CN101991533B - 一种葛根素脂微球注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药学领域,涉及一种葛根素脂微球注射液及其制备方法,本发明所述的葛根素脂微球注射液由葛根素络合物,注射用油,乳化剂,维生素E,甘油,F68,油酸,pH调节剂和注射用水加工而成。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,涉及一种药物组合物及其制备方法,具体涉及一种葛根素脂微球注射液及其制备方法。
背景技术
葛根素(puerarin,Pur)是从中药野葛的根中提取的一种异黄酮化合物,主要用于治疗心律失常、高血压、心肌缺血等疾病。
目前市售的葛根素剂型只有注射剂和片剂两种,由于片剂口服生物利用率低,现临床上主要使用葛根素注射液。葛根素注射液为无色或微黄色澄明溶液,由于葛根素在水溶液中溶解度较小,因此在葛根素注射液的配制过程中难以在有限的体积内达到相应的药物浓度。部分葛根素注射液商品中加入较高浓度的丙二醇作为助溶剂,这样才能达到药物所要求的药物浓度。临床上每个疗程的葛根素注射液的用量都比较大,大量的丙二醇注入人体内,对人体有一定的毒副作用。已经公开的发明专利“葛根素药物组合物及其制备”公开了一种能减少丙二醇毒副作用的药物组合物和配方,该配方中避免了丙二醇有机助溶剂的使用,加入了碱性物质,可以提高葛根素的溶解度,这样虽达到所需的药物浓度,但同时葛根素同碱性物质反应成盐,这不仅使水溶液发黄变色,影响了产品的质量,还影响了葛根素的治疗效果。此外,市售葛根素注射液临床使用过程中血管内溶血的不良反应较严重,这也限制了葛根素的临床应用。
天然活性成分磷脂复合物是将天然活性成分与磷脂在适宜条件下进行复合得到的一类物质。天然活性成分磷脂复合物的理化性质和生物性质较原化合物均有不同程度的改变,具有较强亲脂性,有效地提高天然活性成分的体内吸收,显著的改善其生物有效性。改善中药成分生物活性较强而体内吸收较差的状况。葛根素磷脂络合物,改善其对细胞膜的亲和性,改善体内吸收,还可以提高药物的溶出度,溶出速度,生物利用度等。
鉴于此,发明人研制出了一种葛根素脂微球注射液,及其制备方法。该注射液在不使用丙二醇助溶剂及不添加碱性物质的情况下,可增加葛根素的含量。本发明所述的葛根素脂微球注射液可避免药物直接与体液接触,而且药物稳定性更好,明显减少毒副反应。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题,提供一种葛根素脂微球注射液。
本发明所述的葛根素脂微球注射液由葛根素络合物,注射用油,乳化剂,维生素E,甘油,F68,油酸,pH调节剂和注射用水加工而成。
具体的,本发明所述的注射液,由以下单位为重量百分比的成分加工制备而成:
葛根素磷脂络合物 0.3~1%、
注射用油 5~30%、
乳化剂 0.5~5%、
维生素E 0.1~1%、
甘油 0.9~5%、
F68 0.1~0.5%、
油酸 0.5~1.5%、
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
其中,所述的葛根素磷脂络合物是由质量比1∶1的葛根素与磷脂按照药剂学常规技术制成。
其中,所述的注射用油是中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种。
其中,所述的乳化剂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或几种。其中所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠溶液。
优选的,本发明所述的注射液,由以下单位为重量百分比的成分加工制备而成:
葛根素磷脂络合物 0.3~1%、
大豆油 5~30%、
蛋黄卵磷脂 0.5~5%、
维生素E 0.1~1%、
甘油 0.9~5%、
F68 0.1~0.5%、
油酸 0.5~1.5%、
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
本发明其他优选的配方组成在实施例中。
本发明的另外一个目的在于提供本发明所述葛根素脂微球注射液的制备方法。
本发明所述注射液的制备方法,包括以下步骤:
(1)将葛根素与磷脂按1∶1质量比制成葛根素磷脂络合物;
(2)取处方量的注射用油,乳化剂在氮气保护的条件下,加热到70℃,搅拌,完全溶解,然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解;
(3)取处方量的葛根素磷脂络合物加入到上述溶液中,搅拌溶解完全,形成油相;
(4)将甘油、F68溶解于注射用水中加热至70℃,搅拌充分溶解,形成水相;
(5)将油相缓慢的滴加到水相中,同时氮气保护下高速剪切20min,得到初乳;
(6)将制备好的初乳,冷却至室温,调节pH至7~9,用高压均质机800~900bar,均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min,即可。
