CN105535979B - 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用 - Google Patents

一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105535979B
CN105535979B CN201510819197.6A CN201510819197A CN105535979B CN 105535979 B CN105535979 B CN 105535979B CN 201510819197 A CN201510819197 A CN 201510819197A CN 105535979 B CN105535979 B CN 105535979B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sedds
pharmaceutical composition
drug
carrier
micro emulsion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510819197.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105535979A (zh
Inventor
李素华
李继喜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201510819197.6A priority Critical patent/CN105535979B/zh
Publication of CN105535979A publication Critical patent/CN105535979A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105535979B publication Critical patent/CN105535979B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新型的自微乳化给药系统(SEDDS)，其中SEDDS载体材料包括含有Capmul MCMs和中链脂肪酸的油相以及表面活性剂，适合用于装载pH依赖性(弱酸、弱碱性药物)和非pH依赖性(中性药物)两大类的难溶性药物，极大提高药物的溶解度以达到最佳生物利用度，在难溶性药物的制剂开发中具有重要的应用价值。

Description

一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其制备方法和应用。
背景技术
难溶性药物因其极差的水溶性和极低的溶出速率，通常意味着口服生物利用度比较低。如要开发成口服制剂如片剂，胶囊等常用剂型，这些药物往往需要制剂或工艺上的改进来增加它们的水溶性和溶解速率以达到最佳口服生物利用度。
乳剂是一种常用于改进脂溶性药物吸收的剂型。但是，常用乳剂由于它们量大、储存期短以及较差的适口性而不能很好地被接受。因此，自乳化药物给药系统(SEDDS，self-emulsifying drug delivery systems)由于它们具有的优于常规乳剂的许多优点，如可开发成硬胶囊或软胶囊等便于生产，运输和储存的剂型，近年来已经已成为研发的热点。
自乳化给药系统(SEDDS)通常由油相，表面活性剂，助表面活性剂和药物组成。口服给药后，该制剂被胃肠液稀释，并在胃肠蠕动下乳化形成水包油型乳剂或微乳，通常粒径小于250nm。当载有难溶性药物的SEDDS接触胃液或肠液时，SEDDS自发形成微乳。而难溶性药物则溶解在微乳中。所以SEDDS是通过增加药物在胃肠道中的溶解度而增加药物在胃肠道中的吸收从而提高口服生物利用度。本研究中所提到的难溶药物是根据生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classification System,BCS)来定义的。即药物最大给药剂量不能溶于250mLpH 1-7.5水性介质中，该药便为难溶药物。根据药物是否有离子化基团，可以把难溶性药物大致分为pH依赖性(弱酸、弱碱性药物)和非pH依赖性(中性药物)两大类。由于药物的化学结构的不同，药物在脂质/表面活性剂胶粒中的溶解行为可能不同。首先，溶解度可能不同。中性药物倾向于溶解在脂核内，而弱酸性或弱碱性药物由于其表面活性作用可能会溶解在胶粒的表面。其次，弱酸或弱碱性药物可能会和胶粒表面的微观结构相互作用而影响胶粒大小或形状，而中性药物则不影响胶粒的大小或形状。例如据报道，空白磷脂/肉豆蔻酸异丙酯混合物遇水形成柱状微粒，而载有弱酸性药物fenoprofen acid能将这种微粒变成球形，而载有弱碱性药物fenoprofen盐则将微粒变得更为细长。最后，由于药物和辅料分子间作用力不同，SEDDS遇水后形成的乳剂或微乳对药物的溶解程度也会不同。
因此，提供一种新型的SEDDS，使其适合于装载不同性质的难溶性药物(如中性、弱酸或弱碱性药物)，提高其溶解性和生物利用度，是当前药物制剂领域的一个难点问题。此技术的突出优点在于：(1)SEDDS在胃肠液中形成的乳剂或微乳极大地提高难溶药物在胃肠道中的溶解度，从而增加药物的口服吸收和生物利用度；(2)SEDDS制剂处方中只含有油相，表面活性剂，助表面活性剂和药物，而不含有水相，极大地缩小了制剂本身的重量和体积，因此该类制剂适用于开发成硬胶囊或软胶囊等便于生产，运输和储存的剂型，有极强的经济利用价值。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种新型的自微乳化给药系统(SEDDS)，该给药系统适合用于装载pH依赖性(弱酸、弱碱性药物)和非pH依赖性(中性药物)两大类的难溶性药物，增加它们在胃肠道中的溶解度以达到最佳生物利用度。
术语“载体”指的是能装载药物的油相，表面活性剂和/或其它助表面活性剂的混合物。本发明提供了用于SEDDS的空白载体组合物，按质量百分比包括：10％-70％的油相和30％-90％的表面活性剂。更优选的，按质量百分比包括：40％-60％的油相和40％-60％的表面活性剂。
在本发明的至少一个实施方式中，所述的SEDDS空白载体中优选还包括助表面活性剂，按质量百分比包括：10％-70％的油相和25％-70％的表面活性剂，以及5％-20％的助表面活性剂。
上述的用于SEDDS的空白载体，优选包括40％-55％的油相和40％-55％的表面活性剂，以及5％-15％的助表面活性剂。
在本发明的至少一个实施方式中，所述的SEDDS空白载体中的油相包括CapmulMCMs产品和中链脂肪酸，组成按质量百分比为1-10:1，优选的组成1-5:1,更优选为1-3:1,，最优选为1:1；其中优选的比例可选为10:1,比为7:3，,1.5:1或1:1。本研究中涉及到的中链脂肪酸为C6-C14的脂肪酸，优选己酸(C6)，辛酸(C8)，癸酸(C10)或月桂酸(C12)，更优选为辛酸。Capmul MCM和中链脂肪酸本发明中所用Capmul MCMs产品是由Abitec Corporation(Columbus，OH，USA)生产的系列产品，包括Capmul MCM，Capmul MCM C8，Capmul MCM C8EP，Capmul MCM C10，Capmul MCM NF，Capmul MCM EP等，优选Capmul MCM。Capmul MCM是中链脂肪酸甘油单酯和双酯，具体来说是由甘油与83％的辛酸和17％的癸酸反应获得的单甘酯和双甘酯，其中60％为单甘酯，40％为双甘酯。关于Capmul MCMs系列产品的介绍可参见Abitec Corporation公司的网址，相关链接为：http://www.abiteccorp.com/product-lines/capmul。
在一个优选的实施方案中，上述的空白载体中油相包括Capmul MCM和辛酸，其组成按质量百分比为10:1，优选的组成比为7:3，更优选的组成比为1.5:1，最优选的组成比为1:1。
