CN113750043A - 一种塞来昔布自乳化口服液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
塞来昔布是一种新型的非甾体抗炎药,其可以通过选择性抑制环氧合酶‑2的合成,来治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和急性疼痛。但塞来昔布水溶性极低,导致口服给药生物利用度较差。本发明通过将1.25%或2.5%塞来昔布、10%~30%中链甘油三酸酯、35%~60%乳化剂与23%~45%助乳化剂混合并磁力搅拌一定时间,得到了塞来昔布自乳化口服液。自乳化口服液的平均粒径小于100nm。将塞来昔布制备成自乳化口服液,提高了塞来昔布的溶解度,解决了塞来昔布口服生物利用度低的缺点,而且制备方法简单,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种塞来昔布自乳化口服液及其制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
塞来昔布是一种新型的非甾体抗炎药,其可以通过选择性抑制环氧合酶-2的合成,来治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和急性疼痛。与传统非甾体抗炎药相比,塞来昔布疗效更好,且具有较小的毒副作用。根据生物药剂学分类系统,塞来昔布属于Ⅱ类药物,具有高渗透性和低溶解性。而因为塞来昔布的极低水溶性,所以其口服给药后吸收的程度和速度会受到影响,导致生物利用度较低。例如,塞来昔布目前的上市剂型为胶囊剂,当以胶囊形式口服给药时,塞来昔布大约需要3小时才能达到发挥疗效所需要的血药浓度,药物起效时间较慢。然而,急性疼痛,如偏头痛、手术疼痛、外伤、肾结石引起的疼痛和关节炎,需要快速地缓解疼痛。因此,亟需通过合适的制剂学手段来提高塞来昔布的溶解度和口服生物利用度。
目前,塞来昔布已被制成固体分散体、微丸、包合物、纳米混悬剂以及脂质体等来改善其生物药剂学性质。如中国专利CN103405782A中,通过将固体聚乙二醇和塞来昔布加热熔融并快速冷却得到了固体分散体,以此来提高塞来昔布的溶解度;中国专利CN105147607A中,采用高速剪切联合高压均质法制备了一种塞来昔布纳米混悬剂,药物的溶出度和体内生物利用度均得到明显提高;中国专利CN110604722A中制备得到了一种塞来昔布的环糊精包合物,解决了塞来昔布水溶性极差的问题。但上述制备过程也存在一些缺点,如制剂稳定性差、放大生产困难等。
自乳化给药系统(self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)也是提高难溶性药物的溶解度和口服生物利用度的重要制剂技术之一。它是由油相、乳化剂、助乳化剂混合而成的均一澄清液体,口服后能在胃肠道的蠕动下与胃液、肠液融合,自发分散形成粒径较小的O/W型微乳。自乳化系统具有很多优点:(1)乳滴中包含溶解状态的药物,提高了药物的溶解度;(2)粒径较小的乳滴具有较大的比表面积,可以增大与胃肠粘膜的接触面积,有助于药物的吸收,从而提高药物的口服生物利用度;(3)药物溶解在乳滴中,避免水不稳定性药物在胃肠道中的水解;(4)自乳化系统中不含水,放置稳定性好;(5)药物的生物利用度得到提高后,可以减少给药剂量;(6)根据患者依从性可制成液体或固体剂型,具有服用方便、制备简单的优点。因此,本发明通过将塞来昔布制备成自乳化口服液来提高其溶解度和生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种塞来昔布自乳化口服液及其制备方法,从而提高塞来昔布的溶解度和口服生物利用度。
本发明提供了一种塞来昔布自乳化口服液,其含有塞来昔布、油相、乳化剂和助乳化剂;
其中塞来昔布的含量为1.25%或2.5%;
其中所述的油相为中链甘油三酸酯,含量为10%~30%;
所述的乳化剂为月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、聚乙二醇(35)蓖麻油、聚乙二醇(40)氢化蓖麻油中的一种或多种,含量为35%~60%;
所述的助乳化剂为甘油或无水乙醇,含量为23%~45%。
优选地,本发明的自乳化口服液为下述配方中的任一种:
Ⅰ:塞来昔布;油相为中链甘油三酸酯;乳化剂为聚乙二醇(35)蓖麻油;助乳化剂为无水乙醇;
Ⅱ:塞来昔布;油相为中链甘油三酸酯;乳化剂为聚乙二醇(40)氢化蓖麻油;助乳化剂为无水乙醇;
Ⅲ:塞来昔布;油相为中链甘油三酸酯;乳化剂为聚乙二醇(35)蓖麻油;助乳化剂为甘油;
Ⅳ:塞来昔布;油相为中链甘油三酸酯;乳化剂为聚乙二醇(40)氢化蓖麻油;助乳化剂为甘油;
Ⅴ:塞来昔布;油相为中链甘油三酸酯;乳化剂为月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、聚乙二醇(35)蓖麻油和聚乙二醇(40)氢化蓖麻油;助乳化剂为无水乙醇;
