CN103599099A - 银杏内酯双层渗透泵控释片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种银杏内酯双层渗透泵控释片及其制备方法。所述的渗透泵是由含药层、助推层和包衣膜三部分构成，所述的含药层重量百分组成为：银杏内酯为10%-50%，混悬剂为30%-80%，渗透压活性物质为0-20%，其余为其他辅料；所述的助推层重量百分比为：溶胀剂50%-82%，渗透压活性物质13%-45%，润滑剂0.5%-5%；所述的半透包衣膜组成为：每100片用量是由半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔剂2g～5g组成。其活性成分银杏内酯的组成主要为银杏内酯A和银杏内酯B，两组分的总量不低于90%；所述的银杏内酯双层渗透泵控释片能实现制剂中各组分同步恒速释放，可以维持血药浓度的稳定性，降低药物的毒副作用，减少给药次数，提高患者顺应性。

Description

银杏内酯双层渗透泵控释片及制备方法

技术领域

   本发明涉及一种银杏内酯双层渗透泵控释片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

银杏内酯(Ginkgolides，GG)是银杏叶提取物的主要的药效成分，为二萜内酯类化合物，它主要包括银杏内酯A、B、C、J、M和白果内酯等。现代医学研究发现，银杏内酯具有活血化瘀，通脉舒络，对抗血小板聚集的作用，可广泛应用于老年痴呆，心脑血管疾病，支气管哮喘和脏器移植的异体排异等疾病。而银杏内酯能与血小板活化因子(PAF）受体结合，是强PAF拮抗剂，有效防止血小板聚集和血栓的形成，被广泛用于预防和治疗心脑血管疾病。其中银杏内酯B的活性最强，被认为是最有临床应用前景的PAF拮抗剂，而银杏内酯A具有协同作用。与传统银杏叶提取物相比，银杏内酯治疗作用更加专一，毒副成份更少，使用剂量更小。但是银杏内酯在人体内的半衰期一般为2~3h，由于心脑血管疾病患者需要长期服药，则会造成给药次数频繁，患者顺应性差。为此，考虑将银杏内酯制备成每日服用1次的缓控释制剂，以克服上述缺点。

近年来有关银杏制剂的报道很多，CN103142532公开了一种银杏内酯渗透泵及其制备方法，其主要的药效成分为银杏内酯A、B、C、白果内酯组成。该专利是先将银杏内酯制备成固体分散体，然后再将制成的银杏内酯固体分散体制备成双层渗透泵片。而由于药物做成固体分散体时，药物在载体中处于高能态，所以成品贮存过程中药物的晶型和溶解度易发生改变，可能会引起药效降低。同时由于载体材料的加入，会加大片重，对药物的用药剂量有一定的限制，不适合大剂量药物。最重要的是药物制备成固体分散体，加大了制备工艺复杂性，操作不便，造成工业化生产成本加大。

此外还有一些报道，如采用羟丙甲纤维素作为骨架材料制备了银杏内酯亲水凝胶骨架片。但是该制剂为缓慢非恒速释药，人体内的胃肠环境对药物的释放和吸收影响较大，存在一定的血药波动现象，且个体差异性较大。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种控释效果良好的银杏内酯双层渗透泵控释片及其制备方法。该制剂药物的主要成分是银杏内酯，主要由银杏内酯A和银杏内酯B组成，其总含量达到50%以上；该制剂不仅达到药物恒速释放，且组分间达到了很好的同步释放。

该制剂与CN103142532公开了一种银杏内酯渗透泵及其制备方法中公布的制剂比较有以下不同：1、成分不同：CN103142532公布的银杏内酯其主要的药效成分为银杏内酯A、B、C、白果内酯，含量70%以上，本专利公布的银杏内酯主要药效成分为银杏内酯A、B，含量50%以上；2、载药量不同：CN103142532中先将银杏内酯制备成固体分散体，其中药物：固体分散体载体为1:5—1:10，这样大大增加了片重，使得单片制剂的载药量减少，根据该专利的实施例可以看出，该制剂单片载药量仅为8mg，本专利中直接将药物制备成双层渗透泵片，大大增加了载药量，本专利实施例中单片制剂的载药量为100mg，比上述专利增加十几倍；3、工艺简化：由于CN103142532采用了固体分散体技术，所以使得制剂的生产工艺更加复杂，操作不便，造成工业化生产成本加大。