在本发明的至少一个实施方式中，所述的SEDDS空白载体中的表面活性剂其选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂。其中表面活性剂可选自聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，乙氧基化蓖麻油，多糖酵解化polyglycolyzed甘油酯，乙酰化单甘油酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，泊洛沙姆，如188和407，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯衍生物，如烷基化和烷氧基化的衍生物(吐温类，例如，吐温-20或吐温-80)，单甘油酯或其乙氧基化的衍生物，甘油，胆酸或其衍生物卵磷脂，醇和磷脂，甘油磷脂(卵磷脂，脑磷脂，磷脂酰丝氨酸)，甘油糖脂(吡喃半乳糖苷)，鞘磷脂(神经鞘磷脂)，和鞘糖脂(神经酰胺，神经节苷脂)，DSS(琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾)，SDS(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)，二棕榈酰磷脂酸，辛酸钠，胆汁酸及其盐，和甘氨酸或牛磺酸结合物，熊果脱氧胆酸，胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠，甘胆酸钠，N-十六烷基-N，N-二甲基-3-氨(ammonio)-1-丙烷磺酸盐，阴离子(烷基-芳基-磺酸盐)单价表面活性剂，棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸，溶血磷脂(例如，乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯)，溶血磷脂酰和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)衍生物，例如溶血磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱的月桂酰和肉豆蔻酰衍生物，和极性首基的修饰，即胆碱，乙醇胺，磷脂酸，丝氨酸，苏氨酸，甘油，肌醇，和带有正电荷的DODAC，DOTMA，DCP，BISHOP，溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸，两性离子表面活性剂(例如，N-烷基-N，N-二甲基氨-1-丙烷磺酸盐，3-胆酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸盐，十二烷基磷酸胆碱，肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱，鸡蛋溶血卵磷脂)，阳离子表面活性剂(季铵碱)(例如，十六烷基-三甲基铵溴化物，十六烷基吡啶氯化物)，非离子表面活性剂，聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics，曲通X-100，十二烷基β-D-吡喃葡糖苷)或聚合表面活性剂(吐温-40，吐温-80，Brij35,Brij 97)，梭链孢酸衍生物(例如，牛磺二氢梭链孢酸钠，等)，C6-C12长链脂肪酸及其盐(例如，油酸和辛酸)，酰基肉毒碱和衍生物，赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Nα-酰化衍生物，或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物，包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸任意组合的二肽的Nα-酰化衍生物，和中性或酸性氨基酸，包括中性氨基酸和两个带电荷氨基酸任意组合的三肽的Nα-酰化衍生物，或表面活性剂可以选自咪唑啉衍生物，或其混合物。这些特定表面活性剂中的每一种构成本发明的替代实施方案。
优选的，表面活性剂可选自Cremophor RH 40，Cremorphor EL,Brij 97，Tween80，更优选为Cremophor RH 40。
在本发明的至少一个实施方式中，所述的SEDDS空白载体中的助表面活性剂选自聚乙二醇(PEG)、甘油、丙二醇等，优选为聚乙二醇。聚乙二醇的分子量范围为100Da-10kDa，优选范围为300Da-2000Da，更优选的范围为400Da-1000Da。聚乙二醇可以是线性的、分枝的、分叉的或者由多个臂组成，不同的聚乙二醇可以具有不同的聚合链长度和聚合结构。合适的分支PEG可按照美国专利No.5,932,462中所述进行制备，该专利的全部公开内容通过参考并入本文。所述分叉PEG是指在靠近聚合物链一端的地方具有分支的PEG，分叉PEG的主链可以是直链或支链的。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供了一种SEDDS空白载体，按质量百分比包括：10％-70％的油相和30％-90％的Cremophor RH 40，其中油相为按质量百分比为1-10：1的Capmul MCM和辛酸组成。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供了一种SEDDS空白载体，按质量百分比包括：50％的油相和50％的Cremophor RH 40，其中油相为按质量百分比为1:1的CapmulMCM和辛酸组成。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供了一种SEDDS空白载体，按质量百分比包括：10％-70％的油相和25％-70％的Cremophor RH 40，以及5％-20％的聚乙二醇，其中油相为按质量百分比为1-10:1的Capmul MCM和辛酸组成。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供了一种SEDDS空白载体，按质量百分比包括：45％的油相和45％的Cremophor RH 40，以及10％的聚乙二醇，其中油相为按质量百分比为1:1的Capmul MCM和辛酸组成。
本发明还提供了一种制备上述的SEDDS空白载体的方法，包括如下的步骤：
(1)将油相和表面活性剂按比例称量好；
(2)将油相和表面活性剂置于容器中振摇混合，得到包含按质量百分比为10％-70％的油相和30％-90％的表面活性剂的SEDDS空白载体。
本发明还提供了另一种制备上述的SEDDS空白载体的方法，包括如下的步骤：
(1)将油相、表面活性剂和助表面活性剂按比例称量好；
(2)将油相、表面活性剂和助表面活性剂置于容器中振摇混合即成，得到包含按质量百分比为10％-70％的油相、25％-70％的表面活性剂以及5％-20％的助表面活性剂的SEDDS空白载体。
其中油相、表面活性剂和助表面活性剂的定义如前所述，其优选的技术方案亦如前所述。
本发明一个优选的实施方案中，所述的空白SEDDS处方的制备方法为：将CapmulMCM和辛酸以1:1比例称量好，并称量合适比例的Cremophor RH40或者PEG 400到小瓶中，旋涡混合，再在摇床上在室温下以最高速度振摇48h混合均匀制备空白SEDDS处方。
本发明另一个优选的实施方案中，选择并制备两个有代表性的空白SEDDS处方F5:5和F4.5:4.5:1。空白SEDDS处方F5:5是由50％Capmul MCM:CA(1:1)作为油相和50％Cremophor RH40作为表面活性剂。空载SEDDS剂型F4.5:4.5:1是由45％Capmul MCM:CA(1:1)作为油相，45％Cremophor RH40作为表面活性剂和10％PEG400作为助表面活性剂。
本发明的另一目的是提供一种提高难溶性药物溶解度以达到最佳生物利用度的药物组合物。
本发明所述的药物组合物，包含至少一种难溶性药物和SEDDS载体，所述的SEDDS载体包括按质量百分比为10％-70％的油相和30％-90％的表面活性剂或按质量百分比为10％-70％的油相、25％-70％的表面活性剂以及5％-20％的助表面活性剂，其中每1g的SEDDS载体的载药量根据空白SEDDS在水性介质中分散后形成的微乳对难溶药物的溶解能力来计算，最大载药量为难溶性药物在1g SEDDS载体形成微乳溶液中的溶解度的250倍。这是根据生物药剂分类系统(Biopharmaceutical Classification System,BCS)对难溶药物的定义来计算的。难溶药物即最大剂量不能溶于250mL pH 1.0-7.5水性介质中。反过来说，如果想要保证所载药物完全溶解，那么SEDDS所载药物便应当为药物在SEDDS分散微乳中的溶解度(μg/mL)乘以250mL介质所得。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的药物组合物，包含至少一种难溶性药物和SEDDS载体，所述的SEDDS载体包括按质量百分比为40％-60％的油相和40％-60％的表面活性剂或者按质量百分比为40％-55％的油相和40％-55％的表面活性剂，以及5％-15％的助表面活性剂。