Ⅵ:塞来昔布;油相为中链甘油三酸酯;乳化剂为月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、聚乙二醇(35)蓖麻油和聚乙二醇(40)氢化蓖麻油;助乳化剂为甘油;
其中塞来昔布的含量为2.5%时,油相与混合乳化剂的比例为1:9~2:8,乳化剂与助乳化剂的比例为2:1;
塞来昔布的含量为1.25%时,油相与混合乳化剂的比例为1:9~2:8,乳化剂与助乳化剂的比例为1:1。
最优地,本发明的自乳化口服液为下述配方中的任一种:
Ⅰ:塞来昔布2.5%、中链甘油三酸酯10%、聚乙二醇(35)蓖麻油58.5%、甘油29%;
Ⅱ:塞来昔布2.5%、中链甘油三酸酯10%、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯19.5%聚乙二醇(35)蓖麻油19.5%、聚乙二醇(40)氢化蓖麻油19.5%、甘油29%。
Ⅲ:塞来昔布1.25%、中链甘油三酸酯19.75%、聚乙二醇(35)蓖麻油39.5%、甘油39.5%;
Ⅳ:塞来昔布1.25%、中链甘油三酸酯19.75%、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯13.17%、聚乙二醇(35)蓖麻油13.17%、聚乙二醇(40)氢化蓖麻油13.16%、甘油39.5%。
本发明还提供了一种所述的自乳化口服液的制备方法,将塞来昔布、油相、乳化剂与助乳化剂混合后,磁力搅拌一定时间,直至形成白色或无色的澄清的粘稠液体,即得到自乳化口服液。其中,所述塞来昔布、油相、乳化剂与助乳化剂的选择同前述。
本发明的自乳化口服液为澄清的粘稠液体,若取500μL的塞来昔布自乳化口服液至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛蓝色乳光的溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径小于100nm。
本发明的自乳化口服液可以提高塞来昔布的溶解度,而且制备方法简单,成本低,易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明,但本发明并不限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
表1实施例1的处方组成
将50mg塞来昔布、0.2g中链甘油三酸酯、1.2g聚乙二醇(35)蓖麻油、0.6g甘油混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛淡蓝色乳光的透明澄清溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为20.16nm,表明自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液。
实施例2
表2实施例2的处方组成
将25mg塞来昔布、0.4g中链甘油三酸酯、0.8g聚乙二醇(35)蓖麻油、0.8g甘油混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛淡蓝色乳光的透明澄清溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为23.37nm,表明自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液。
实施例3
表3实施例3的处方组成
将50mg塞来昔布、0.4g中链甘油三酸酯、1.0g聚乙二醇(35)蓖麻油、0.6g无水乙醇混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛淡蓝色乳光的透明澄清溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为27.21nm,表明自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液。
实施例4
表4实施例4的处方组成
将25mg塞来昔布、0.6g中链甘油三酸酯、0.8g聚乙二醇(40)氢化蓖麻油、0.6g无水乙醇混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛蓝色乳光的透明但略带浑浊的溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为40.23nm,表明此自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液,但自乳化效果不如实施例1、2和3。
实施例5
表5实施例5的处方组成
将50mg塞来昔布、0.35g中链甘油三酸酯、1.05g聚乙二醇(40)氢化蓖麻油、0.6g甘油混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛淡蓝色乳光的透明澄清溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为25.54nm,表明自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液。
