CN1836664A

CN1836664A - 葛根素自乳化微乳组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN1836664A
Application number: CN 200510038570
Authority: CN
Inventors: 贾晓斌; 陈彦; 潘国梁
Original assignee: Jiangsu Provincial Insititute of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Jiangsu Provincial Insititute of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2005-03-25
Publication date: 2006-09-27

Abstract

本发明涉及一种葛根素自乳化微乳组合物，它为包含有葛根素、油相、表面活性剂、助表面活性剂的溶液，所述的溶液为粒径小于100nm的微乳液，本发明的微乳体系包含(A)一种聚氧乙烯类脂肪酸酯作为表面活性剂，(B)一种中等碳链的脂肪酸酯作为油相，(C)一种多羟基的醇类作为助表面活性剂。其制备方法，在10～80℃条件温度下，将葛根素先溶于助表面活性剂，待冷却后，将吐温－80与表面活性剂混合均匀，加入油相充分搅拌均匀，室温下，在用搅拌棒或磁力搅拌的条件下缓慢加入一定量水溶液至形成微乳液。通过本发明可得到一种较稳定的葛根素自微乳组合物，经加水稀释后，即得外观澄清透明，粘度较低的微乳液，大量用水稀释后，有淡蓝色乳光出现。

Description

葛根素自乳化微乳组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物的自乳化微乳组合物及其它的制造方法，特别涉及一种葛根素自乳化微乳组合物及其制备方法。

背景技术：

葛根素(puerarin)是由豆科植物野葛(puerarialobata)根中提取的一种黄酮苷。用葛根治疗一般疾病早在我国古代的医学著作《本经》、《伤寒杂病记》和《医学大辞典》中就有记载。日本的《日养食监》和《和歌食物本草》也记载葛根有“甘淡、无毒、除热、止渴、通便、解酒、养胃”之功效。1959年日本人柴田承二对葛根化学成分的研究表明，异黄酮类化合物是葛根的主要有效成分，其中含量较多的有葛根素、黄豆甙和黄豆甙元。在国内，1974年方起程等成功地提取了葛根素，1993年葛根素被卫生部批准用于临床。目前市售的葛根素剂型只有注射剂和片剂两种，由于葛根素在水中的溶解性很差，只有1.1×10^-2mol/l，故需加入大量的高粘度的丙二醇来助溶，不仅增加成本，也因为粘度过大而造成生产上过滤的困难，而葛根素片的口服生物利用度较低，故很有必要一种新型的葛根素口服制剂，方便患者。

发明内容：

本发明的目的之一就是为了解决现有技术的上述缺陷而提供一种葛根素自乳化微乳组合物。

本发明的另一目的就是为了解决现有技术的上述缺陷而提供一种葛根素自乳化微乳组合物的制备方法。

本发明的目的通过以下技术解决方案来实现：

葛根素自乳化微乳组合物，它为包含有葛根素、油相、表面活性剂、助表面活性剂的溶液，其特征在于所述的溶液为粒径小于100nm的微乳液，该微乳液至少含有一种HLB(中文)值大于10的聚氧乙烯类的亲水性表面活性剂，表面活性剂的量是该微乳液不含水的重量的15～60％；至少含有一种碳链上的碳原子数在15～25的油相，油相的含量是该微乳液总重量的2～15％；至少含有一种作为助表面活性剂的多元醇类，表面活性剂和助表面活性剂的重量比是0.3～3。

前述的葛根素自乳化微乳组合物的制备方法，在10～80℃条件温度下，将葛根素先溶于助表面活性剂，待冷却后，降温-80与表面活性剂混合均匀，加入油相充分搅拌均匀，室温下，在用搅拌棒或磁力搅拌的条件下缓慢加入一定量水溶液至形成微乳液。

本发明的目的还通过以下技术解决措施来进一步实现：

前述的葛根素自乳化微乳组合物，其中所述该表面活性剂选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油的缩合物。

前述的葛根素自乳化微乳组合物，其中所述表面活性剂的量是该微乳液不含水的重量的25～50％。

前述的葛根素自乳化微乳组合物，其中所述作为助表面活性剂为对葛根素有较大的溶解度，并有助于微乳液的形成和稳定的甘油、丙二醇、乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羟基的醇类。

前述的葛根素自乳化微乳组合物，其中所选用的油相选自精制植物油、花生油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂、辛酸癸酸三甘油脂或肉豆蔻酸三甘油脂。

前述的葛根素自乳化微乳组合物，其中所述油相含量与由表面活性剂和助表面活性剂组成的混合表面活性剂含量的重量比例为1～2∶8～9。

前述的葛根素自乳化微乳组合物，其中所述的溶液中含有能够增强微乳液稳定性的添加剂，所述的添加剂选自糖类、柠檬酸盐。

本发明可以使葛根素的粒径达到纳米级，并可以提高葛根素的溶解性和生物利用度，本发明的微乳体系包含(A)一种聚氧乙烯类脂肪酸酯作为表面活性剂，(B)一种中等碳链的脂肪酸酯作为油相，(C)一种多羟基的醇类作为助表面活性剂。通过本发明可得到一种较稳定的葛根素自微乳组合物，经加水稀释后，即得外观澄清透明，粘度较低的微乳液，大量用水稀释后，有淡蓝色乳光出现。

本发明所采用的葛根素为中药葛根素单体，微乳液为由表面活性剂、助表面活性剂、油相、水相组成的均一透明的溶液。它能提高葛根素的口服生物利用度，且生产方法简单。所制备的自乳化微乳组合物，是表面活性剂、助表面活性剂、油相、少量水相组成的均一透明的组合物，是以一种反相胶束的形式存在的组合物，加水稀释后，反相胶束被溶胀，加上表面活性剂的和助表面活性剂的作用，能进一步降低体系的表面张力，使体系能形成较稳定的粒径在100nm以下的微乳液，并带有淡蓝色的乳光，符合药剂学中的关于微乳液的定义及特性说明。但是由于该微乳液为W/O型(中文)微乳，所以不能用水无限稀释，因为无限的稀释会造成微乳液中的表面活性剂的浓度的降低，若浓度降低到不能有足够表面活性剂维持溶液表面张力的程度时，溶液的稳定性就会很差，容易浑浊。

图1为本发明葛根素微乳的粒径分布图；

图2为本发明葛根素微乳和葛根素的普通水混悬液的药时曲线

具体实施方式

葛根素自乳化微乳组合物，它为包含有葛根素、油相、表面活性剂、助表面活性剂的溶液，其特征在于所述的溶液为粒径小于100nm的微乳液，该微乳液至少含有一种HLB(中文)值大于10的聚氧乙烯类的亲水性表面活性剂，表面活性剂的量是该微乳液不含水的重量的15～60％，优先为25～50％，所述该表面活性剂选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油的缩合物；至少含有一种碳链上的碳原子数在15～25的油相，油相的含量是该微乳液总重量的2～15％，所选用的油相选自精制植物油、花生油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂、辛酸癸酸三甘油脂或肉豆蔻酸三甘油脂；至少含有一种作为助表面活性剂的多元醇类，助表面活性剂的加入有助于调节表面活性剂的HLB值，对于所形成的乳滴有一定的剪切作用，并且有助于降低系统的粘度及保持乳剂的稳定，所述作为助表面活性剂为对葛根素有较大的溶解度，并有助于微乳液的形成和稳定的甘油、丙二醇、乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羟基的醇类，表面活性剂和助表面活性剂的重量比是0.3～3。所述油相含量与由表面活性剂和助表面活性剂组成的混合表面活性剂含量的重量比例为1～2∶8～9。所述的溶液中还含有能够增强微乳液稳定性的添加剂，所述的添加剂选自糖类、柠檬酸盐。在10～80℃条件温度下，将葛根素先溶于助表面活性剂，待冷却后，降温-80与表面活性剂混合均匀，加入油相充分搅拌均匀，室温下，在用搅拌棒或磁力搅拌的条件下缓慢加入一定量水溶液使其充分乳化至形成微乳液。

需要注意的是该处方中，表面活性剂，助表面活性剂和油相并不混溶，若不加少量水相，则即使将上述三相混匀，放置一段时间后也会自动分层，加入少量水相之后，即会形成均一透明而且稳定的粘度较大的组合物，即所谓自微乳，经加水稀释可以进一步降低系统粘度，得到粒径较小的微乳液。当然所稀释的用水除了注射用水外，亦可以用生理盐水和葡萄糖注射液来稀释也能有较好的效果。

该微乳液为水包油的乳状液，其平均粒径小于100nm，通常乳液中的加水量有一定的限制，在限制的加水量条件下，常温放置半年没有沉淀和浑浊现象发生，加入超过一定量的水，溶液的淡蓝色乳光越明显，但此微乳液的稳定性较差，一般常温下放置两天后即出现浑浊现象，故应现用时再稀释；并且不能高温储存，因为高温可能会加速微乳的破裂，其原因可能是高温导致乳滴周围的表面活性剂“保护膜”的流动性增大，稳定性降低，综上所述，在使用该处方时应注意稀释的倍数以及储藏的温度问题。若要稀释后储藏，则稀释倍数不能超过一倍，且须低温4℃放置。

本发明实施实例配比如下：

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	葛根素	10mg	10mg	20mg	20mg
Tween-80	100mg	100mg	250mg	250mg	葛根素	10mg	10mg	20mg	20mg
Tween-80	100mg	100mg	250mg	250mg	油酸乙酯	35mg	30mg	70mg	60mg
甘油	100mg	100mg	200mg	200mg	油酸乙酯	35mg	30mg	70mg	60mg
甘油	100mg	100mg	200mg	200mg	注射用水	20mg	20mg	40mg	40mg

制备工艺：先将药物溶解于助表面活性剂中，再与表面活性剂和油相混合，充分搅拌均匀，加入适量水搅拌使其充分乳化，得到粘度较大的澄清透明均一的淡黄色凝胶状物质。可根据需要用水或其它水溶液进行一定的稀释，微乳粒径分布测定见图1。由图1可见，该微乳体系的粒径除少数大颗粒外绝大部分在10～100nm，符合药剂学中对微乳制剂的要求。

葛根素微乳的家犬生物利用度研究

我们以普通的葛根素水混悬液来作为参比药物，以6只健康家犬为试验对象，结果表明葛根素微乳的AUC为15.63ug.hour/ml，葛根素的水的混悬液AUC为9.2ug.hour/ml，相对生物利用度为169.9％。所得到的药-时曲线见图2所示。由图2可见该微乳溶液与普通混悬液相比，微乳液的C_max较高，药物消除时间MRT和达峰时间两者相近。

除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围内。

Claims

1.葛根素自乳化微乳组合物，它为包含有葛根素、油相、表面活性剂、助表面活性剂的溶液，其特征在于所述的溶液为粒径小于100nm的微乳液，该微乳液至少含有一种亲水亲油平衡值HLB值大于10的聚氧乙烯类的亲水性表面活性剂，表面活性剂的量是该微乳液不含水的重量的15～60％；至少含有一种碳链上的碳原子数在15～25的油相，油相的含量是该微乳液总重量的2～15％；至少含有一种作为助表面活性剂的多元醇类，表面活性剂和助表面活性剂的重量比是0.3～3。

2.根据权利1所述的葛根素自乳化微乳组合物，其特征在于该表面活性剂选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油的缩合物。

3.根据权利1所述的葛根素自乳化微乳组合物，其特征在于表面活性剂的量是该微乳液不含水的重量的25～50％。

4.根据权利1所述的葛根素自乳化微乳组合物，其特征在于作为助表面活性剂为对葛根素有较大的溶解度，并有助于微乳液的形成和稳定的甘油、丙二醇、乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羟基的醇类。

5.根据权利1所述的葛根素自乳化微乳组合物，其特征在于所选用的油相选自精制植物油、花生油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂、辛酸癸酸三甘油脂或肉豆蔻酸三甘油脂。

6.根据权利1或5所述的葛根素自乳化微乳组合物，其特征在于油相含量与由表面活性剂和助表面活性剂组成的混合表面活性剂含量的重量比例为1～2∶8～9。

7.根据权利1所述的葛根素自乳化微乳组合物，其特征在于所述的溶液中含有能够增强微乳液稳定性的添加剂，所述的添加剂选自糖类、柠檬酸盐。

8.一种权利要求1-8任一项所述的葛根素自乳化微乳组合物的制备方法，在10～80℃条件温度下，将葛根素先溶于助表面活性剂，待冷却后，降温-80与表面活性剂混合均匀，加入油相充分搅拌均匀，室温下，在用搅拌棒或磁力搅拌的条件下缓慢加入一定量水溶液至形成微乳液。