本发明所述的药物组合物中，油相、表面活性剂和助表面活性剂的定义如前所述，其各种优选的技术方案亦如前所述。
本发明所述的药物组合物中，SEDDS适合用于装载pH依赖性(弱酸、弱碱性药物)和非pH依赖性(中性药物)两大类的难溶性药物，优选的药物可以为中性，弱酸性或弱碱性药物。本发明所述的难溶性药物选自生物药剂学药物分类系统(BiopharmaceuticalClassification System)所定义的难溶药物，即最大给药剂量不能在250mL、pH1.0-7.5水性介质中完全溶解。
本发明所述的难溶性药物可以选自下述任意一种或多种的药物：达那唑、吲哚美辛、氟哌啶醇、阿比特龙、阿瑞吡坦、奈妥匹坦、阿维A酸(acutretin)、阿苯达唑、沙丁胺醇、氨鲁米特(aminogluthemide)、胺碘酮、氨氯地平、安非他明、两性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、倍氯米松(beclomethsone)、贝那普利(benezepril)、苯佐那酯、倍他米松、比卡鲁胺(bicalutanide)、波普瑞韦(boceprevir)、布地奈德、丁氨苯丙酮、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三醇(calciprotiene)、骨化三醇、喜树碱(camptothecan)、坎地沙坦、辣椒素、卡马西平(carbamezepine)、胡萝卜素、塞来考昔、西伐他汀(cerivistatin)、塞替利嗪、氯苯那敏、胆钙化醇、西洛他唑、西米替丁、桂利嗪、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素、氯马斯汀、氯米酚、氯米帕明、氯吡格雷(clopidrogel)、可待因、辅酶Q10、环苯扎林、环孢霉素、达那唑、丹曲林、右氯苯那敏(dexchlopheniramine)、双氯芬酸、双香豆素、地高辛、双氢表雄甾酮、双氢麦角胺、双氢速甾醇、地红霉素、多奈哌齐、依法韦仑、依普沙坦(eposartan)、麦角钙化醇、麦角胺、必需脂肪酸来源、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑(flucanazole)、氟比洛芬、氟伐他汀、磷苯妥英(fosphenytion)、夫罗曲普坦、呋喃唑酮、加巴喷丁、吉非贝齐、格列本脲、格列甲嗪、优降糖、格列美脲(glymepride)、灰黄霉素、卤泛群、布洛芬、厄贝沙坦、伊立替康、异山梨醇、异维A酸(isotreinoin)、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、兰索拉唑(lanosprazole)、来氟米特、赖诺普利、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、左旋甲状腺素(L-thryroxine)、叶黄素、番茄红素、甲羟孕酮、米非司酮(mefepristone)、甲氟喹、甲地孕酮(megesterol)、美他沙酮、美沙酮、甲氧沙林、甲硝唑、甲硝唑、咪康唑、咪达唑仑、米格列醇、米诺地尔、米托蒽醌、孟鲁司特、萘丁美酮、纳布啡、那拉曲坦(naratiptan)、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平(nilsolidipine)、尼鲁米特(nilutanide)、呋喃妥因、尼扎替丁、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprevelkin)、雌二醇(osteradiol)、奥沙普秦、紫杉醇、多西他赛、帕立骨化醇、帕罗西汀、喷他佐辛、吡格列酮、苯唑替吩(pizofetin)、普伐他汀、泼尼松龙、普罗布考、孕酮、伪麻黄碱、吡啶斯的明、雷贝拉唑、雷洛昔芬、罗非考昔(refocoxib)、瑞格列奈、利福布汀(rifabutine)、利福喷丁、利福昔明(rifaximine)、利美索龙、利托那韦(ritanovir)、利伐沙班(rivaroxaban)、利扎曲普坦、罗格列酮、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、螺内酯、舒马普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、蓓萨罗丁(targretin)、他扎罗汀、特拉匹韦、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉唑嗪(terzosin)、四氢大麻酚、噻加宾、噻氯匹定(ticlidopine)、替罗非班(tirofibran)、替扎尼定、托吡酯、托泊替康、托瑞米芬、曲马多、维甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、缬沙坦、文拉法辛、维替泊芬(vertoporfin)、氨己烯酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、扎鲁司特、齐留通、齐拉西酮、佐米曲坦、唑吡坦和佐匹克隆等，或者它们的药学可接受的盐、酯或溶剂合物。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供了一种包含上述至少一种难溶性药物和SEDDS载体的药物组合物中，其中SEDDS载体按质量百分比包括：10％-70％的油相和30％-90％的Cremophor RH 40，其中油相为按质量百分比为1-10：1的Capmul MCM和辛酸组成。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供了一种包含上述至少一种难溶性药物和SEDDS载体的药物组合物中，其中SEDDS载体按质量百分比包括：50％的油相和50％的Cremophor RH 40，其中油相为按质量百分比为1:1的Capmul MCM和辛酸组成。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供了一种包含上述至少一种难溶性药物和SEDDS载体的药物组合物中，其中SEDDS载体按质量百分比包括：10％-70％的油相和25％-70％的Cremophor RH 40，以及5％-20％的聚乙二醇，其中油相为按质量百分比为1-10:1的Capmul MCM和辛酸组成。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供了一种包含上述至少一种难溶性药物和SEDDS载体的药物组合物中，其中SEDDS载体按质量百分比包括：45％的油相和45％的Cremophor RH 40，以及10％的聚乙二醇，其中油相为按质量百分比为1:1的Capmul MCM和辛酸组成。
本发明的一个实施方案中，采用达那唑，吲哚美辛和氟哌啶醇作为模型药物。这三个药物都属于BCSⅡ药物即低溶解性和高渗透性，可以用来研究药物的化学结构是如何影响以Capmul MCM和辛酸为载体的SEDDS的性能。达那唑是中性药物，它在水中的溶解度是0.42μg/mL。吲哚美辛是弱酸性药物，其固有的溶解度是0.9μg/mL,pKa值为4.5。氟哌啶醇是弱碱性药物，其固有的溶解度是3.5μg/mL，pKa为8.2。
SEDDS处方的载药量是根据基于空白SEDDS形成微乳后对难溶药物的溶解能力计算出来的。当载有药物的SEDDS遇水溶性介质形成微乳后，所有的药物都能溶解在微乳中。这样就避免了药物在胃肠道中析出而不被吸收的可能。例如，1g空白SEDDS处方F5:5分散到磷酸缓冲液中后对达那唑的溶解力最低为19μg/mL。因此，对达那唑-SEDDS处方而言，1gF5:5装载4.75mg(19μg/mL*250mL＝4750μg)达那唑。用同样的方法计算，1g F4.5:4.5：1装载4mg达那唑，1克F5:5和F4.5:4.5：1对吲哚美辛的载药量分别是18mg和15.5mg，1克F5:5和F4.5:4.5：1对氟哌啶醇的载药量分别是32.5mg和29mg。