实施例6
表6实施例6的处方组成
将50mg塞来昔布、0.5g中链甘油三酸酯、0.5g聚乙二醇(40)氢化蓖麻油、0.5g聚乙二醇(35)蓖麻油、0.5g无水乙醇混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛蓝色乳光的透明但略带浑浊的溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为45.28nm,表明此自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液,但自乳化效果不是最佳。
实施例7
表7实施例7的处方组成
将25mg塞来昔布、0.4g中链甘油三酸酯、0.5g聚乙二醇(40)氢化蓖麻油、0.5g聚乙二醇(35)蓖麻油、0.6g甘油混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛淡蓝色乳光的透明澄清溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为30.70nm,表明此自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液。
实施例8
表8实施例8的处方组成
将50mg塞来昔布、0.2g中链甘油三酸酯、0.4g月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、0.4g聚乙二醇(35)蓖麻油、0.4g聚乙二醇(40)氢化蓖麻油、0.6g甘油混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛淡蓝色乳光的透明澄清溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为19.96nm,表明自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液。
实施例9
表9实施例9的处方组成
将25mg塞来昔布、0.4g中链甘油三酸酯、0.27g月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、0.27g聚乙二醇(35)蓖麻油、0.26g聚乙二醇(40)氢化蓖麻油、0.8g甘油混合后,磁力搅拌一定时间,直至得到澄清的粘稠液体,此即塞来昔布的自乳化口服液。
取500μL的此粘稠液体至50mL蒸馏水中,在37℃下恒温磁力搅拌,即形成泛淡蓝色乳光的透明澄清溶液,然后用马尔文纳米粒度电位仪测定其粒径,测得平均粒径为22.33nm,表明自乳化口服液遇水能自动形成纳米级别的乳液。
Claims (5)
1.一种塞来昔布自乳化口服液,其特征在于:所述塞来昔布自乳化口服液由塞来昔布、油相、乳化剂和助乳化剂组成。
2.一种如权利要求1所述塞来昔布自乳化口服液,其特征在于:自乳化口服液所用各原料按重量百分数计为:塞来昔布1.25%或2.5%、油相10%~30%、乳化剂35%~60%、助乳化剂23%~45%;
其中所述油相为中链甘油三酸酯;
所述的乳化剂为月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、聚乙二醇(35)蓖麻油、聚乙二醇(40)氢化蓖麻油中的一种或多种;
所述的助乳化剂为甘油或无水乙醇。
3.一种如权利要求1所述的塞来昔布自乳化口服液,其特征在于:按重量百分数计,最优处方配比为:
Ⅰ:塞来昔布2.5%、中链甘油三酸酯10%、聚乙二醇(35)蓖麻油58.5%、甘油29%;
Ⅱ:塞来昔布2.5%、中链甘油三酸酯10%、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯19.5%、聚乙二醇(35)蓖麻油19.5%、聚乙二醇(40)氢化蓖麻油19.5%、甘油29%;
Ⅲ:塞来昔布1.25%、中链甘油三酸酯19.75%、聚乙二醇(35)蓖麻油39.5%、甘油39.5%;Ⅳ:塞来昔布1.25%、中链甘油三酸酯19.75%、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯13.17%、聚乙二醇(35)蓖麻油13.17%、聚乙二醇(40)氢化蓖麻油13.16%、甘油39.5%。
4.一种如权利要求1所述塞来昔布自乳化口服液的制备方法,其特征在于:将塞来昔布、油相、乳化剂与助乳化剂混合后,磁力搅拌一定时间,直至形成澄清的粘稠液体,即得到自乳化口服液。
5.一种如权利要求1所述的塞来昔布自乳化口服液,其特征在于:所述的自乳化口服液的平均粒径小于100nm。
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