CN102579545B - 一种菊花总黄酮自乳化体系组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种菊花总黄酮自乳化体系组合物，由菊花总黄酮提起物、油相、乳化剂、助乳化剂组成，所述各组分的质量百分含量为：菊花总黄酮提取物0.5％～20％、油相10％～40％、乳化剂35％～60％、助乳化剂10～40％。所述菊花总黄酮自乳化体系组合物可与其他人体可接受的药用辅料制备菊花总黄酮自乳化制剂，所述菊花总黄酮自乳化制剂为原花青素自乳化硬胶囊剂、片剂或软胶囊剂。与其他普通片剂、胶囊剂相比，原花青素自乳化制剂可以更加快速地使药物溶出，其形成的微米级乳滴有较大的界面积，可增加吸收，提高疗效。

Description

一种菊花总黄酮自乳化体系组合物及其应用

（一）技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种菊花总黄酮自乳化体系组合物及其用于制备菊花总黄酮自乳化制剂。

（二）背景技术

菊花为菊科菊属多年生草本植物菊Chrysanthemum morifoLium Ramat的干燥头状花序。菊花为常用中药，具有养肝明目、平降肝阳、清热解毒之功效。其主要化学成分包括黄酮类、挥发油类、绿原酸类等，黄酮类有木犀草素-7葡萄糖苷、芹菜素-7-O-葡萄糖苷、刺槐苷、芹菜素、芹菜素-7-O-鼠李葡萄糖苷、刺槐素-7-O-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-半乳糖苷、木犀草素-7-O-鼠李葡萄糖苷、木犀草素-7-O-鼠李葡萄糖苷、木犀草素等。菊花黄酮类化合物为菊花中主要的活性成分，有清除自由基的能力，具有抗衰老作用，对心血管系统有扩冠，强心作用，能扩张冠脉，减轻心肌缺血状态，也可加强心肌收缩能力，增加耗养量。我国菊花资源极为丰富，开发菊花黄酮相关保健产品，提高其产品的附加值，有巨大的潜在市场和发展空间。菊花总黄酮为从菊花中用高浓度的乙醇提取，经过纯化处理而得。菊花总黄酮水溶性差，影响在体内的吸收，普通制剂的生物利用度不理想，若将自乳化给药系统应用于菊花黄酮，生物利用度可得到明显提高。

自乳化给药系统（Self-emulsifying Drug Delivery System,SEDDS）是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的固体或液体制剂，该系统在体温条件下，经胃肠道的蠕动下自发形成微小乳滴（粒径≤500nm），当乳化剂含量≥40%，HLB>12或加上辅助乳化剂，就可以得到更精细的乳滴(粒径～100nm)，称为自微乳化释药系统。SEDDS为均一、澄清、各向同性的热力学稳定体系，对难溶性或脂溶性药物具有较高的增溶能力，能增加细胞膜流动性，促进药物淋巴吸收。自乳化制剂在胃肠道的轻微蠕动下，自发形成细小的乳滴，具有很大的表面积，增加了药物对肠道上皮细胞的穿透性；由于其较低的表面张力及亲水性，使乳滴易于通过胃肠黏膜上侧的水化层，药物能直接与胃肠上皮细胞接触，从而促进了药物的吸收，从而有效提高药物的生物利用度。自乳化制剂工艺简单、性质稳定，便于贮存。此外，自乳化制剂给药方便，可制成胶囊、片剂等多种给药形式，剂量准确且服用方便，适合大规模生产，具有很大的发展前景和应用价值。目前尚无菊花总黄酮自乳化技术的公开报道。

（三）发明内容

本发明的目的是提供一种菊花总黄酮自乳化给药系统及其制备工艺，以加快菊花总黄酮的释放、解决菊花总黄酮吸收的问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种菊花总黄酮自乳化体系组合物，所述菊花总黄酮自乳化体系组合物由菊花总黄酮提取物、油相、乳化剂、助乳化剂组成，所述各组分的质量百分含量为：菊花总黄酮提取物0.5%～20%、油相10%～40%、乳化剂35%～60%、助乳化剂10～40%，优选各组分的质量百分含量为：菊花总黄酮提取物5%～10%、油相10%～25%、乳化剂45%～55%、助乳化剂20～30%。