本发明提供的载药SEDDS处方，能有效提高难溶性药物的水溶性和溶解速率以达到最佳生物利用度，从而极大地提高难溶药物在胃肠道中的溶解度，增加药物的口服吸收和生物利用度；也适用于开发成硬胶囊或软胶囊等便于生产，运输和储存的剂型，有极强的经济利用价值。
附图说明
附图1：空白SEDDS处方F5:5和F4.5:4.5:1分散于水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中形成的微乳(SEDDS浓度0.4％-2％)对达那唑的溶解性能(所有数据均指平均值+标准方差，n＝3，下同)。
附图2：空白SEDDS处方F5:5和F4.5:4.5:1分散于水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中形成的微乳(SEDDS浓度0.4％-2％)对吲哚美辛的溶解性能
附图3：空白SEDDS处方F5:5和F4.5:4.5:1分散于水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中形成的微乳(SEDDS浓度0.4％-2％)对氟哌啶醇的溶解性能
附图4：达那唑SEDDS处方(实心符号)和达那唑原药(空心符号)在水、盐酸缓冲液和磷酸缓冲液中达那唑的溶解分散度。
附图5：吲哚美辛SEDDS处方(实心符号)和吲哚美辛原药(空心符号)在水、盐酸缓冲液和磷酸缓冲液中吲哚美辛的溶解分散度。
附图6：氟哌啶醇SEDDS处方(实心符号)和氟哌啶醇原药(空心符号)在水、盐酸缓冲液和磷酸缓冲液中氟哌啶醇的分散度。
具体实施方式
下面采用具体实施例进一步说明本发明的内容。
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
实验采用的材料为：
Capmul MCM(HLB4.7)购自Abitec Corporation(Columbus，OH，USA)，Capmul MCM是由甘油与83％的辛酸和17％的癸酸反应获得的单甘酯和双甘酯，其中60％为单甘酯，40％为双甘酯。达那唑购自Sanofi-Aventis制药公司。辛酸(HLB 1)，吲哚美辛，氟哌啶醇，盐酸(1N)，氯化钾，磷酸二氢钾，氢氧化钠，醋酸钠，乙酸和PEG 400都是从VWR(Solon，OH，USA)购买的。Cremophor RH 40(HLB 14-16)购自BASF公司(Tarrytown，NJ，USA)。所有的化学药品和试剂都是分析纯或HPLC级别。
达那唑，吲哚美辛和氟哌啶醇的分析方法
达那唑样品是用文献中改进的反相HPLC方法分析的。分析达那唑的HPLC体系由Waters600，Waters700自动进样器和Waters2487λ检测器组成。色谱柱是C18WatersSymmetry柱子(3.5um，250mm*4.6mm)。流动相是乙腈和蒸馏水(80:20，V/V)，检测波长是286nm。吲哚美辛和氟哌啶醇的HPLC分析体系由四进制泵，自动进样器和二极管阵列检测器(HP1100系列，Angilent Technologies，Wilminton，DE)。分析吲哚美辛的色谱柱是C8Waters XBridge柱(3.5um，4.6mm*150mm)；流动相是甲醇和50mM醋酸钠溶液(pH3.5)(70:30，v/v)；波长是263nm。分析氟哌啶醇的色谱柱是C18Waters Symmetry柱子(3.5um，250mm*4.6mm)；流动相是乙腈和蒸馏水(70:30，V/V)，检测波长是250nm。在这三个例子中，流速都是1mL/min，进样量都是10μL。
实施例1：空白SEDDS处方的制备
油相是由Capmul MCM和辛酸(1:1w/w)以最高速率在摇床上振摇48h混合而成。将油相、Cremophor RH40或者油相、Cremophor RH40和PEG400准确称重到20mL的小瓶中，旋涡混合2min，再在摇床上在室温下以最高速度振摇48h就制备了空白SEDDS处方。
实施例2：载药SEDDS处方的制备
载药SEDDS处方和空白SEDDS处方的辅料是一样的。载药量是根据空白SEDDS分散后对药物的溶解性能结果计算得出的。载药SEDDS剂型的制备方法是：称取空白SEDDS各辅料和药物于20mL小瓶中，旋涡混合2min，再在摇床上在室温下以最高速度振摇48h就制备了载药SEDDS处方。
为防止药物在胃肠中析出，SEDDS载药量是根据空白SEDDS分散后对该药物的溶解能力计算出来的。例如，1g空白SEDDS剂型F5:5分散到磷酸溶液中对达那唑表现出最低溶解能力(19μg/mL).因此，对载达那唑SEDDS制剂而言，1g F5:5装载4.75mg达那唑(19μg/mL*250mL＝4750μg)。类似地，1g F4.5:4.5：1装载4mg达那唑，1克F5:5和F4.5:4.5：1对吲哚美辛的载药量分别是18mg和15.5mg，1克F5:5和F4.5:4.5：1对氟哌啶醇的载药量分别是32.5mg和29mg。
一般而言，SEDDS载药量是根据药物在单一辅料或辅料混合物(比如脂类和表面活性剂的混合物)中的溶解度计算得出。这一载药方法的优势在于药物能完全溶解在SEDDS组分中而不是混悬在SEDDS组分中。这个载药方法的最大劣势在于当载药SEDDS分散于水溶性介质后，部分药物有可能从微乳中析出。这是因为部分亲水性辅料(比如表面活性剂，助表面活性剂)遇水性介质后分子发生重排而失去对难溶药物的溶解能力。例如据报道根据药物在辅料中的溶解度来计算载药量的非诺贝特SEDDS处方在水性介质中分散后有大量的药物结晶析出。因此，在本专利中，我们载药量的计算不是根据难溶药物在SEDDS辅料中的溶解度来计算的，而是根据空白SEDDS在水性介质中分散后形成的微乳对难溶药物的溶解能力来计算的。这样就可以避免载有药物的SEDDS在分散后药物析出，从而维持药物的溶解状态以便于提高胃肠吸收。我们对载有药物的SEDDS分散性实验清楚地表明在SEDDS分散形成微乳后4小时，药物分散溶解良好，没有药物析出。
实施例3：溶解性能的研究
溶解性能的研究就是测量达那唑，吲哚美辛和氟哌啶醇在空白SEDDS水性介质中分散后形成的微乳中的平衡溶解度。采用美国药典中的方法Ⅱ(桨法)，分别分散1,2,3,4,5g空白SEDDS处方分散于250mL水(pH 7.0)，盐酸缓冲液(pH 1.2)，磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中获得空白SEDDS微乳。实验中维持水性介质温度于37℃，转速50rpm,分散时间60min.盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液是参考美国药典的方法制备的。此后，取5mL空白SEDDS微乳于20mL小瓶中，分别加入过量的达那唑，吲哚美辛或者氟哌啶醇。将小瓶于37℃，220rpm的水浴摇床中振摇48h以得到这三个药物在空白SEDDS微乳中的平衡溶解度。所得样品用0.45μm聚丙烯滤膜过滤和用HPLC流动相稀释后用于HPLC分析。而对于氟哌啶醇样品，过滤后用乙腈和50mM醋酸钠溶液(pH3.5)(70:30)稀释后用于HPLC分析。
达那唑在空白F5:5和F4.5:4.5:1SEDDS微乳中的溶解性能见于表1中。达那唑在水中的溶解度是0.42μg/ml，当SEDDS浓度从0.4％(1g SEDDS分散于250mL介质)增加到2％(5gSEDDS分散于250mL介质)，达那唑在空白SEDDS F5:5水微乳，盐酸缓冲液微乳和磷酸缓冲液微乳中的溶解度分别增加到35-258μg/mL，33-222μg/mL和19-154μg/mL。相似地，达那唑在空白SEDDS F4.5:4.5:1水微乳，盐酸缓冲液微乳和磷酸盐缓冲液微乳中的溶解度分别增加到32-222μg/mL,30-204μg/mL和16-149μg/mL。
表2是吲哚美辛的溶解结果。吲哚美辛固有的溶解度是0.9μg/mL。随着SEDDS浓度从0.4％增加到2％，吲哚美辛在空白SEDDS F5:5水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液微乳中的溶解度分别增加到72-541μg/mL，78-454μg/mL和548-668μg/mL。相似地，吲哚美辛在空白SEDDS F4.5:4.5：1水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液微乳中的溶解度分别增加到62-448μg/mL，64-446μg/mL和512-624μg/mL。