该制剂具有以下优势：利用先进的膜控技术，通过调整片芯和包衣膜处方，以衣膜内外渗透压差为主要释药动力，使药物达到零级恒速释药目的；有效的避免了普通制剂血药浓度的峰谷现象；减少了服药次数，降低了药物的毒副作用，提高患者的顺应性；通过该技术能够使含有多种成分的药物各成分达到同步释放；此外该制剂释药行为不受胃肠道蠕动、pH值、胃排空等因素的影响。 

本发明是通过如下技术方案实现的：本发明的渗透泵制剂包括片芯和半透包衣膜，片芯由含药层、助推层组成，并在包衣片的含药层的一侧打小孔；所述的含药层重量百分组成为：银杏内酯为10%-50%，混悬剂为30%-80%，渗透压活性物质为0-20%，其余为其他辅料，所述其他辅料包括填充剂、润滑剂；优选银杏内酯为20%-40%，混悬剂为40%-70%，渗透压活性物质为5-20%；所述的助推层重量百分比为：溶胀剂50%-82%，渗透压活性物质13%-45%，润滑剂0.5%-5%；优选溶胀剂58%-78%，渗透压活性物质20%-40%，润滑剂1%-3%；

含药层的混悬剂选自分子量为100,000～600,000的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为100,000～600,000的聚氧乙烯。 

助推层溶胀剂为选自分子量为1,000,000～7,000,000的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为1,000,000～7,000,000的聚氧乙烯，选自PEO N12K，PEO N60K，WSR 301，WSR 303，WSR Coagulant中的一种或几种组合。

渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、硫酸钠、硫酸镁、甘露醇、山梨醇中的一种或几种组合，优选氯化钠。

所述的半透包衣膜组成为：每100片用量是由半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔剂2g～5g组成；包衣增重为片芯重量的6%～10%； 

所述的在含药层上的小孔孔径为0.6mm～1.4mm。

本发明是通过以下技术方案实现上述的目的：

（1）将含药层成分：银杏内酯、渗透压活性物质、混悬剂和润滑剂，按处方量称取以上物质，混合均匀，压制含药层片芯；将助推层成分：溶胀剂、渗透压活性物质和润滑剂分别过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，采用二次加压的方式，最终制备双层渗透泵片芯；

（2）按处方量称取半透性高分子材料和水溶性致孔剂，并分别溶解于处方量的丙酮和蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅包衣。 