所述菊花总黄酮提取物是以菊花为原料，以体积百分浓度60%～80%乙醇为溶剂，经热回流法提取，所得提取液经萃取后浓缩干燥得到的，其中总黄酮的质量百分含量≥50%；。具体的，所述菊花总黄酮提取物按以下方法提取得到：

用体积百分浓度60%～80%的乙醇为溶剂，加热回流提取得到提取液，提取液浓缩得浓缩液，浓缩液用有机溶剂萃取，通常是用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，蒸除溶剂后干燥，即得菊花总黄酮提取物，所述菊花总黄酮提取物中总黄酮的质量百分含量≥50%。

所述油相为油酸乙酯、辛癸酸三甘油酯中的一种或两种的组合，优选油酸乙酯；

所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL-35、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、吐温-80的一种或两种以上的组合，优选聚氧乙烯蓖麻油EL-40。

所述助乳化剂为1,2-丙二醇。

本发明提供的菊花总黄酮自乳化体系组合物可用于制备菊花总黄酮自乳化制剂，更具体的，菊花总黄酮自乳化体系组合物可与其他人体可接受的药用辅料制备菊花总黄酮自乳化制剂，所述菊花总黄酮自乳化制剂为菊花总黄酮自乳化硬胶囊剂、片剂或软胶囊剂。

进一步，菊花总黄酮自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备菊花总黄酮自乳化硬胶囊剂，所述制备方法为：按计量比取菊花总黄酮自乳化体系组合物各组分，将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质，菊花总黄酮提取物与硬胶囊辅料过80目筛后，加入所述自乳化基质中，研磨混匀，过18～22目筛制粒，50～70℃干燥、过16～20目筛整粒，填充入空胶囊壳中，即得菊花总黄酮自乳化硬胶囊，所述硬胶囊辅料为糊精、淀粉或微晶纤维素中的一种或两种的混合，所述硬胶囊辅料与菊花总黄酮自乳化体系组合物总质量的质量比为1.5～3：1。

进一步，菊花总黄酮自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备菊花总黄酮自乳化软胶囊剂，所述制备方法为：按计量比取菊花总黄酮自乳化体系组合物各组分，将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质，菊花总黄酮提取物加入所述自乳化基质中混合均匀，得软胶囊内容物。另取明胶、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯和水，配成软胶囊囊皮液。将软胶囊内容物用输料管输送到软胶囊机的储料槽中，将上述制备好的软胶囊囊皮液用输料管输送到软胶囊机的储胶槽中并保温60℃。开软胶囊机，将软胶囊囊皮液压制成囊皮，调节囊皮的压力与内容物的装量，使囊皮与软胶囊内容物的质量比为0.6～0.8:1，将软胶囊内容物注入囊皮压成的胶丸中并封口严密，制得菊花总黄酮自乳化软胶囊；所述的明胶、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯、水的质量比例1:0.4～0.5:0～0.2:0～0.03:0～0.002:0.9。

进一步，菊花总黄酮自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备菊花总黄酮自乳化片剂，所述制备方法为：按计量比取菊花总黄酮自乳化体系组合物各组分，将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质，菊花总黄酮提取物与片剂辅料加入所述自乳化基质中混合均匀，投入摇摆制粒机中，过16～20目筛制粒，50～70℃干燥、过14～18目筛整粒，得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得菊花总黄酮自乳化片剂；所述片剂辅料为糊精、淀粉、微晶纤维素中任意一种或两种的混合，所述片剂辅料与菊花总黄酮自乳化体系组合物总质量的质量比为1.5～3:1；所述硬脂酸镁的用量与干颗粒的质量比为0.0025～0.01:1。

本发明以成乳难易、乳剂稳定性筛选出合适的油相、乳化剂、助乳化剂的组成，然后采用拟三元相图，筛选得出处方较优的油相、乳化剂、助乳化剂配比。

本发明的菊花总黄酮自乳化制剂稳定性好，自乳化速度快，粒径小，溶出快。与其他普通片剂、胶囊剂相比，可以更加快速地溶解释放药物，其形成的纳米级乳滴有较大的界面积，可更好地穿过胃肠道粘膜，且能通过粘膜下淋巴吸收，可显著增加吸收，提高疗效。

（四）具体实施方式

下面列举具体实施例进一步说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。在阅读本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。

