CN103142532A - 银杏内酯渗透泵片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种银杏内酯渗透泵片及其制备方法。本发明所述银杏内酯渗透泵片是由含药层和助推层组成的双层片,并对其进行包衣,在含药层片面上有释药孔;所述银杏内酯渗透泵片以银杏叶提取物中有效部位银杏内酯为活性成分,其中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的总量不低于70%;本发明通过固体分散体增溶技术与渗透泵片控释技术相结合的策略,在首先将银杏内酯制成固体分散体,提高难溶性成分溶解度的基础上,通过进一步制成银杏内酯渗透泵片,能实现银杏内酯中复杂成分的同步缓慢释放,减少给药次数,提高患者顺应性。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种银杏内酯渗透泵片及其制备方法。
背景技术
银杏叶制剂是目前国际、国内用于心脑血管疾病治疗和预防的最主要的药物之一,也是销量最大、接受度最广的植物药。我国的银杏资源占世界总资源的70%以上,年产银杏叶高达2万吨,年产银杏叶标准提取物(EGb761)百余吨,原料充足,国外银杏制品的原料也主要来源于我国,银杏叶及银杏叶标准提取物的出口额占我国中药材的第一位。但对银杏叶的研究和利用则滞后于国外。我国目前银杏叶的主要利用方式为廉价出口银杏叶及银杏叶标准提取物EGb761,银杏叶制剂基本局限于国内销售。而银杏叶从原料到制剂的附加值为1∶5∶100(即叶子∶提取物∶制剂的增值比)。因此,充分利用我国丰富的银杏叶资源优势,加强对银杏叶有效部位及现代制剂的研究,是推动我国银杏产业发展、增强我国银杏制剂的国际竞争力,提高银杏资源的附加值的关键。
自上世纪六十年代以来,国内外学者对银杏的化学成分、药理作用及其应用做了大量的研究工作,已证明萜内酯类有效部位银杏内酯(包括银杏内酯A、B、C、J等和白果内酯)是银杏叶中的主要活性成分,也是迄今在其他任何植物中没有发现的银杏特有成分。它是一类专一高效的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂,可有效防止血小板聚集和血栓的形成。同时具有清除体内自由基、抗氧化的作用,能减轻脑缺血时体内产生的过多自由基对脑组织造成的损伤。在临床上可用于冠心病、脑血栓、脑缺血、神经系统疾病和哮喘等病的治疗;白果内酯抗PAF作用弱,但具较强的神经保护作用。与传统银杏叶提取物相比,银杏内酯治疗作用更加专一,毒副成份更少,使用剂量更小。银杏内酯制剂被认为是最新一代的银杏制剂,银杏内酯新制剂的研制成功,必将创造更大的社会和经济效益。目前公开的银杏内酯制剂均为普通片剂或胶囊剂,需一日多次服药(3次/日),而银杏内酯在人体内的消除半衰期较短(1~3h),心脑血管疾病的治疗和预防又需要长期用药,因此有必要将其改进成日服一次的缓控释制剂,以减少给药频率、保持平稳的血药浓度、避免“峰谷”现象,提高治疗效果和患者顺应性,创造更大的市场价值。
研究显示,银杏内酯有效部位溶解度不佳、各成分理化性质具有差异(如银杏内酯A、B、C和白果内酯的溶解度分别为261.3±9.9、69.5±1.2、481.8±20.6和1389.7±42.9μg/mL)。鉴于中药制剂的疗效是多组分共同作用的结果,只有各成分在体内同步释放和吸收才能达到相辅相成、协同作用的目的,才能与历代医家重视的配伍用药规律相吻合。目前普遍采用的膜控技术和骨架技术均难以保证不同性质中药成分体内释放的同步性。因此,业内共识如何实现理化性质差异显著的银杏内酯有效部位中复杂成分的同步释放是银杏内酯缓释制剂研制的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种银杏内酯渗透泵片及其制备方法,尤其涉及可实现复杂成分同步缓慢释放的银杏内酯产品及其制备方法。
本发明的目的是采用如下技术方案来实现的:
采用固体分散体增溶技术与渗透泵片控释技术相结合的策略,在首先将银杏内酯制成固体分散体,提高难溶性成分溶解度的基础上,通过进一步制成银杏内酯渗透泵片实现银杏内酯中复杂成分的同步缓慢释放。
本发明所述银杏内酯渗透泵片中的活性成分为银杏叶提取物中有效部位银杏内酯,其中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的总量不低于70%。
本发明所述的银杏内酯固体分散体为药物中加入适当种类与比例的载体材料,采用溶剂法、研磨法或热熔挤出法制成。
本发明中,采用溶剂法制备银杏内酯固体分散体,其制备过程为:称取处方量的银杏内酯与载体材料,加入适当种类有机溶剂,搅拌,使药物与载体材料溶解。采用旋转蒸发,蒸去有机溶剂。置真空干燥箱中继续干燥10~30h,研磨,过60~120目筛,即得。其中载体材料可选择聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、尿素、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、半乳糖、甘露糖、聚氧乙烯中的一种或几种,其中优选聚乙烯吡咯烷酮。药物与载体比例为1∶2~15,其中优选1∶5~10。溶剂可选择氯仿、二氯甲烷、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或丙酮中的一种或几种。