（3）在包衣片含药层的一侧用激光或机械钻打直径为0.6～1.4mm的孔，即得银杏内酯双层渗透泵控释片。

附图说明

图1为按照实施例1自制的银杏内酯双层渗透泵控释片银杏内酯A(GA)和银杏内酯B(GB)体外累积释放百分数-时间曲线； 

图2为按照实施例2自制的银杏内酯双层渗透泵控释片银杏内酯A(GA)和银杏内酯B(GB)体外累积释放百分数-时间曲线；

图3为按照实施例3自制的银杏内酯双层渗透泵控释片银杏内酯A(GA)和银杏内酯B(GB)体外累积释放百分数-时间曲线。

图4为比格犬单剂量给予实施例3自制的银杏内酯双层渗透泵控释片银杏内酯A(GA)和银杏内酯B(GB)的体内血药浓度-时间曲线。

具体实施方式：

实例1

片芯处方： 

含药层

              银杏内酯                100mg

              氯化钠                  40mg

              聚氧乙烯 N750          200mg

              硬脂酸镁                4mg

助推层

              聚氧乙烯 WSR 303        100mg

              氯化钠                   20mg

硬脂酸镁                 2mg

  包衣膜处方：

              醋酸纤维素               30g

              聚乙二醇                  4g

  溶解包衣膜材料的溶剂处方

              丙酮                    1000mL

            蒸馏水                  15mL

制备工艺：

      将含药层处方量的药物、聚氧乙烯、氯化钠和硬脂酸镁过80目筛，混合均匀，将助推层处方量的聚氧乙烯、氯化钠和硬脂酸镁过80目筛，混合均匀，使用10号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为10%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个0.8mm直径的释药小孔，即得银杏内酯双层渗透泵控释片。

实例2

片芯处方：

含药层

              银杏内酯                100mg

                 乳糖                 60mg

              阿拉伯胶                200mg

                滑石粉                4mg

助推层

              聚氧乙烯 WSR301         80mg

              氯化钠                   20mg

滑石粉                  2mg

包衣膜处方：

              乙基纤维素               30g

              聚乙二醇                  5g

 溶解包衣膜材料的溶剂处方

              丙酮                    1000mL

          蒸馏水                  15mL

制备工艺：

    将药层处方量的药物、阿拉伯胶、乳糖和滑石粉过80目筛，混合均匀，将助推层处方量的聚氧乙烯、氯化钠和滑石粉过80目筛，混合均匀，使用10号冲两次加压即得片芯。将乙基纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为9%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.2mm直径的释药小孔，即得银杏内酯双层渗透泵控释片。

实例3

 片芯处方：

 含药层

              银杏内酯                100mg

              甘露醇                  60mg

              海藻酸钠                250mg

              微粉硅胶                4mg

 助推层

              聚氧乙烯 WSR Coagulant  100mg

              氯化钠                  25mg

微粉硅胶                2mg

  包衣膜处方：

              醋酸纤维素               30g

          羟丙甲基纤维素                6g

 溶解包衣膜材料的溶剂处方

              丙酮                    1000mL

          蒸馏水                  15mL

制备工艺：

    将药层处方量的药物、海藻酸钠、甘露醇和微粉硅胶过80目筛，混合均匀，将助推层处方量的聚氧乙烯、氯化钠和微粉硅胶过80目筛，混合均匀，使用10号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素和羟丙甲基纤维素分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为10%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.2mm直径的释药小孔，即得银杏内酯双层渗透泵控释片。

 

实例4

片芯处方：

片芯处方：

含药层

              银杏内酯                100mg

              乳糖                     10mg

             聚乙烯吡咯烷酮            270mg

             滑石粉                    2mg

 助推层

              聚氧乙烯 WSR303       100mg

              乳糖                    45mg

滑石粉                  2mg

包衣膜处方：

              醋酸纤维素               30g

              聚乙二醇                  4g

溶解包衣膜材料的溶剂处方

              丙酮                    1000mL

          蒸馏水                  15mL

制备工艺：

      将药层处方量的药物、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和滑石粉过80目筛，混合均匀，将助推层处方量的聚氧乙烯、乳糖和滑石粉过80目筛，混合均匀，使用10号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为8%，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后，在包衣片含药层侧用机械钻制备一个0.8mm直径的释药小孔，即得银杏内酯双层渗透泵控释片。

本实验采用如下体外释放度的测定方法，对银杏内酯双层渗透泵控释片的两种有效成分的体外释放情况进行评价

取银杏内酯双层渗透泵控释片，装入沉降篮中，根据《中华人民共和国药典》 2010版附录释放度测定第二法有关规定，以1%SDS溶液900mL为溶剂，转速为100rpm/min，温度为(37±0.5)℃，按设定时间点取样3mL，用0.45μm 微孔滤膜滤过，弃去初滤液，得续滤液1 mL作为供试液，并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质。然后将取得的供试液，用高效液相色谱法，在波长 220nm处进行检测，采用外标一点法计算药物累积释放度。