优选的,本发明所述的注射液的制备方法,包括以下步骤:
(1)将葛根素与磷脂按1∶1质量比制成葛根素磷脂络合物;
(2)取处方量的注射用油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解,然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解;
(3)取处方量的葛根素磷脂络合物加入到上述溶液中,搅拌溶解完全,形成油相;
(4)将甘油、F68溶解于注射用水中加热至70℃,磁力搅拌完全溶解,形成水相;
(5)在70℃,氮气保护条件下,把油相缓慢滴加到水相中,8000r/min高速剪切,剪切20min,形成初乳;
(6)制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,用高压均质机800~900bar,均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min,即可。
本发明其他优选的制备方法在实施例中。
本发明所述葛根素脂微球注射液与市售的葛根素注射液相比:在不使用助溶剂的情况下,能够使葛根素浓度达到临床所要求的浓度,同时降低助溶剂的副作用;本发明的注射液避免药物直接与体液接触,降低体内溶血的副作用,提高用药的安全性;本发明的药物稳定性更好,杂质少,保质期更长;本发明的制备工艺更加简单,操作方便,成本低,适合大规模的生产。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步说明,但不作为对本发明的限制。
实施例1、0.3%葛根素脂微球注射液的制备
处方:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相。取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相。然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳。制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
实施例2、0.6%葛根素脂微球注射液的制备
处方:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相。取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相。然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳。制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
实施例3、1%葛根素脂微球注射液的制备
处方:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相。取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相。然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳。制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
实施例4、表征葛根素脂微球注射液(以实施例3制备的样品为例)
材料与仪器:葛根素对照品(中国药品生物制品检定所);激光-动态光散射仪(马尔文);高效液相色谱仪(Waters Alliance 2695);台式高速离心机(赛特湘仪TG16A-WS);葛根素脂微球注射液样品(自制,实施例3)。
实验方法:
(1)粒径与电位检测:把葛根素脂微球注射液样品稀释1000倍,用激光-动态光散射仪检测粒径和电位。
(2)包封率与含药量测定:色谱条件:色谱柱:Agllent HC-C18 4.6×250mm 5Micron;流动相:甲醇-0.1%枸橼酸(25∶75,v/v);流速:1ml/min;柱温:室温;进样量:20μL;UV-Vis紫外检测,检测波长250nm;单次走时间30min。HPLC法测定脂微球样品中葛根素含量M1;取脂微球样品置入离心管中,10000r/min离心2h,精密移取下层清夜,用流动相稀释,HPLC法测定其葛根素含量M2;按下式计算包封率(%)=(M1-M2)/M1×100%。
(3)葛根素对照品溶液的配制:精密称取葛根素25mg,置于25ml容量瓶中,用流动相稀释至刻度;精密量取1ml于10ml容量瓶中,用流动相稀释至刻度,即得100μg/ml的葛根素对照品溶液。
(4)空白脂微球的制备:按实施例3处方量称取除葛根素磷脂络合物以外的其他辅料,按实施例3制备方法制备空白脂微球。精密称取空白脂微球1ml用甲醇定容至50ml,混匀后再取500μl用甲醇定容至10ml容量瓶中,制成不含葛根素的空白脂微球阴性对照液。
(5)样品溶液的制备:精密量取葛根素脂微球样品1ml,用甲醇定容至50ml容量瓶中,混匀后取500μl用甲醇定容至10ml容量瓶中,混匀制成样品溶液。
实验结果:
表1、实施例3葛根素脂微球注射液样品表征数据
结论:本发明制备的葛根素脂微球注射液粒径分布均一,包封率较高,是一种稳定的新制剂。
实施例5、葛根素脂微球注射液(以实施例3为例)溶血试验
受试药物和动物:葛根素注射液(浙江康恩贝制药股份有限公司);葛根素脂微球注射液(实施例3,自制);家兔2.1~2.5kg(第四军医大学提供)。
试验步骤:将5%葛根素注射液用生理盐水稀释成0.5%的葛根素注射液样品。取家兔动脉血去除纤维蛋白,加生理盐水制成2%的混悬液。取试管10支依次编号,按表2加样,第9管为空白,第10管为阳性。各管在37℃水浴保温4h,分别在0.5、1、2、3、4h观察溶血和凝集现象。必要时用显微镜观察红细胞是否破裂。
表2溶血试验加样表(ml)
试验结果:试验结果见表3。
表3溶血试验结果
注:-为无溶血;±为部分溶血;+为全溶血;阴性对照为生理盐水;阳性对照为蒸馏水
表2显示阳性管0.5h内全部溶血,阴性管4h内无溶血。葛根素注射液组,30min时1、2、3管红细胞开始下沉,有少量上清液分层,4管开始有部分溶血;1h时1、2管更多红细胞下沉,3管红细胞下沉不显著,4管持续性部分溶血;2h时1、2管分层,上清液无色澄明,部分红细胞沉于管底,3、4管持续部分溶血;3h时1、2管分层,上清液无色澄明,大量红细胞沉于瓶底,3、4管持续部分溶血;4h时1、2管红细胞全部下沉,上层液体无色澄明,经振摇后红细胞均匀散开,显微镜检红细胞外形未见异常,3、4管上层液体红色混浊,经振摇后红细胞不能均匀散开,显微镜检红细胞破裂,外形异常。同等浓度的葛根素脂微球组,所取的各种葛根素浓度下均未出现溶血现象。
结论:由此可见,在本实验浓度下,本发明制备的葛根素脂微球与葛根素注射液相比较不易出现溶血现象。
实施例6、葛根素脂微球注射液
制备工艺同例1
实施例7、葛根素脂微球注射液
制备工艺同例1
实施例8、葛根素磷脂络合物的制备
处方:
制备工艺:
30℃下,磁力搅拌下,精确称取处方量的葛根素溶解在70ml乙醇中,呈白色混悬液。另取处方量的大豆卵磷脂用30ml中乙醇溶解。把大豆卵磷脂溶液滴加到葛根素溶液中,搅拌溶解,白色混悬液逐渐呈微黄色透明澄清溶液。30℃下,磁力搅拌下回流3h。然后40℃下,旋转蒸发蒸干乙醇,从瓶中刮下固体得到微黄色固体粉末,充分研磨,充氮气密封保存。
实施例9、配方筛选试验
试验方法:
(1)配方组成
根据有关文献及预试验,初步确定葛根素脂微球注射液的处方组成见表4:
表4葛根素脂微球注射液的处方组成
(2)正交因素水平设计
我们选用正交设计,选择对制备初乳有较大影响的3个因素为指标,即A(油酸用量),B(乳化温度),C(F68用量),每个因素选择3个水平,见表5,选用L9(34)表进行试验。
表5正交设计因素水平
(3)测评指标的选择及评分标准
乳剂为热力学不稳定的微粒分散体系,容易发生分层、破乳等现象,国内文献中往往采用离心-分光光度法测定稳定性参数作为评价乳剂的指标,但是这种方法误差很大,存在着一定的局限性,我们采用热稳定性,离心稳定性,粒径大小作为筛选乳剂处方的共同指标,并且采用逐步分析的方法,即首先用加热方法将不合格的处方除掉,然后再进行离心观察并结合粒径大小及分布,筛选出较优的处方。在离心观察、粒径大小及分布为指标时,分为四个等级,即在离心机4000rpm下离心10min观察:
1.离心后无明显变化(10分)
2.离心后没有明显的分层界面,上层少许絮凝,其它无明显变化(8分)
3.离心后分成上下两层,有较明显的界面(4分)
4.离心后发生乳析现象,下层为澄清状(2分)
在粒径测定仪下测定粒径大小:
1.粒径大小均匀,平均粒径小于3um(10分)
2.大部分在3um左右,有少量大于5um(8分)
3.粒子大小不均匀,一部分小于3um,一部分大于5um(4分)
4.大于5um粒子较多,分布不均匀(2分)
试验结果:
综合得分为各个测评指标得分之和,试验结果见表6,综合得分的方差分析见表7。
表6正交设计及综合评分
表7方差分析表
由表6和7可知:初乳最优的处方工艺为注射用油10%,油酸1%,F68 0.5%,注射用甘油2.5%,注射用磷脂1.2%,乳化温度70℃,乳化时间20min,注射用水适量。
Claims (7)
1.一种葛根素脂微球注射液,由以下成分加工制备而成:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相,取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相,然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳,制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
2.一种葛根素脂微球注射液,由以下成分加工制备而成:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相,取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相,然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳,制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
3.一种葛根素脂微球注射液,由以下成分加工制备而成:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相,取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相,然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳,制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
4.根据权利要求1-3任一所述的葛根素脂微球注射液,其特征在于:所述的葛根素磷脂络合物是由质量比1∶1的葛根素与磷脂按照药剂学常规技术制成。
5.权利要求1所述的葛根素脂微球注射液的制备方法,处方如下:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相,取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相,然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳,制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
6.权利要求2所述的葛根素脂微球注射液的制备方法,处方如下:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相,取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相,然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳,制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
7.权利要求3所述的葛根素脂微球注射液的制备方法,处方如下:
制备工艺:
取处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂在氮气保护的条件下,加热到70℃,磁力搅拌完全溶解;然后加入处方量的油酸、维生素E,搅拌溶解后加入处方量的葛根素磷脂络合物,搅拌溶解完全,形成油相,取70ml水,加热到70℃,取处方量的甘油和F68加入其中,磁力搅拌完全溶解,形成水相,然后在70℃下,氮气保护条件下,8000r/min高速剪切下,把油相缓慢滴加到水相中,加水定容至100ml,剪切20min,形成初乳,制备的初乳冷却至室温后,调节pH 7~9之间,均质机800~900bar均质4~5次,微孔滤膜过滤,充氮,灌封,121℃下湿热灭菌15min得最终产品。
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岳鹏飞等.葛根素亚微乳的制备及体内抗溶血评价.《中国药学杂志》.2008,第43卷(第2期),第119-123页. * |
岳鹏飞等.葛根素亚微乳的制备及家兔体内药物动力学评价.《中国医药工业杂志》.2007,第38卷(第7期),第491-495页. * |
岳鹏飞等.葛根素亚微乳的制备及表征.《药学学报》.2007,第42卷(第6期),第649-655页. * |
崔福德."药剂学 第5版",崔福德,人民卫生出版社,第356-363页,2004年2月.《药剂学 第5版》.人民卫生出版社,2004,第356-363页. |
崔福德."药剂学 第5版",崔福德,人民卫生出版社,第356-363页,2004年2月.《药剂学 第5版》.人民卫生出版社,2004,第356-363页. * |
陈菡等.葛根素微乳的制备.《药学实践杂志》.2008,第26卷(第3期),第200-203页. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110420182A (zh) * | 2019-08-01 | 2019-11-08 | 重庆理工大学 | 一种松萝酸肝靶向脂微球注射液及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101991533A (zh) | 2011-03-30 |
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