本发明实施例中采用的菊花总黄酮提取物按以下方法制备得到：

10kg菊花用150L体积百分浓度80%的乙醇为溶剂，加热回流2h提取，得到提取液，提取液浓缩得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，每次1倍体积，萃取3次，收集乙酸乙酯层，回收溶剂，减压干燥，即得1039g菊花总黄酮提取物，紫外分光光度法测量其中总黄酮含量为80.67%。

实施例1

称取5.5g Cremophor-EL-40，2.5g1,2-丙二醇混匀，加入1g油酸乙酯，混匀，制得自乳化基质；再称取1.0g菊花总黄酮提取物，20g糊精、10g淀粉分别过80目筛，加入上述自乳化基质中，研磨混匀，过20目筛制粒，60℃鼓风烘箱干燥、18目筛整粒，填充入空胶囊壳中，即得菊花总黄酮自乳化硬胶囊。

将所制得菊花总黄酮自乳化胶囊与普通的菊花总黄酮胶囊的溶出度按照《中国药典》2010年版（二部）溶出度测定法第三法进行了比较，结果，该自乳化硬胶囊在5min内释药为42%，10min内释药55%，45min达到最大溶出量为68%，而普通胶囊5min内释药为1.5%，10min内释药为5.8%。最大溶出量仅为42%。

所述普通的菊花总黄酮硬胶囊按以下方法制备：取菊花总黄酮提取物10g，加60g糊精、30g微晶纤维素混匀，填充胶囊壳中，制得菊花总黄酮普通硬胶囊。

将菊花总黄酮自乳化胶囊于水中释药后的乳液进行了粒径和Zeta电位测定，结果表明该体系粒径为380nm，达到微乳的粒径，且该乳剂带负电荷

实施例2

称取470g Cremophor-EL-40，200g1,2-丙二醇混匀，加入250g油酸乙酯，混匀制得自乳化基质；再称取80g菊花总黄酮提取物，加入上述自乳化基质中混合均匀，配成软胶囊内容物，并将软胶囊内容物用输料管输送到软胶囊机的储料槽中。取348g明胶、139g甘油、313g水，配制成明胶溶液，用输料管输送到软胶囊机的储胶槽中并保温（60℃）。开软胶囊机，压制囊皮，调节囊皮的压力与内容物的装量，控制囊皮与内容物的质量比为0.66:1，将软降囊内容物注入囊皮压成的胶丸中并封口严密，制得菊花总黄酮自乳化软胶囊。按实施例1的方法测溶出度，结果，该自乳化软胶囊在5min内释药46%，10min内释药61%，45min达到最大溶出量为73%。而普通软胶囊5min内释药为2%，10min内释药为6%。最大溶出量仅为45%。

所述普通的菊花总黄酮软胶囊按以下方法制备：称取15g蜂蜡、20g浓缩大豆磷脂，885g大豆油，55℃水浴加热混匀,加入菊花总黄酮提取物80g，混匀,得软胶囊内容物药液。采用上述压制法制得菊花总黄酮软胶囊。

实施例3

称取5g吐温-80，3g1,2-丙二醇混匀，加入1.5g油酸乙酯，混匀，制得自乳化基质；称取0.5g菊花总黄酮提取物，20g淀粉，加入上述自乳化基质中，充分混匀后过18目筛制粒，70℃烘箱干燥、16目筛整粒，与0.45g硬脂酸镁混合均匀，压片，即得菊花总黄酮自乳化片。按实施例1的方法测溶出度，结果，该自乳化片在5min内释药38%，10min内释药50%，60min达到最大溶出量为75%。。而普通片剂5min内释药为2.5%，10min内释药为8%。最大溶出量仅为48%。

所述普通的菊花总黄酮片剂按以下方法制备：称取12.5g菊花总黄酮提取物，237.5淀粉，混匀，用0.5%羧甲基纤维素钠水溶液润湿制软材后过18目筛制粒，70℃烘箱干燥、16目整粒，与2.5g硬脂酸镁混合均匀，压片，即得菊花总黄酮片。