表3表明，氟哌啶醇在空白SEDDS微乳中的溶解度显著增加。和其固有的溶解度3.5μg/mL相比，氟哌啶醇在空白SEDDS F5:5水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液微乳中的溶解度分别增加到1401-5988μg/mL，1202-1819μg/mL和130-4426μg/mL。相似地，氟哌啶醇在空白SEDDS F4.5:4.5:1水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液微乳中的溶解度分别增加到1248-5602μg/mL，1181-1662μg/mL和116-3890μg/mL。
达那唑，吲哚美辛和氟哌啶醇在同样的空白SEDDS微乳中的溶解度有很大不同。达那唑是溶解度很低的中性药物，pH改变并不影响其溶解度，因此达那唑的溶解度和微乳中SEDDS的浓度呈直线关系。而吲哚美辛是弱酸性药物其pKa值为4.5，氟哌啶醇是弱碱性药物其pKa值为8.3。和中性药物达那唑相比，弱酸性药物吲哚美辛和弱碱性药物氟哌啶醇的溶解行为更为复杂。这是因为弱酸或弱碱性药物的溶解度不仅受到SEDDS组分和浓度影响，也受到pH变化的影响。
在文献中曾用一个模型解释氟比洛芬(弱酸性药物)在不同pH的表面活性剂溶液中的溶解性。该模型认为难溶药物的增溶是由pH变化和表面活性剂胶束化的共同作用引起的。在本研究中，我们对这一模型进行修改并用于解释中性药物达那唑，弱酸性药物吲哚美辛和弱碱性药物氟哌啶醇在以Campul MCM和辛酸为基质的SEDDS中的增溶作用。根据此修改过的模型，难溶药物在SEDDS水性介质微乳中的增溶可以看作是由四部分组成的：溶解在水性介质中的非离子型药物(Du)，溶解在水性介质中的离子型药物(Di)，溶解在SEDDS分散后微乳中的非离子型药物(DU－SEDDS)和溶解在SEDDS分散后微乳中的离子型药物(Di－SEDDS)。所以，总的药物溶解量可以表示如下：
Dtotal＝Du+Di+DU－SEDDS+Di－SEDDS (1)
对中性药物达那唑而言，药物不存在解离现象，因此没有Di和Di－SEDDS，那么药物的溶解量主要是由Du和DU－SEDDS引起的。由于达那唑溶解度只有0.45μg/mL,药物的增容作用事实上主要是由DU－SEDDS引起的。因此，我们观察到在不同的水性介质中，药物的溶解量总是与SEDDS在该介质中的浓度呈正相关线性关系。
对弱酸性药物吲哚美辛而言，当达到溶解平衡时，DU是固有溶解度，Di与DU有如下关系：
Di＝DU·10pH-pKa (2)
当空白SEDDS F5:5和F4.5:4.5:1处方分散到水中形成SEDDS浓度0.4％－2％的微乳后，由于辛酸的酸性所有的分散液的pH均降到4左右。而当空白SEDDS F5:5和F4.5:4.5:1剂型分散到pH 1.2的盐酸缓冲液中后，由于盐酸液的缓冲作用，所有的分散液的pH值均保持1.2。由于吲哚美辛的pKa值为4.5，又鉴于吲哚美辛很小的固有溶解度DU(0.9μg/mL)，因此在pH 4和1.2的分散液中Di也很小。因此，吲哚美辛在空白SEDDS水和盐酸缓冲液微乳中的溶解性主要是由SEDDS组分和其浓度而非pH变化引起的。所以，吲哚美辛溶解度和空白SEDDS水和盐酸缓冲液微乳中的SEDDS浓度有相似的正相关线性关系。而吲哚美辛在空白SEDDS磷酸盐缓冲液微乳中的溶解行为则较为复杂。这是因为在高pH条件下，pH变化对吲哚美辛的溶解性起着重要的作用。当SEDDS在磷酸盐缓冲液的浓度从0％升到0.4％时，由于0.4％微乳的高pH(6.6)和SEDDS组份的双重影响，药物的溶解度从其固有溶解度0.9μg/mL陡增到548μg/mL(空白F5:5微乳)和512μg/mL(空白F4.5:4.5:1微乳)。然而，当SEDDS浓度从0.4％增加到0.8％时，药物的溶解度不但没有增加反而有所下降，对空白F5:5微乳而言，吲哚美辛的溶解度从548μg/mL降到472μg/mL。对空白F4.5:4.5:1而言，吲哚美辛的溶解度从512μg/mL降到461μg/mL。这个现象可被解释为：0.4％(1克于250mL)空白SEDDS分散在磷酸盐缓冲液中后pH为6.6，0.8％(2克于250mL)空白SEDDS分散在磷酸盐缓冲液中后pH为6.4。由于在高pH条件下，吲哚美辛的溶解性对pH的变化非常敏感，增加SEDDS浓度(0.4％到0.8％)所致的溶解度的增加并不能弥补pH降低所致的溶解度的降低。因此，即使SEDDS的浓度从0.4％增加到0.8％吲哚美辛的溶解度还是下降了。此后，由于磷酸盐的缓冲作用和辛酸在较高浓度下的聚合作用，辛酸的解离不充分，因此1.2％至2％的空白SEDDS在磷酸盐缓冲液中的微乳pH均保持为6.4。也就是说，DU和Di保持不变因此，吲哚美辛的总溶解量随着空白SEDDS浓度从0.8％增加到2％也相应地线性增加。
该模型也用于解释弱碱性药物氟哌啶醇在空白SEDDS水溶性介质分散液中的溶解行为。对弱碱性药物氟哌啶醇而言，当溶解平衡时，DU为其固有溶解度，Di可写为：
Di＝DU·10pKa-pH (3)
上文曾提到，由于辛酸的酸性作用，0.4％－2％空白SEDDS水微乳pH降为4左右。由于氟哌啶醇的pKa值为8.3和其固有溶解度为3.5μg/mL,Di对药物增溶作用显著。因此，在空白SEDDS水微乳中，药物的总溶解度由pH变化和空白SEDDS组份及其浓度决定。因此，随着SEDDS在水中的浓度从0.4％增加到2％，由于pH基本保持不变所以Di也保持不变而药物总溶解度则随着SEDDS浓度增加相应增加了。因此，氟哌啶醇和SEDDS浓度之间呈直线关系。
当空白SEDDS处方分散到盐酸缓冲液中时，微乳的pH维持在1.2左右，Di对氟哌啶醇在这一pH时的溶解性也有显著影响。因为pH和SEDDS浓度的共同作用当SEDDS浓度为0.4％时氟哌啶醇的溶解度比较高。当SEDDS在盐酸中的浓度从0.4％增加到2％，由于pH维持1.2基本不变，所以Di也保持不变而药物的总溶解度则随着SEDDS的浓度增加而相应地增加。因此，氟哌啶醇和SEDDS浓度之间也呈直线关系。
当空白SEDDS处方分散到磷酸盐缓冲液中时，微乳的pH首先降到6.6(SEDDS的浓度0.4％)之后维持在6.4(SEDDS的浓度0.8％到2％)。在这一pH条件下，Di对药物增溶的作用较小，因此在磷酸盐缓冲液中，药物的增溶作用主要是由SEDDS组份及其浓度引起的。此外，由于SEDDS中的辛酸在磷酸盐缓冲液中的部分解离，药物的增溶作用要低于药物在SEDDS水微乳中的溶解度。因此，我们观察到氟哌啶醇在空白SEDDS磷酸盐缓冲液微乳中溶解度增加为130-4426μg/mL(空白F5:5)和116-3890μg/mL(空白F4.5:4.5:1)，而氟哌啶醇在空白SEDDS水微乳中的溶解度则分别为1401-5988μg/mL(空白F5:5)和1248-5602μg/mL(空白F5:5)。
氟哌啶醇在不同SEDDS微乳中增溶效果不同也可以用氢键作用来解释。据报道SEDDS组份中的脂肪酸在遇水性介质后部分解离，解离后脂肪酸盐与原脂肪酸形成的氢键有利于SEDDS在介质中形成更为稳定微乳。因此，本研究推测，氢键的形成也有利于药物的增溶。另外，实验表明弱酸和弱碱药物之间的氢键也有助于氟哌啶醇的溶解。因此，氟哌啶醇在不同SEDDS微乳中增溶可进一步解释为：(Ⅰ)当空白SEDDS分散于水中，SEDDS组份及其浓度以及氢键作用(辛酸离子与非离子之间或辛酸与药物分子之间)使药物增溶显著。Ⅱ)在盐酸缓冲液中，辛酸大部分质子化而且不可能形成氢键，因此氟哌啶醇溶解度的增加明显比在水微乳中的溶解度小很多(Ⅲ)在磷酸盐缓冲液中，当SEDDS浓度很低时(比如SEDDS浓度为0.4％)辛酸大部分解离为辛酸盐且不利于氢键的形成。因此氟哌啶醇的增溶较低。此后，当SEDDS浓度从0.8％增加到2％，由于介质的缓冲作用和较高的辛酸浓度，辛酸的离子化不完全，有利于氢键的形成，因此氟哌啶醇的溶解度得以显著增加。
实施例4：分散性研究
将载药SEDDS处方分散于250mL水性介质中测定药物的分散性和溶解性并观察是否有药物析出。水性介质包括水，盐酸缓冲液(pH 1.2)和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)。研究方法采用美国药典方法Ⅱ(浆法)。溶出仪器为TDT-08L，溶出介质为250mL，转速为50rpm，温度为37℃具体方法如下：用塑料称样小瓶准确称取1g载药SEDDS处方置于溶出杯中分散，分别于10，20，30，60，90，120和240分钟时取样2mL，将样品用0.45μm的聚丙烯过滤器过滤并稀释后进行HPLC分析。