实例1-3的银杏内酯A和银杏内酯B的体外释放曲线如图1、图2和图3。结果表明，银杏内酯A和银杏内酯B在银杏内酯双层渗透泵控释片中，0~14h的体外释放都达到了零级释放特征，相关系数r>0.98，且r值越接近1，零级释放特征越显著。实例的r值，结果如表1.通过f ₂ 相似因子法对GA和GB的释放度曲线进行相似性评价，f ₂ 均大于50，表明银杏内酯双层渗透泵控释片的中两组分达到同步释放的要求。

表1 自制银杏内酯双层渗透泵控释片0-14h释放曲线相关系数r

实例	r（GA）	r（GB）
			实例1	0.9989	0.9992
实例2	0.9981	0.9983
			实例3	0.9964	0.9952
实例4	0.9867	0.9838

Claims (9)

1. 一种银杏内酯双层渗透泵控释片，其特征在于包含由含药层和助推层组成的片芯，并对片芯进行包衣的半透包衣膜，并在含药层表面打小孔；所述的含药层重量百分组成为：银杏内酯为10%-50%，混悬剂为30%-80%，渗透压活性物质为0-20%，其余为其他辅料，所述其他辅料包括填充剂、润滑剂；优选银杏内酯为20%-40%，混悬剂为40%-70%，渗透压活性物质为5-20%；所述的助推层重量百分比为：溶胀剂50%-82%，渗透压活性物质13%-45%，润滑剂0.5%-5%；优选溶胀剂58%-78%，渗透压活性物质20%-40%，润滑剂1%-3%；

所述的半透包衣膜组成为：每100片用量是由半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔剂2g～5g组成；包衣增重为片芯重量的6%～10%； 

所述的在含药层上的小孔孔径为0.6mm～1.4mm。

2. 根据权利要求1所述的银杏内酯双层渗透泵控释片，其特征在于，所述的银杏内酯的原料药主要成分是银杏内酯A和银杏内酯B,且银杏内酯A和银杏内酯B总含量达到50%以上。

3. 根据权利要求1所述银杏内酯双层渗透泵控释片，其特征在于：所述含药层的混悬剂选自分子量为100,000～600,000的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为100,000～600,000的聚氧乙烯。

4.根据权利要求1所述的银杏内酯双层渗透泵控释片，其特征在于：所述的渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、硫酸钠、硫酸镁、甘露醇、山梨醇中的一种或几种组合，优选氯化钠。

5.根据权利要求1所述的银杏内酯双层渗透泵控释片，其特征在于，溶胀剂为选自分子量为1,000,000～7,000,000的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为1,000,000～7,000,000的聚氧乙烯，选自PEO N12K，PEO N60K，WSR 301，WSR 303，WSR Coagulant中的一种或几种组合。

6.根据权利要求1所述银杏内酯双层渗透泵控释片，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或几种组合。

7.根据权利要求1所述银杏内酯双层渗透泵控释片，其特征在于：所述半透性高分子材料选自醋酸纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或几种的组合。

8.根据权利要求1所述银杏内酯双层渗透泵控释片，其特征在于：所述水溶性致孔剂选自聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙甲基纤维中的一种或几种的组合。

9.一种如权利要求1所述的银杏内酯双层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

   （1）将含药层成分：银杏内酯、渗透压活性物质、混悬剂和润滑剂，按处方量称取以上物质，混合均匀，压制含药层片芯；将助推层成分：溶胀剂、渗透压活性物质和润滑剂分别过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，采用二次加压的方式，最终制备双层渗透泵片芯；

   （2）按处方量称取半透性高分子材料和水溶性致孔剂，并分别溶解于处方量的丙酮和蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内包衣； 

   （3）在包衣片含药层的一侧用激光或机械钻打直径为0.6mm~1.4mm的孔，即得银杏内酯双层渗透泵控释片。

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