | Биологически активная добавка "фитогипертонит" |
RU2336076C2 (ru) * | 2006-06-22 | 2008-10-20 | Закрытое акционерное общество "Биоамид" | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме |
UA38130U (ru) * | 2008-07-03 | 2008-12-25 | Тернопольский Государственный Медицинский Университет Имени И.Я. Горбачевского | Таблетированное средство на основе магния аспарагината |
CN102908326A (zh) * | 2012-11-16 | 2013-02-06 | 上海朝晖药业有限公司 | 一种门冬酰胺片剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ПАНАНГИН, Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия, Регистрационный номер П N013093/02 от 05.02.2016. Инструкция по медицинскому применению препарата АСПАРКАМ, ЗАО "Производственная фармацевтическая компания "Обновление", ЛС-002168 от 12.05.2011. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016105580A (ru) | 2017-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2214233C2 (ru) | Препараты ранолазина с пролонгированным действием | |
TWI484957B (zh) | 包含硝苯地平或尼索地平及血管收縮素ii拮抗劑及/或利尿劑之醫藥劑型 | |
US11331274B2 (en) | Milrinone controlled-release formulation | |
US20070184110A1 (en) | Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same | |
JP7266616B2 (ja) | 糖尿病の治療において使用するためのトリアジン誘導体を含むフィルムコーティング錠剤 | |
RU2632713C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, содержащая аспарагинаты | |
WO2013152641A1 (zh) | 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 | |
CN102247366A (zh) | 包括含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸和含非洛地平的缓释微丸的药物组合物 | |
WO2018185669A1 (en) | Effervescent compositions comprising saxagliptin or salt thereof | |
RU2336076C2 (ru) | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме | |
RU2632715C2 (ru) | Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты | |
US7888382B2 (en) | Combined pharmaceutical preparation for treatment of type 2 diabetes | |
US20100008956A1 (en) | Composition and combinations of carboxylic acid losartan in dosage forms | |
RU2611194C2 (ru) | Лекарственное средство на основе тетраметилтетраазобициклооктандиона и способ его получения | |
US20230321061A1 (en) | Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone | |
CN111991364B (zh) | 一种盐酸洛美利嗪渗透泵片及其制备方法 | |
EP3936119A1 (en) | Pharmaceutical composition of prolyl hydroxylase inhibitor and preparation method therefor | |
RU2212231C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая анаболическим действием | |
RU2420288C1 (ru) | Фармацевтический состав с противотуберкулезным действием | |
WO2010099150A1 (en) | Pharmaceutical tablet and process | |
MXPA99011622A (en) | Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety | |
CN101805336A (zh) | 一类含色氨酸和异恶唑骨架的化合物、其制备方法和用途 | |
CN101805308A (zh) | 一类含酪氨酸和异恶唑骨架的化合物、其制备方法和用途 |