达那唑SEDDS处方在不同水性介质中的分散结果见表4中。载有达那唑的SEDDS处方F5:5和F4.5:4.5:1分别分散于水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中后药物溶解良好，4h未见药物析出，而达那唑原料药则未测到溶药物溶出。吲哚美辛SEDDS处方在不同水性介质中的分散结果见表5中。载有吲哚美辛的SEDDS处方F5:5和F4.5:4.5:1分别分散于水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中后药物溶解良好，4h未见药物析出。而吲哚美辛原料药在水中只有极低的溶出1μg/mL-5μg/mL,在盐酸缓冲液中未测到溶出。尽管在磷酸盐缓冲液中，吲哚美辛原料药由于其较大的溶解度(630μg/mL)有较好的溶出，本研究中的SEDDS处方在提高药物在不同pH条件下的分散溶解有显著优势。氟哌啶醇SEDDS处方在不同水性介质中的分散结果见表6中。载有氟哌啶醇的SEDDS处方F5:5和F4.5:4.5:1分别分散于水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中后药物溶解良好，4h未见药物析出。而氟哌啶醇原料药在水和磷酸盐缓冲液中未测到溶出。尽管在盐酸缓冲液中，氟哌啶醇原料药由于其较大的溶解度(1074μg/mL)有较好的溶出，本研究仍然表明SEDDS能够提高氟哌啶醇在不同pH条件下的分散溶解。
实施例6：微滴大小的测定
本研究采用DelsaNano C粒径测定仪对载药SEDDS分散于水性介质中形成的微乳进行粒径测定。采用美国药典方法二(浆法)将1g载药SEDDS处方分散到250mL水(pH7.0)，盐酸缓冲液(pH1.2)或磷酸盐缓冲液(pH6.8)中获得载药微乳。实验条件为：转速50rpm，37℃，分散时间为60min。取大约2-3mL样品用来测定微乳粒径的大小。同时同样方法制备空白SEDDDS于水，盐酸缓冲液或磷酸盐缓冲液中获得空白微乳，测定其粒径用于比较。
粒径测定结果如图1所示，在三种水性介质中，载有达那唑SEDDS分散后形成的微乳和空白SEDDS分散后形成的微乳粒径大小无显著差异。达那唑-F5:5分散于水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液形成的微乳粒径分别为182,177和60nm，和空白F5:5分散于这三种水性介质中形成的微乳的粒径179,175和64nm很接近。同样地，达那唑-F4.5:4.5：1分散于水，盐酸缓冲液和磷酸盐缓冲液形成的微乳粒径分别为129,147和36nm，和空白F4.5:4.5：1分散于这三种水性介质中形成的微乳的粒径133,155和33nm并无明显差异。
和达那唑不同，载有吲哚美辛的SEDDS分散后微乳粒径大小有很大改变。和空白SEDDS形成微乳相比，载有吲哚美辛的SEDDS处方分散于水和盐酸缓冲液中形成的微乳粒径变小。吲哚美辛-F5:5分散于水和盐酸缓冲液中形成的微乳粒径大小分别为83和79nm，比相应的空白F5:5分散于水和盐酸缓冲液中形成的微乳粒径179和175nm要小很多。相似地，吲哚美辛-F4.5:4.5：1分散在水和盐酸缓冲液中形成的微乳粒径大小为89和76nm，也比空白F4.5:4.5：1在相应的介质中形成的微乳粒径133和155nm要小很多。然而，在磷酸缓冲液中，载药微乳和空白微乳粒径没有显著变化。在磷酸缓冲液中，吲哚美辛-F5:5和吲哚美辛-F4.5:4.5：1微乳粒径大小分别为55和33nm，而空白F5:5和F4.5:4.5：1微乳粒径大小则分别为64和30nm，无明显差异。这个结果表明，在高pH条件下，辛酸解离为辛酸盐，辛酸盐由于其较强的表面活性功能而作用于微粒表面引起微乳粒径变小。因此在高pH条件下，吲哚美辛对微乳粒径大小的影响则并不那么明显。
和吲哚美辛相似，载有氟哌啶醇SEDDS处方也引起了微乳粒径大小的变化。氟哌啶醇-F5:5分散在水和盐酸缓冲液中形成的微乳粒径大小分别为93和102nm，比空白F5:5分散在相应的水性介质中形成的微乳粒径179和175nm要小很多。相似地，氟哌啶醇-F4.5:4.5：1分散于水和盐酸缓冲液中形成的微乳粒径为93和88nm，也比空白F4.5:4.5：1分散于相应的介质中形成的微乳粒径133和155nm要小很多。然而，在磷酸溶液中类似的粒径变化却没有观察到。氟哌啶醇-F5:5和氟哌啶醇-F4.5:4.5：1分散于磷酸盐缓冲液中微乳大小分别为76和45nm，而相应的空白微乳则粒径分别为64和30nm，并无明显差异。
载药微乳和空白微乳粒径测定结果表明药物的中性或酸碱性可能引起微乳粒径大小变化。弱酸性或弱碱性药物本身具有表面活性剂的功能，可能会会影响脂质/表面活性剂/水三相体系的相行为(比如液滴大小，形状等)。有文献认为只有当药物的增溶发生在于脂质/表面活性剂微结构的界面时药物分子才可能会改变脂质/表面活性剂微结构(比如微乳)的大小和性状。因此，达那唑-SEDDS分散在水性介质中形成的微乳的大小和相应的空白微乳比较大小没有明显变化表明：达那唑的增溶是发生于微乳的脂质核心而非微结构的表面。而吲哚美辛-SEDDS和氟哌啶醇-SEDDS分散于水性介质后形成的微乳较相应空白微乳粒径变小，这表明吲哚美辛和氟哌啶醇的增溶很可能主要发生在微乳的表面。由于吲哚美辛和氟哌啶醇本身具有表面活性剂的性质，溶解的吲哚美辛和氟哌啶醇分子可能界入脂质/表面活性剂微结构的表面，并发挥助表面活性剂的作用从而减小微乳粒径。而在磷酸缓冲液中，载药微乳和空白微乳粒径大小没有显著差异，这可能是由于在磷酸盐缓冲液中，SEDDS组份辛酸解离为辛酸盐，而解离后的辛酸盐由于其较强的表面活性剂作用而游离于微乳结构表面并发挥助表面活性剂的作用使微乳粒径显著变小。由于辛酸在高pH条件下对微乳粒径作用极其显著，因此在该条件下，药物分子(吲哚美辛和氟哌啶醇)对微乳粒径变化的影响则显得不重要了。
实施例7药物制剂
本研究中药物制剂的处方可分为两大类：
I.SEDDS组份为10％-70％Capmul MCM:CA(1:1)和90％-30％的表面活性剂Cremorphor RH40，混匀后分别载入达那唑，吲哚美辛和氟哌啶醇制备成载药SEDDS。该处方可灌装为硬胶囊或软胶囊产品。
II.SEDDS组份为10％-70％CapmulMCM:CA(1:1)和90％-30％的表面活性剂Cremorphor RH40和5-20％的助表面活性剂PEG 400，混匀后分别载入达那唑，吲哚美辛和氟哌啶醇制备成载药SEDDS。该处方可灌装为硬胶囊或软胶囊产品。

Claims (15)

1.一种药物组合物，包含至少一种难溶性药物和SEDDS载体，所述的SEDDS载体包括按质量百分比为10％-70％的油相和30％-90％的表面活性剂或按质量百分比为10％-70％的油相、25％-70％的表面活性剂以及5％-20％的助表面活性剂，其中每1g的SEDDS载体的载药量根据空白SEDDS在水性介质中分散后形成的微乳对难溶药物的溶解能力来计算，最大载药量为难溶性药物在1g SEDDS载体形成微乳溶液中的溶解度的250倍；
其中，所述的油相包括Capmul MCMs产品和辛酸，组成按质量比为1-10:1；所述的表面活性剂选自Cremophor RH 40、Cremorphor EL、Brij 97或Tween 80；所述的助表面活性剂选自聚乙二醇、甘油或丙二醇；