本发明中,采用研磨法制备银杏内酯固体分散体,其制备过程为:称取处方量的银杏内酯与载体材料,混匀,共置研磨仪中,研磨,转速100~600rpm,研磨时间20~60min。取出,过60~120目筛,即得。其中载体材料可选择微晶纤维素(包括PH101、PH 102、PH301、PH302、PH M06、PH M15、PH M25、KG801、RC A591NF等型号)、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖中的一种或几种,其中优选聚乙烯吡咯烷酮。药物与载体比例为1∶2~15,其中优选1∶5~10。
本发明中,采用热熔挤出法制备银杏内酯固体分散体,其制备过程为:称取处方量的银杏内酯与载体材料,混匀,置热熔挤出设备中,在适当的温度、转速条件下,熔化挤出,冷却,粉碎,过60~120目筛,即得。其中载体材料可选择泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物(8∶2)、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物或Soluplus中的一种或几种,其中优选聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物(8∶2)。药物与载体比例为1∶2~15,其中优选1∶5~10。
本发明所述的银杏内酯渗透泵片是由含药层和助推层组成的双层片,并对其进行包衣,在含药层片面进行激光打孔作为释药孔,即得。
本发明所述的银杏内酯渗透泵双层片的含药层由银杏内酯固体分散体,填充剂、润滑剂组成。所述的填充剂可选择乳糖、糊精、淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。所述的润滑剂可选择滑石粉或微粉硅胶。
本发明所述的银杏内酯渗透泵双层片的助推层由50~70mg的促渗剂,10~30mg的膨胀材料,润滑剂组成。所述的促渗剂可选择乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、果糖、蔗糖中的一种或几种。所述的膨胀材料可选择聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。所述的润滑剂可选择滑石粉或微粉硅胶。
本发明所述的银杏内酯渗透泵双层片的包衣液为半透膜材料、增塑剂、渗透率调节剂的有机溶剂溶液。所述的半透膜材料可选择醋酸纤维素或乙基纤维素。所述的渗透率调节剂可选择聚乙二醇或羟丙甲基纤维素。其中半透膜材料和渗透率调节剂的比例为10∶1~5∶1。增塑剂可选择三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯或聚乙二醇。包衣增重为10%~25%。
本发明所述的银杏内酯渗透泵片,含药层片面的释药孔的孔径范围为200μm~1000μm。
本发明将固体分散体增溶技术与渗透泵片控释技术相结合,用于中药有效部位银杏内酯控释制剂的制备。该制剂除具有渗透泵控释制剂零级释药,释药行为不受环境pH、胃肠蠕动、进食情况等影响,个体差异小,体内外相关性好,获得稳定血药浓度等优点外,还可以实现复杂成分的同步释放。中药制剂的疗效是多组分共同作用的结果,只有各成分在体内同步释放和吸收才能达到相辅相成、协同作用的目的,才能与历代医家重视的配伍用药规律相吻合。本发明通过固体分散技术增加难溶性成分的溶解度,减小成分间的溶解度差异,在此基础上制备渗透泵片,从而实现理化性质差异显著的各成分的同步释放,为中药缓控释制剂的研制探索了一种新型有效模式。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1为实施例1银杏内酯渗透泵片体外释放曲线。
图2为实施例4银杏内酯渗透泵片体外释放曲线。
图3为实施例7银杏内酯渗透泵片体外释放曲线。
图4为银杏内酯普通片与渗透泵片的beagle犬体内药时曲线对比。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
制备工艺:将处方量的药物和聚乙烯吡咯烷酮加入到乙醇-二氯甲烷(1∶1)混合溶剂中,超声,使其完全溶解。旋转蒸发,水浴温度60℃,蒸去有机溶剂。置真空干燥箱中继续干燥24小时,除去残留溶剂,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、微晶纤维素、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的乳糖、聚氧乙烯PEO WSR303、聚氧乙烯PEO WSR N10、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为18%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为600μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例2
制备工艺:将处方量的药物和泊洛沙姆加入到二氯甲烷中,超声,使其完全溶解。旋转蒸发,水浴温度60℃,蒸去有机溶剂。置真空干燥箱中继续干燥30小时,除去残留溶剂,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、可压性淀粉、滑石粉均过100目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的蔗糖、聚氧乙烯PEO WSR N10、滑石粉均过100目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为12%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化24小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为400μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例3