实施例4

称取4.5g Cremophor-EL-35和2g1,2-丙二醇，2g辛癸酸三甘油酯，混匀，制得自乳化基质；再称取0.5g菊花总黄酮提取物，10g糊精、10g微晶纤维素，加入上述自乳化基质中，研磨混匀，过22目筛制粒，60℃干燥、22目筛整粒，填充入空胶囊壳中，即得菊花总黄酮自乳化硬胶囊。按实施例1的方法测溶出度，结果，该自乳化硬胶囊在5min内释药45%，10min内释药58%，45min达到最大溶出量为70%。

Claims (6)

1.一种菊花总黄酮自乳化体系组合物，其特征在于所述菊花总黄酮自乳化体系组合物由菊花总黄酮提取物、油相、乳化剂、助乳化剂组成；所述各组分的质量百分含量为：菊花总黄酮提取物5%～10%、油相10%～25%、乳化剂45%～55%、助乳化剂20～30%；

所述菊花总黄酮提取物制法如下:以菊花为原料，以体积百分浓度60%～80%乙醇为溶剂，经热回流法提取，所得提取液经乙酸乙酯萃取后浓缩干燥得到菊花总黄酮提取物，其中总黄酮的质量百分含量≥50%；

所述油相为油酸乙酯或辛癸酸三甘油酯中的一种或两种的组合；

所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL-35、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、吐温-80中的一种或两种以上的组合；

所述助乳化剂为1,2-丙二醇。

2.如权利要求1所述的菊花总黄酮自乳化体系组合物在制备菊花总黄酮自乳化制剂中的应用，所述菊花总黄酮自乳化制剂为菊花总黄酮自乳化硬胶囊剂、片剂或软胶囊剂。

3.如权利要求1所述的菊花总黄酮自乳化体系组合物在与其他人体可接受的药用辅料联用制备菊花总黄酮自乳化制剂中的应用，所述菊花总黄酮自乳化制剂为菊花总黄酮自乳化硬胶囊剂、片剂或软胶囊剂。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：菊花总黄酮自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备菊花总黄酮自乳化硬胶囊剂，所述制备方法为：按计量比取菊花总黄酮自乳化体系组合物各组分，将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质，菊花总黄酮提取物与硬胶囊辅料过80目筛后，加入所述自乳化基质中，研磨混匀，投入摇摆制粒机中，过18～22目筛制粒，50～70℃干燥、过16～20目筛整粒，填充入空胶囊壳中，即得菊花总黄酮自乳化硬胶囊，所述硬胶囊辅料为糊精、淀粉或微晶纤维素中的一种或两种的混合，所述硬胶囊辅料与菊花总黄酮自乳化体系组合物总质量的质量比为1.5～3:1。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于：菊花总黄酮自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备菊花总黄酮自乳化软胶囊剂，所述制备方法为：按计量比取菊花总黄酮自乳化体系组合物各组分，将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质，菊花总黄酮提取物加入所述自乳化基质中混合均匀，得软胶囊内容物；另取明胶、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯和水，配成软胶囊囊皮液，将软胶囊内容物用输料管输送到软胶囊机的储料槽中，将上述制备好的软胶囊囊皮液用输料管输送到软胶囊机的储胶槽中并保温60℃，开软胶囊机，将软胶囊囊皮液压制成囊皮，调节囊皮的压力与软胶囊内容物的装量，使囊皮与软胶囊内容物的质量比为0.6～0.8:1，将软胶囊内容物注入囊皮压成的胶丸中并封口严密，制得菊花总黄酮自乳化软胶囊；所述明胶、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯、水的质量比为1:0.4～0.5:0～0.2:0～0.03:0～0.002:0.9。

6.如权利要求3所述的应用，其特征在于：菊花总黄酮自乳化体系组合物与其他人体可接受的药用辅料制备菊花总黄酮自乳化片剂，所述制备方法为：按计量比取菊花总黄酮自乳化体系组合物各组分，将油相、乳化剂、助乳化剂混匀制成自乳化基质，菊花总黄酮提取物与片剂辅料加入所述自乳化基质中混合均匀，投入摇摆制粒机中，过16～20目筛制粒，50～70℃干燥、过14～18目筛整粒，得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得菊花总黄酮自乳化片剂；所述片剂辅料为糊精、淀粉、微晶纤维素中任意一种或两种的混合，所述片剂辅料与菊花总黄酮自乳化体系组合物总质量的质量比为1.5～3:1；所述硬脂酸镁的用量与干颗粒的质量比为0.0025～0.01：1。