其中，所述的SEDDS适合用于装载pH依赖性的弱酸或弱碱性难溶性药物分散到溶液形成SEDDS浓度为0.4％－2％的微乳，所述的难溶性药物选自吲哚美辛或氟哌啶醇。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，SEDDS载体按质量百分比包括40％-60％的油相、40％-60％的表面活性剂或40％-55％的油相、40％-55％的表面活性剂以及5％-15％的助表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，SEDDS载体中Capmul MCMs产品和辛酸组成按质量比为1-5:1、1-3:1或1:1。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，SEDDS载体中Capmul MCMs产品和辛酸组成按质量比为10:1,7:3，1.5:1或1:1。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，Capmul MCMs产品选自Capmul MCM，Capmul MCM C8，Capmul MCM C8 EP，Capmul MCM C10，Capmul MCMNF或Capmul MCM EP。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，Capmul MCMs产品为Capmul MCM。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，表面活性剂为Cremophor RH 40。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，助表面活性剂为聚乙二醇，分子量范围为100Da-10kDa。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，助表面活性剂为聚乙二醇，分子量范围为300Da-2000Da。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，助表面活性剂为聚乙二醇，分子量范围为400Da-1000Da。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，助表面活性剂为线性的或分枝的聚乙二醇。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，SEDDS载体按质量百分比包括：10％-70％的油相和30％-90％的Cremophor RH 40，其中油相为按质量比为1-10:1的Capmul MCM和辛酸组成。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，SEDDS载体按质量百分比包括50％的油相和50％的Cremophor RH 40，其中油相为按质量比为1:1的Capmul MCM和辛酸组成。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，SEDDS载体按质量百分比包括10％-70％的油相和25％-70％的Cremophor RH 40，以及5％-20％的聚乙二醇，其中油相为按质量比为1-10:1的Capmul MCM和辛酸组成。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，SEDDS载体按质量百分比包括45％的油相和45％的Cremophor RH 40，以及10％的聚乙二醇，其中油相为按质量比为1:1的Capmul MCM和辛酸组成。
CN201510819197.6A 2015-11-22 2015-11-22 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用 Active CN105535979B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510819197.6A CN105535979B (zh) 2015-11-22 2015-11-22 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510819197.6A CN105535979B (zh) 2015-11-22 2015-11-22 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105535979A CN105535979A (zh) 2016-05-04
CN105535979B true CN105535979B (zh) 2019-06-25

Family

ID=55815852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510819197.6A Active CN105535979B (zh) 2015-11-22 2015-11-22 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105535979B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL248149B (en) * 2016-09-29 2020-03-31 Garti Nissim Formulations of dilutable cannabinoids and processes for their preparation
CN108236602B (zh) * 2016-12-26 2021-04-23 深圳翰宇药业股份有限公司 一种利伐沙班自乳化制剂及其制备方法
CN107157929A (zh) * 2017-06-05 2017-09-15 广东药科大学 一种阿托伐他汀钙亚微乳剂及其制备方法
CN109200018A (zh) * 2017-07-04 2019-01-15 南京诺瑞特医药科技有限公司 含有奈妥吡坦的微乳制剂
WO2019042247A1 (zh) * 2017-08-28 2019-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cyp17抑制剂的药物组合物及其制备方法
CN108379226B (zh) * 2018-05-28 2019-11-29 上海市计划生育科学研究所 氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用
CN110548144B (zh) * 2018-05-30 2021-07-09 中国科学技术大学 PPARγ激动剂与NKT细胞活化剂在肿瘤治疗中的用途
CN110269843A (zh) * 2019-06-15 2019-09-24 云南飞久逍科技有限公司 一种大麻二酚cbd纳米乳冻干粉及其制备方法
CN110538150A (zh) * 2019-09-26 2019-12-06 湖南瑞林医药科技有限公司 一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用
CN113750032B (zh) * 2020-06-01 2024-07-16 成都海博为药业有限公司 一种口服的阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途
CN111760031B (zh) * 2020-07-20 2022-07-15 首都医科大学附属北京朝阳医院 他汀和维生素d组合物及其制备方法与用途
CN112618488B (zh) * 2020-12-02 2022-09-23 湖南慧泽生物医药科技有限公司 阿昔替尼的自微乳制剂
CN113181115B (zh) * 2021-05-08 2022-08-09 北京大学 一种螺内酯口服自微乳浓缩液
CN113750043A (zh) * 2021-09-18 2021-12-07 山东省药学科学院 一种塞来昔布自乳化口服液及其制备方法
CN113842358B (zh) * 2021-10-29 2023-05-09 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 一种兽用子宫注入剂及其制备方法和应用
CN114306236B (zh) * 2021-12-15 2022-10-21 湖南慧泽生物医药科技有限公司 用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系及组合物和应用
JP7320903B2 (ja) * 2021-12-15 2023-08-04 湖南慧▲澤▼生物医▲薬▼科技有限公司 アビラテロン酢酸エステルを含む組成物及び使用
CN114376990B (zh) * 2022-01-21 2022-08-23 深圳市资福药业有限公司 一种米非司酮胶囊及其制备方法
US12016830B2 (en) 2022-07-01 2024-06-25 Acrotech Biopharma, LLC Pharmaceutical compositions comprising isotretinoin and processes for preparation and uses thereof