制备工艺:将处方量的药物和聚乙二醇4000加入到乙醇中,超声,使其完全溶解。旋转蒸发,水浴温度60℃,蒸去有机溶剂。置真空干燥箱中继续干燥12小时,除去残留溶剂,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、乳糖、滑石粉均过80目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的葡萄糖、聚氧乙烯PEO WSR303、滑石粉均过80目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为20%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为1000μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例4
制备工艺:将处方量的药物和聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物(8∶2)混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度160-170℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、微晶纤维素、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的乳糖、聚氧乙烯PEO WSR303、聚氧乙烯PEO WSR N10、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为18%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为600μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例5
制备工艺:将处方量的药物和共聚维酮混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度120-130℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、可压性淀粉、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的蔗糖、聚氧乙烯PEOWSR N10、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为15%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为800μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例6
制备工艺:将处方量的药物和Soluplus混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度120-130℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、乳糖、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的葡萄糖、聚氧乙烯PEOWSR303、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为10%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为400μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例7
制备工艺:将处方量的药物和微晶纤维素略混,置研钵中,采用研磨法制备固体分散体,研钵转速250rpm,研磨时间60min,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、可压性淀粉、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的乳糖、聚氧乙烯PEO WSR303、聚氧乙烯PEO WSR N10、滑石粉均过60目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为18%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为600μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例8
制备工艺:将处方量的药物和β-环糊精略混,置研钵中,采用研磨法制备固体分散体,研钵转速500rpm,研磨时间25min,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、微晶纤维素、滑石粉均过120目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的蔗糖、聚氧乙烯PEO WSR N10、滑石粉均过120目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为18%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为600μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例9
制备工艺:将处方量的药物和乳糖略混,置研钵中,采用研磨法制备固体分散体,研钵转速300rpm,研磨时间45min,即得银杏内酯固体分散体。将处方量银杏内酯固体分散体、微晶纤维素、滑石粉均过120目筛,混合均匀,即为含药层;将处方量的葡萄糖、聚氧乙烯PEO WSR303、滑石粉均过120目筛,混合均匀,即为助推层。采用双层片压片机压制成片,即得片芯。将处方量聚乙二醇4000溶于丙酮中,再将处方量醋酸纤维素溶于该溶液中,即得包衣液。对片芯进行包衣,包衣增重为18%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片的含药层片面采用激光方式打直径为600μm释药小孔,即得银杏内酯渗透泵片。
实施例10
本实施例采用体外释放度实验,对银杏内酯渗透泵片中四种有效成分的体外释放行为进行评价,以验证本发明的有益效果。
按2010年版中国药典二部附录ⅩD释放度第一法,二部附录ⅩC溶出度第三法,以蒸馏水为溶出介质,介质温度37±0.5℃,转速为每分钟50转。分别于2,4,6,8,10,12h时取样1ml于1.5ml离心管中,每次取样后立即补充同温度同体积的新鲜介质,并将样品离心15min(5000rpm)。取上清液20μl,以HPLC法测定片剂中白果内酯(BB)、银杏内酯A(GA)、银杏内酯B(GB)和银杏内酯C(GC)等四种有效成分的含量,计算得各成分的累积释放量。
实施例1、实施例4、实施例7的释放曲线分别如图1、图2、图3所示。结果显示四种有效成分在银杏内酯渗透泵片中的0~12小时体外释放行为均为零级释放,相关系数r均大于0.97,且四种成分间的相似因子f2均大于50。故本发明制得的渗透泵片可使银杏内酯中的复杂成分实现同步恒速缓慢释放。结果与本发明设计一致。
实施例11
本实施例采用beagle犬实验对实施例1的体内释药行为进行评价,以验证本发明的有益效果。
实验方案:采用二周期交叉试验,取健康Beagle犬6只,随机分为两组,实验前禁食12h,给药后6h进食,整个实验过程中自由饮水,给药间隔为1.5周。按5.6mg/kg银杏内酯原料计,分别口服给予自制银杏内酯普通片和银杏内酯渗透泵片,给药后即刻给50ml水。于给药前和给药后0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,1.75,2,3,4,6,8,10,12,16,24h,从股静脉取血3ml,取血浆待测。
结果如图4所示。结果表明与银杏萜内酯普通片相比,银杏萜内酯渗透泵片中白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B的Cmax均显著降低,Tmax均显著延长,均具有明显的缓释作用。
Claims (8)
1.一种银杏内酯渗透泵片,其特征在于,所述银杏内酯渗透泵片是由含药层和助推层组成的双层片,并对其进行包衣,在含药层片面上有释药孔;所述银杏内酯渗透泵片以银杏叶提取物中有效部位银杏内酯为活性成分,其中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的总量不低于70%;
所述银杏内酯渗透泵片采用固体分散体增溶技术与渗透泵片控释技术,将银杏内酯制成固体分散体后,再制成银杏内酯双层渗透泵片。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯渗透泵片,其特征在于,所述的银杏内酯固体分散体为银杏内酯中加入适当种类与比例的载体材料,采用溶剂法、研磨法或热熔挤出法制成。
3.根据权利要求1所述的银杏内酯渗透泵片,其特征在于,所述的银杏内酯渗透泵双层片的含药层由银杏内酯固体分散体,填充剂、润滑剂组成。
4.根据权利要求3所述的银杏内酯渗透泵片,其特征在于,所述的填充剂选自乳糖、糊精、淀粉、可压性淀粉或微晶纤维素中的一种或几种;所述的润滑剂选自滑石粉或微粉硅胶。
5.根据权利要求1所述的银杏内酯渗透泵片,其特征在于,所述的助推层由50~70mg的促渗剂,10~30mg的膨胀材料,润滑剂组成。
6.根据权利要求5所述的银杏内酯渗透泵片,其特征在于,所述的促渗剂选自乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、果糖或蔗糖中的一种或几种;所述的膨胀材料选自聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种;所述的润滑剂为滑石粉或微粉硅胶。
7.根据权利要求1所述的银杏内酯渗透泵片,其特征在于,所述的包衣液为半透膜材料、增塑剂或渗透率调节剂的有机溶剂溶液;所述的半透膜材料选自醋酸纤维素或乙基纤维素;所述的渗透率调节剂选自聚乙二醇或羟丙甲基纤维素;其中半透膜材料与渗透率调节剂的比例为10∶1~5∶1;增塑剂选自三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯或聚乙二醇;包衣增重为10%~25%。
8.根据权利要求1所述的银杏内酯渗透泵片,其特征在于,所述银杏内酯渗透泵片的释药孔是在含药层片面激光打孔,孔径范围为200μm~1000μm。
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