CN116617179B (zh) * 2023-05-19 2024-03-29 齐鲁制药有限公司 一种普罗布考软胶囊及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101869692A (zh) * 2010-06-30 2010-10-27 姜运华 一种姜黄素类物自微乳及其制备方法
CN104825389A (zh) * 2015-04-10 2015-08-12 广东药学院 一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101869692A (zh) * 2010-06-30 2010-10-27 姜运华 一种姜黄素类物自微乳及其制备方法
CN104825389A (zh) * 2015-04-10 2015-08-12 广东药学院 一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Application of Capmul MCM and caprylic acid for the development of danazol-loaded SEDDS";Suhua Li et al.;《Pharmaceutical Development and Technology》;20140725;第20卷(第7期);第886-896页

Also Published As

Publication number Publication date
CN105535979A (zh) 2016-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105535979B (zh) 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用
Griesser et al. Hydrophobic ion pairing: Key to highly payloaded self-emulsifying peptide drug delivery systems
Jaiswal et al. Development of self-microemulsifying drug delivery system and solid-self-microemulsifying drug delivery system of telmisartan
Li et al. Development of silymarin self-microemulsifying drug delivery system with enhanced oral bioavailability
Larsen et al. Oral bioavailability of cinnarizine in dogs: relation to SNEDDS droplet size, drug solubility and in vitro precipitation
Mosgaard et al. Development of a high-throughput in vitro intestinal lipolysis model for rapid screening of lipid-based drug delivery systems
Betageri Self-emulsifying drug delivery systems and their marketed products: a review
Gong et al. An excellent delivery system for improving the oral bioavailability of natural vitamin E in rats
Wang et al. Chitosan-modified cholesterol-free liposomes for improving the oral bioavailability of progesterone
Jaiswal et al. Bioavailability enhancdement of poorly soluble drugs by smedds: a review
Suys et al. Computational models of the intestinal environment. 3. The impact of cholesterol content and pH on mixed micelle colloids
Fan et al. Improved intestinal delivery of salmon calcitonin by water-in-oil microemulsions
Pujara Self-emulsifying drug delivery system: A novel approach
Urimi et al. Formulation development and upscaling of lipid nanocapsules as a drug delivery system for a novel cyclic GMP analogue intended for retinal drug delivery
Obitte et al. Self-nanoemulsifying drug delivery systems based on melon oil and its admixture with a homolipid from Bos indicus for the delivery of indomethacin
Sarkar et al. Microemulsion drug delivery system: for oral bioavailability enhancement of glipizide
Khadke et al. Point of use production of liposomal solubilised products
Devraj et al. Choice of nonionic surfactant used to formulate type IIIA self-emulsifying drug delivery systems and the physicochemical properties of the drug have a pronounced influence on the degree of drug supersaturation that develops during in vitro digestion
Sedlmayr et al. Archaeosomes facilitate storage and oral delivery of cannabidiol
CR et al. Formulation and Evaluation of Self-emulsifying Drug Delivery System of Carbamazepine.
Misal et al. Review on: New approaches in self micro-emulsifying drug delivery system
Deshmukh et al. Advanced delivery of poorly water soluble drug atorvastatin by lipid based formulation
Lalwani et al. Enhancement of solubility and oral bioavailability of ezetimibe by a novel solid self nano-emulsifying drug delivery system (SNEDDS)
Annisa et al. Formulation design and evaluation of hydrocortisone-loaded nanoemulsion and nanoemulsion gel for topical delivery
Mandal et al. Design and development of carbamazepine mucoadhesive microemulsion for intranasal delivery: an ex-vivo study

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant