CN106727340A - 固体自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固体自乳化制剂及其制备方法,所述固体自乳化制剂由介孔二氧化硅SBA‑15与液体自乳化传递系统制备而成,所述液体自乳化传递系统由质量比为1~2:1~4:1~4:3~6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成,所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA‑15的质量比为1~4:1。本发明的固体自乳化制剂通过将难溶性药物增溶于油状浓缩液中,利用介孔二氧化硅独特的孔道结构完成对油状浓缩液固化,实现液体自乳化技术与固体制剂的有效结合,其负载率高、稳定性好、储存时间延长、服用方便,可显著改善药物的生物利用度,所述固体自乳化制剂的制备方法简单可行,具有良好的开发和应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,更具体地,本发明涉及一种基于介孔二氧化硅SBA-15的固体自乳化制剂及其制备方法。
背景技术
口服给药作为最常见、最简单的给药途径,是大多数慢性疾病患者最容易接受的给药方式。药物经口服进入胃肠道之后首先需要通过溶解过程,释放出药物分子,才能透过胃肠道的上皮黏膜层被机体吸收,实现分布、代谢和排泄过程,进而发挥药效。因此,溶解度是新化学实体从发现到开发为活性药物的重要评判标准。依据溶解度与渗透性的不同,生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical classification system,BCS)通常将药物分为以下四类:I类,高溶解度、高渗透性;II类,低溶解度、高渗透性;III类,高溶解度、低渗透性;IV类,低溶解度、低渗透性。
其中,对于溶解度低、渗透性高的BCS II类药物,其在消化道的溶出过程通常成为该类药物吸收的限速环节。BCS II类药物的溶解度差导致的生物利用度低是药理活性物质不能成为治疗药物的主要原因。研究表明,BCS II类药物在上市药物中所占比例为40%,而在研发中药物这一比例达到了70%。因此,有效提高BCS II类药物的溶解度和溶出速率是改善其口服生物利用度的关键步骤。
自乳化制剂(Self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)作为一种脂质药物传递系统,由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成,可在胃肠道蠕动下可自发形成纳米级别的O/W型乳滴,显著增加难溶性药物的溶出速率和吸收表面积,有效提高药物的生物利用度,为实现难溶性药物的有效传递提供了一种很好的解决方法。
传统SEDDS通常以液体状态包封于软胶囊或可以填充液体的硬胶囊中,生产过程复杂,导致生产成本相对较高;同时脂质成分与胶囊囊壳之间可能存在相容性问题,长期储存后可能导致囊壳脆裂引起药物的泄露;此外,传统液体自乳化系统剂型单一,缺乏肠溶和缓控释等方向的剂型,不能适用于胃刺激性大、胃液中不稳定、给药次数较多的难溶性药物。
固体自乳化制剂(Solid self-emulsifying drug delivery system,SSEDDS)是通过在液态的SEDDS体系中加入适当的固体吸收剂将其进行固化得到的自乳化制剂,兼具固体制剂(稳定性好、储存方便、顺应性好)与液体自乳化制剂(提高溶出和生物利用度)的双重优势,并克服了液体自乳化系统存在的诸多缺点。固化过程是制备SSEDDS的关键环节,该过程的核心在于选择合适的载体材料对液体自乳化各组分进行有效地固化吸附。目前SSEDDS体系中常用的固化载体包括水不溶的硅基材料(200等)及水溶性聚合物、多糖等,这些应用在一定程度上提高了固化效率,但最终形成的制剂中药物的有效负载率依然较低,因此开发具有优良固化能力的新型载体材料成为固体自乳化制剂研究中亟待解决的难题。
介孔二氧化硅作为一种新型的无机多孔材料,具有良好的物理化学稳定性、生物相容性及生理惰性,其具有较高的比表面积、孔容积、均一的孔道排列等显著特征,孔道部分可容纳大量的客体分子或大尺寸分子。SBA-15(Santa Barbara Amorphous-15)于1998年首次报道合成,其合成路线简单、重复性好、孔径分布较广、孔壁较厚。SBA-15以两亲性三嵌段共聚物聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷(PEO20-PPO70-PEO20,P123)为模板剂,正硅酸乙酯TEOS为无机硅源,在酸性条件下催化合成。SBA-15具有较宽的孔径,对多种客体分子负载的限制因素较少,同时较厚的孔壁结构使其具有更好的水热稳定性。介孔二氧化硅作为难溶性药物载体,可显著改善药物的溶出速率,提高体内生物利用度,其原理可分为以下几点:
(1)介孔二氧化硅具有较大的比表面积和孔容积,对药物分子具有极强的分散作用,可将难溶性药物以分子状态或无定型态吸附于孔道内部,无定型药物由于没有晶格束缚,自由能较大,更易溶于介质,从而提高药物的溶解度及溶出速率;
(2)介孔二氧化硅的孔道结构不易变形,当难溶性药物以高能量的无定型态装载至孔道内部后,分子的空间取向被纳米尺寸的孔道所限制,使得孔道中药物分子无法聚集成核,晶核无法长大,重结晶被有效抑制,使药物的无定型状态维持稳定;
(3)介孔二氧化硅具有长程有序的孔道结构,溶出介质可通过毛细管作用进入孔道内部,SBA-15的孔径较大,溶出介质更易进入孔道内部,进一步提高药物分子在释放介质的扩散。
目前,针对介孔二氧化硅在难溶性药物传递系统的应用仅局限于单一药物分子的负载,如何深入开发介孔二氧化硅优越的性能,并将其应用于多组分共传递体系是开发新型难溶性药物传递系统的过程中必须解决的问题。
发明内容
基于此,为了克服上述现有技术的缺陷,本发明提供了一种新型的难溶性药物固体自乳化制剂及其制备方法。
为实现上述发明目的,本发明采取了以下技术方案:
一种固体自乳化制剂,由介孔二氧化硅SBA-15与难溶性药物液体自乳化传递系统(Self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)制备而成,所述液体自乳化传递系统由质量比为1~2:1~4:1~4:3~6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成,所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1~4:1。
在其中一些实施例中,所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为2~3:1。
在其中一些实施例中,所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为3:1。
在其中一些实施例中,所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1.5~2:2~3:2~3:3~4。
在其中一些实施例中,所述难溶性药物、油相、乳化剂和助乳化剂的质量比为1.5:2.55:2.55:3.4。
在其中一些实施例中,所述难溶性药物为BCS II类药物,其溶解度低,脂溶性高。
在其中一些实施例中,所述难溶性药物为非诺贝特、塞来昔布、或卡马西平。
在其中一些实施例中,所述油相为单辛酸甘油酯、油酸、油酸乙酯、中链甘油三酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、丙烯基乙二醇月癸酸酯中的一种或几种。
在其中一些实施例中,所述乳化剂为Tween 80、聚氧乙烯油酸酯、乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。
在其中一些实施例中,所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、异丙醇、甘油、乙二醇单乙基醚(Transcutol)、二甲基异山梨酯中的一种或几种。
在其中一些实施例中,所述液体自乳化传递系统由难溶性药物、油酸乙酯、Cremophor RH40和Transcutol HP组成。
本发明还提供了上述固体自乳化制剂的制备方法,采取了以下技术方案:
一种固体自乳化制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀,得到均一澄清的油状溶液;将难溶性药物加入上述油状溶液中,混合均匀后,于30~40℃水浴平衡待药物完全溶解,即得该难溶性药物的液体自乳化传递系统,所述难溶性药物、油相、乳化剂和助乳化剂的质量比为1~2:1~4:1~4:3~6;
(2)以P123为模板剂,TEOS为硅源,在酸性条件下合成介孔二氧化硅SBA-15;
(3)将步骤(1)的难溶性药物的液体自乳化传递系统,加入无水乙醇,室温搅拌下,加入介孔二氧化硅SBA-15,保持搅拌20~30h使其达到吸附平衡,于35~50℃烘干除去溶剂,即得所述固体自乳化制剂,所述难溶性药物的液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1~4:1。
本发明的基于介孔二氧化硅SBA-15的固体自乳化制剂是联合介孔二氧化硅SBA-15和液体自乳化传递系统,采用介质分散法制备得到的,与现有技术相比,具有以下有益效果:
1、本发明的固体自乳化制剂中的液体自乳化传递系统是通过三相图的绘制,选择合适的油相、乳化剂和助乳化剂及其特定的比例构建而得的,该液体自乳化传递系统在口服进入胃肠道后,在胃肠道的蠕动下可在较短时间内自发形成粒径为100nm左右的O/W型乳滴,并将难溶性药物包裹于其中,显著提高了药物的溶解度和吸收表面积,促进难溶性药物的吸收速度和程度,最终提高药物的生物利用度,同时可有效避免水不稳定药物的水解破坏;
2、本发明的固体自乳化制剂选用介孔二氧化硅SBA-15作为固体载体装载液体自乳化传递系统,SBA-15的合成路线简单、重复性好、孔径分布较广、孔壁较厚,对多种客体分子负载的限制因素较少,同时较厚的孔壁结构使其具有更好的水热稳定性,且具有更加优良的固化能力;
3、本发明的固体自乳化制剂是采用介质分散法对液体自乳化体系进行固化得到的,固体自乳化制剂乳化能力好、稳定性好,难溶性药物以无定型态分布于载体材料中,与原料药和商品制剂相比,固体自乳化制剂显著提高药物的释放,提高药物的体内生物利用度,且在较长的时间内可保持良好的物理和化学稳定性;
4、本发明的固体自乳化制剂首次将介孔二氧化硅应用于多组分系统的传递,拓宽了介孔二氧化硅在药物传递领域的应用。
附图说明
图1A-B分别为实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15的扫描电镜图(A)以及透射电镜图(B);
图2为实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15的小角X-射线粉末衍射图;
图3为实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15的N2吸附-脱吸附等温曲线及孔径分布曲线图;
图4为实施例1中制备的非诺贝特固体自乳化体系的N2吸附-脱吸附等温曲线及孔径分布曲线图;
图5A-C分别为实施例1中制备的空白SEDDS(A)、非诺贝特液体SEDDS(B)和非诺贝特固体SEDDS(C)重新乳化后的乳剂外观;
图6A-C分别为实施例1中制备的介孔二氧化硅SBA-15(A)、非诺贝特原料药(B)、非诺贝特固体SEDDS(C)的扫描电镜图;
图7为非诺贝特原料药、SBA-15、非诺贝特与SBA-15的物理混合物、固体自乳化制剂的广角XRD结果;
图8为实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15及商品化的胶态二氧化硅200的N2吸附-脱吸附等温曲线及孔径分布曲线图;
图9为非诺贝特原料药、实施例1中制备的非诺贝特液体SEDDS、非诺贝特固体SEDDS及商品制剂的体外溶出情况(n=3);
图10A-B分别为实施例1中制备的非诺贝特固体SEDDS和非诺贝特原料药及商品制剂在AP→BL透过Caco-2细胞单层膜的累积透过量(A),以及实施例1中制备的非诺贝特固体SEDDS和非诺贝特原料药及商品制剂在BL→AP透过Caco-2细胞单层膜的累积透过量(B);
图11为各制剂跨膜转运实验中AP→BL方向TEER随时间的变化结果(n=3);
图12为实施例1中制备的非诺贝特固体SEDDS、非诺贝特原料药和市售制剂在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线;
图13为实施例1中制备的非诺贝特固体SEDDS在加速稳定条件下不同时间点的体外溶出结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例进一步叙述本发明,本发明未述及之处适用于现有技术。下面给出本发明的具体实施例,但实施例仅是为了进一步详细叙述本说明,并不限制本发明的权利要求。
以下实施例中,如无特殊说明,原料均来源于市售。
实施例1基于介孔二氧化硅SBA-15的非诺贝特固体自乳化制剂
本实施例的非诺贝特固体自乳化制剂的构建方法包括如下步骤:
1、非诺贝特液体自乳化体系的构建
精密称取油相(油酸乙酯)2.5502g、乳化剂(Cremophor RH40)2.5499g、助乳化剂(Transcutol HP)3.4000g涡旋混合均匀,得到均一澄清的油状溶液;精密称取1.5001g的非诺贝特,加入上述制备好的油状溶液(空白自乳化溶液)中,涡旋混合均匀后,于37℃水浴平衡待药物完全溶解,即得非诺贝特液体自乳化体系。
2、介孔二氧化硅SBA-15的制备
精密称取8.0g模板剂P123,加入365mL盐酸溶液(2mol/L),40℃搅拌12h待其形成均一的体系。保持搅拌速率恒定(300rpm),逐滴加入17.53gTEOS,水解反应24h。反应产物转移至单颈圆底烧瓶,密封,100℃下静置晶化48h。反应产物经5000rpm离心后得到白色固体,用大量的水离心洗涤至中性后,再用无水乙醇洗涤两次,所得产物在60℃真空干燥。干燥后样品置于电阻炉,以10℃/min的速率升温至550℃,煅烧10h除去模板剂,最后得到介孔二氧化硅SBA-15产品。
采用扫描电镜以及透射电镜分别对合成的介孔二氧化硅SBA-15的表面形貌以及孔道结构进行表征。方法如下:将该步骤制备的介孔二氧化硅SBA-15样品分散置于导电胶一侧,导电胶另一侧粘在金属台板上,样品固定喷金涂膜后在扫描电镜下观察,加速电压为20-30Kv。测试样品研细后用无水乙醇,超声分散后得到悬浮液。取少量样品液滴加在铜网上,室温挥干溶剂后,在透射电镜下观察,电子束加速电压为100Kv。结果见图1,结果显示,所制备的介孔二氧化硅SBA-15呈蠕虫状条状分布,相互粘附生长在一起,其长条粒子尺寸均一,平均长度约为1μm。透射电镜可见在垂直于孔轴方向上具有明显的蜂窝状二维六方孔道结构,孔道分布均匀且高度整齐有序。
采用小角X-射线粉末衍射对合成的介孔二氧化硅SBA-15的孔道规整度进行表征,采用Cu靶Kα射线,光管电压40Kv,扫描范围0.5-6°,扫描速率为0.5°/min,步长0.02。结果见图2,结果显示,在低衍射角处(2θ约为0.84°)出现一个较强的衍射峰,对应衍射晶面(100);在高衍射角处(2θ约为1.50°、1.72°)出现两个较弱的衍射峰,分别对应衍射晶面(110)、(200)。该三个衍射峰的出现表明合成的SBA-15具有典型的六方介孔结构,图中衍射晶面为(100)的衍射峰峰型尖锐峰值较高,表明合成的SBA-15的孔道高度有序。
采用N2吸附-脱吸附进一步对合成的介孔二氧化硅SBA-15表征孔道结构特征。将本实施例制备的介孔二氧化硅SBA-15样品在60℃脱气12h后,在77K下获得吸附-脱附等温线,通过BET(Brunauer-Emmett-Teller)方程计算比表面积,BJH(Barrett-Joyner-Halenda)方程根据吸附-脱附等温线脱附分支计算平均孔径,t-plot方法计算孔容积。结果见图3,结果显示,样品呈现典型的Ⅳ型氮气吸附-脱附等温线,两条曲线互不重合形成了滞留回环,表明合成样品具有介孔结构。SBA-15的氮气吸附等温线突越明显,说明所得介孔二氧化硅SBA-15的孔径分布窄,孔容较大。SBA-15的孔径分布结果进一步证实介孔二氧化硅的孔径分布较窄,集中分布于9nm左右。
3、非诺贝特固体自乳化体系的构建
称取3.0g步骤1的非诺贝特液体自乳化体系,加入10mL无水乙醇,室温搅拌下,加入1.0g的介孔二氧化硅SBA-15,保持搅拌24h使其达到吸附平衡,将反应体系转移至蒸发皿,于40℃烘干除去溶剂,即得非诺贝特固体自乳化制剂。
实施例2基于介孔二氧化硅SBA-15的非诺贝特固体自乳化制剂的构建
本实施例的非诺贝特固体自乳化制剂的构建方法包括如下步骤:
1、非诺贝特液体自乳化体系的构建
精密称取油相(油酸乙酯)2.5502g、乳化剂(Cremophor RH40)2.5501g、助乳化剂(Transcutol HP)3.4000g涡旋混合均匀,得到均一澄清的油状溶液。精密称取1.5000g的非诺贝特,加入上述制备好的空白自乳化溶液(即油状溶液),涡旋混合均匀后,于37℃水浴平衡待药物完全溶解,即得非诺贝特液体自乳化体系。
2、介孔二氧化硅SBA-15的制备
按照实施例1的方法制备介孔二氧化硅SBA-15。
3、非诺贝特固体自乳化制剂的构建
称取2.0g非诺贝特液体SEDDS,加入10mL无水乙醇,室温搅拌下,加入1.0g的SBA-15。保持搅拌24h使其达到吸附平衡,将反应体系转移至蒸发皿,于40℃烘干除去溶剂,即得非诺贝特固体自乳化制剂。
实施例3基于介孔二氧化硅SBA-15的塞来昔布固体自乳化制剂的构建
本实施例的塞来昔布固体自乳化制剂的构建方法包括如下步骤:
1、塞来昔布液体自乳化体系的构建
精密称取油相(油酸乙酯)2.0005g、乳化剂(Cremophor RH40)2.0003g、助乳化剂(Transcutol HP)4.0001g涡旋混合均匀,得到均一澄清的油状溶液。精密称取2.0000g的塞来昔布,加入上述制备好的空白自乳化溶液(即油状溶液),涡旋混合均匀后,于37℃水浴平衡待药物完全溶解,即得塞来昔布液体自乳化体系。
2、介孔二氧化硅SBA-15的制备
按照实施例1的方法制备介孔二氧化硅SBA-15。
3、塞来昔布固体自乳化制剂的构建
称取2.0g塞来昔布液体SEDDS,加入10mL无水乙醇,室温搅拌下,加入1.0g的SBA-15。保持搅拌24h使其达到吸附平衡,将反应体系转移至蒸发皿,于40℃烘干除去溶剂,即得塞来昔布固体自乳化制剂。
对比例1基于胶态二氧化硅200的非诺贝特固体自乳化制剂的构建
本对比例的非诺贝特固体自乳化制剂的构建方法包括如下步骤:
1、非诺贝特液体自乳化体系的构建
按照实施例1的方法构建非诺贝特液体自乳化体系。
2、基于胶态二氧化硅200的非诺贝特固体自乳化制剂的构建
称取2.0g非诺贝特液体SEDDS,加入10mL无水乙醇,室温搅拌下,加入1.0g的200。保持搅拌24h使其达到吸附平衡,将反应体系转移至蒸发皿,于40℃烘干除去溶剂,即得非诺贝特固体自乳化制剂。
试验例1实施例1~2和对比例1的非诺贝特固体自乳化制剂的表征
取4g实施例1的非诺贝特固体自乳化制剂,加入200mL水,转速为50rpm,待其完全乳化,所得样品静置过夜,取上清液进行粒径测定。重新乳化后,样品呈澄清淡蓝色乳剂,在用红色激光束照射时,乳剂表现出明显的丁达尔现象,表明其粒度均一(图5)。实施例1中所制备的固化自乳化制剂重新分散后形成的乳剂粒径为117.35±2.33nm。
对实施例1所制备的非诺贝特固体自乳化制剂进行氮气吸附-脱附分析,根据全自动比表面积分析仪获得材料的孔道类型、比表面积、孔径和孔容积等详细信息。固体自乳化制剂样品在60℃脱气12h后,在77K下获得吸附-脱附等温线,通过BET(Brunauer-Emmett-Teller)方程计算比表面积,BJH(Barrett-Joyner-Halenda)方程根据吸附-脱附等温线脱附分支计算平均孔径,t-plot方法计算孔容积。由图4可见,液体自乳化体系经SBA-15固化后,氮气吸附量急剧下降,吸附-脱附等温线类型发生变化。SBA-15的孔径集中分布于6-9nm,负载自乳化体系后,孔径分布减小至2-4nm。进一步采用BET、BJH等方程计算SBA-15的比表面积、孔容积和平均孔径分别为595.01m2/g、1.02cm3/g、9.19nm,而SBA-15负载液体自乳化体系后,比表面积、孔容积和平均孔径分别下降至27.47m2/g、0.05cm3/g、3.40nm。以上结果表明,药物及液体自乳化成分被固化吸附至SBA-15的孔道内部。
对实施例1所制备的非诺贝特固体自乳化制剂采用扫描电镜对其表面形貌进行表征,将少量样品分散置于导电胶一侧,导电胶另一侧粘在金属台上,样品固定喷金涂膜后在扫描电镜下观察,加速电压为20-30Kv。扫描电镜结果(图6)显示,对比SBA-15的蠕虫状条状和非诺贝特原料药的不规则块状晶体,固体自乳化制剂呈不规则颗粒,在固体自乳化制剂样品中未见到非诺贝特晶体存在,表明非诺贝特以无定形态分布于固化载体中。
对实施例1所制备的非诺贝特固体自乳化制剂采用广角X射线粉末衍射对固体自乳化体系中药物结晶形态进行表征。采用Cu靶Kα射线,光管电压40Kv,扫描范围5-40°,扫描速率为5°/min,步长0.02。结果显示(图7),SBA-15为无定型态,在5-40°范围内无明显特征峰;非诺贝特原料药在10-40°范围内出现晶体特征峰;物理混合物在10-40°内出现了非诺贝特晶体特征峰,但由于非诺贝特的含量较低,峰值相对较小;固体自乳化制剂在5-40°范围内均未出现非诺贝特晶体特征峰,进一步证实非诺贝特以无定型态分布于固体自乳化制剂中。
取4g实施例2的非诺贝特固体自乳化制剂,加入200mL水,转速为50rpm,待其完全乳化,所得样品静置过夜,取上清液进行粒径测定。重新乳化后,样品呈澄清淡蓝色乳剂,在用红色激光束照射时,乳剂表现出较明显的丁达尔现象,表明其粒度均一。实施例2中所制备的固化自乳化制剂重新分散后形成的乳剂粒径为138.17±2.42nm。
当液体SEDDS与200的质量比为2:1时,只能得到粘稠状SEDDS,表明此时200不能将液体SEDDS完全固化。
试验例2实施例1和对比例1的介孔二氧化硅SBA-15和胶态二氧化硅200的表征
根据全自动比表面积分析仪获得材料的孔道类型、比表面积、孔径和孔容积等详细信息。介孔二氧化硅SBA-15和胶态二氧化硅200在60℃脱气12h后,在77K下获得吸附-脱附等温线,通过BET(Brunauer-Emmett-Teller)方程计算比表面积,BJH(Barrett-Joyner-Halenda)方程根据吸附-脱附等温线脱附分支计算平均孔径,t-plot方法计算孔容积。SBA-15与200的氮气吸附-脱附曲线如图8所示,SBA-15呈现典型的Ⅳ型氮气吸附-脱附等温线,两条曲线互不重合形成了滞留回环,表明合成样品具有介孔结构。200呈现出Ⅲ型吸附-脱附曲线,该类型曲线表明样品具有非孔或大孔结构。由孔径分布结果可知(图8),SBA-15孔径集中分布于6-9nm,而200在2-50nm内均未见峰值出现,表明200无孔道结构。进一步比较两种材料的比表面积、孔容积及平均孔径(表1),SBA-15的比表面积为595.01m2/g,远远高于200(155.93m2/g),因200无孔道结构,故不能获得具体的孔容积和孔径数据。结合载体固化结果(试验例3)表明,SBA-15的孔道结构在液体自乳化的固化过程发挥了关键作用。
表1 SBA-15及200的结构参数
试验例3实施例1的非诺贝特固体自乳化体系的体外溶出
根据中国药典2010版(二部)附录X C浆法规定,对实施例1所制备的非诺贝特固体自乳化制剂进行药物溶出试验,精密称取约相当于50mg非诺贝特的固体自乳化制剂样品,平行三份以消除误差。溶出介质为经脱气处理的0.5%SDS溶液,介质体积900mL,温度37±0.5℃,转速100rpm。取样时间点分别为5、10、20、30、60、90、120min。每次取样5mL,并补加5mL溶出介质,样品经0.22um微孔滤膜过滤,取续滤液在286nm处测定紫外吸收,并计算非诺贝特的累积释放百分率。体外药物溶出如图9所示,固体自乳化制剂在30min药物的累积释放量即达到83.41%,而非诺贝特原料药、非诺贝特商品制剂的2h后药物的累积释放量分别仅为43.95%和83.09%。
试验例4实施例1的非诺贝特固体自乳化体系的细胞转运试验
对实施例1的非诺贝特固体自乳化体系的细胞转运试验采用Caco-2细胞单层膜作为模拟胃肠道吸收以及药物渗透转运研究的模型。
Caco-2细胞置于高糖培养基DMEM中培养,培养基中添加10%的FBS、1%的青霉素-链霉素(100U/mL)以及5%非必需氨基酸,细胞培养瓶置于37℃、5%CO2的细胞培养箱中培养,每隔两天更换一次培养基。在倒置显微镜下观察,待细胞铺满培养瓶底部达到80-90%时,依据细胞密度通常按照1:4的比例进行传代。
采取对数期生长的细胞,建立Caco-2细胞单分子层模型,具体操作步骤如下:
(1)取鼠尾胶原工作液适量,加入4倍体积的甲醇混合均匀。取800μL上述溶液加至AP面,置于超净工作台室温晾干,紫外照射过夜。
(2)分别加入500μL及1.5mL完全培养基至Transwell小室AP面及BL面,置于37℃,5%CO2培养箱中孵育1h,以除去残留有机溶剂。
(3)吸弃培养基,在AP面加入500μL的Caco-2细胞悬液,细胞密度为2×105个/孔。空白对照组仅加入完全培养基。置于37℃,5%CO2培养箱中孵育21天左右,第一周隔天更换培养基,从第二周开始每天更换培养基。
(4)从18天开始,采用EVOM2跨膜电阻仪测定细胞跨膜电阻(Transendothelialelectrical resistance,TEER),测量前先将STX2电极置于75%乙醇溶液浸泡约15min以除去细菌,取出待乙醇挥干后测定。若跨膜电阻值高于300Ω·cm2,表明细胞已完全融合成单层膜,单层膜具有良好的完整性和紧密性,可用于下一步实验。
将非诺贝特原料药、实施例1制得的液体自乳化制剂及实施例1制得的固体自乳化制剂分别分散于Hank’s缓冲液,配置成药物浓度为100μg/mL的供试品溶液。于Caco-2细胞单层模型进行转运研究,具体操作步骤如下:
(1)取出Transwell板,用预热至37℃的Hank’s缓冲液清洗细胞三次,分别在AP面及BL面加入500μL及1.5mL的Hank’s缓冲液,置于细胞培养箱孵育半小时。
(2)对于顶层至底层(即AP→BL)的转运研究,AP面加入500μL测试样品溶液,于BL面中加入1.5mL空白Hank’s缓冲液作为接收液。分别在10、20、30、60、90、120min时于BL面取样1.0mL,并立即在BL面补加1.0mL的空白Hank’s液,以维持接收液体积恒定。采用HPLC测定FNB的跨膜转运量,测定并记录各时间点的跨膜电阻值。
(3)对于底层到顶层(即BL→AP)的转运研究,在AP面加入500μL空白Hank’s缓冲液,于BL面加入1.5mL测试样品液,分别在上述时间点于AP面中取样300μL,取样之后立即补加相同体积的空白Hank’s缓冲液。采用HPLC测定FNB的跨膜转运量,测定并记录各时间点的跨膜电阻值。
当受试样品加于AP侧时,药物的累积过膜量如图10A所示,随着孵育时间的延长,非诺贝特原料药、液体自乳化制剂、固体自乳化制剂中药物的累积过膜量均呈现逐渐增加趋势。在各个时间点,两种自乳化制剂的药物累积过膜量均超过原料药,固体自乳化制剂的累积过膜量略低于液体自乳化制剂。当受试样品加于BL侧时,药物的累积过膜量如图10B所示,各制剂中药物累积过膜量与AP→BL转运趋势一致。
跨膜电阻(Transendothelial electrical resistance,TEER)的测定结果(图11)显示,以空白Hank’s缓冲液作为阴性对照,以能够对单层膜紧密连接产生破坏效应的表面活性剂Triton X-100(1%PBS溶液)作为阳性对照,在单层膜顶端面加入Triton X-100之后,阳性对照组的TEER值急剧下降,而加入三种制剂之后,2h内所测得的TEER值均未出现明显的改变。由此推测三种待测样品均没有破坏Caco-2细胞单层膜的紧密连接,非诺贝特主要经跨细胞途径转运而非细胞旁路途径,实验所得结果与有关文献报道一致。
结果表明,在体外标准可控的Caco-2细胞单层模型试验中,一同浓度的FNB原料药为对照,实施例1所制备的非诺贝特液体自乳化制剂和非诺贝特固体自乳化制剂均表现出明显的促进药物跨膜转运的效果,三种制剂中的药物均以跨细胞被动扩散方式进行转运。
试验例5实施例1的非诺贝特固体自乳化体系Beagle犬体内药动学研究
实验方法:Beagle犬六只,普通级,雌雄各半,体重10±0.5kg,实验前未服用其它任何药物。参比制剂为微粉化商品制剂胶囊(法国利博福尼制药有限公司),受试制剂为实施例1中制备的非诺贝特液体自乳化制剂和非诺贝特固体自乳化制剂。采取三制剂三交叉实验方案设计。6只Beagle犬随机分为三组,每组两只,用于体内药动学研究。实验前禁食(不禁水)12h,清洗期为两周。每只Beagle犬分别给予相当于100mg非诺贝特的胶囊、液体自乳化制剂和固体自乳化制剂。给药后在固定时间点(0、0.25、0.50、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、24h)于后肢股静脉取血4mL于含肝素钠的负压取血管中,混合均匀后5000rpm,离心5min,取上层血浆,于-20℃冰箱保存以待分析。取含药血浆样品0.5mL,精密加入50μL的内标吲哚美辛工作液(50μg/mL),200μL浓度为1mol/L的盐酸溶液,于涡旋器上振荡混匀5min。再加入4mL无水乙醚,涡旋5min,8000rpm离心5min,取上清液,经氮吹仪浓缩挥干溶剂。加入200μL流动相复溶,涡旋5min,经16000rpm离心5min,取上清液,采用高效液相色谱分析非诺贝特酸的血液浓度。
色谱条件:色谱柱:Phenomenex C18(250mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈:0.1%醋酸=65:35;检测波长:286nm;流速:1mL/min;柱温:40℃;进样量:50μL。
不同的非诺贝特制剂在Beagle犬体内的血药浓度-时间变化曲线如图12所示,由图可知,自乳化制剂的血药浓度显著高于商品微粉化胶囊。在6h左右,三种制剂的血药浓度轻微升高,推测部分药物吸收后经胆汁排泄进入肠道,在肠道中又重新被吸收。此外,部分在胃肠道未被吸收的药物,被增溶于O/W乳剂进入空肠和回肠段,经淋巴转运途径被吸收,进而引起血药浓度的轻微升高。
试验例6实施例1的非诺贝特固体自乳化体系的稳定性试验
对实施例1制备的非诺贝特固体自乳化体系进行稳定性试验,考察条件:温度30±2℃,相对湿度65±5%。考察指标:外观性状、含量、自乳化行为、药物溶出度。试验方法:取三批样品,置于封口密闭的西林瓶中,放入恒温(30±2)℃,相对湿度为(65±5)%的稳定性试验箱中6个月,于0、1、2、3个月取样,按照规定考察项目检查。
将样品置于密闭的西林瓶中,于30℃RH 65%的条件下贮存3个月后,样品仍维持白色疏松粉末状,未出现任何异常的结块等现象。两种制剂在加速试验条件下放置3个月后,与0月相比,含量变化较小,表明所得制剂在此条件下稳定。固体自乳化制剂在30℃RH65%的条件下贮存3个月后,重新乳化后的粒径、PDI、zeta电位存在轻微的波动,经统计学分析,无显著性差异(P>0.05)。表明其在加速试验条件下放置3个月后,自乳化行为保持稳定。固体自乳化制剂在30℃RH 65%的条件下贮存3个月后的体外溶出曲线(图13)表明两种制剂在加速试验条件下放置3个月后,与0月相比,累积释放量变化较小,满足质量标准的要求。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种固体自乳化制剂,其特征在于,所述固体自乳化制剂由介孔二氧化硅SBA-15与液体自乳化传递系统制备而成,所述液体自乳化传递系统由质量比为1~2:1~4:1~4:3~6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成,所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1~4:1。
2.根据权利要求1所述的固体自乳化制剂,其特征在于,所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为2~3:1。
3.根据权利要求2所述的固体自乳化制剂,其特征在于,所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为3:1。
4.根据权利要求1所述的固体自乳化制剂,其特征在于,所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1.5~2:2~3:2~3:3~4。
5.根据权利要求4所述的固体自乳化制剂,其特征在于,所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1.5:2.55:2.55:3.4。
6.根据权利要求1-5任一项所述的固体自乳化制剂,其特征在于,所述难溶性药物为非诺贝特、塞来昔布或卡马西平。
7.根据权利要求1-5任一项所述的固体自乳化制剂,其特征在于,所述油相为单辛酸甘油酯、油酸、油酸乙酯、中链甘油三酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、丙烯基乙二醇月癸酸酯中的一种或几种。
8.根据权利要求1-5任一项所述的固体自乳化制剂,其特征在于,所述乳化剂为Tween80、聚氧乙烯油酸酯、乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种;所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇、甘油、乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨酯中的一种或几种。
9.根据权利要求1-5任一项所述的固体自乳化制剂,其特征在于,所述液体自乳化传递系统由难溶性药物、油酸乙酯、Cremophor RH40和Transcutol HP组成。
10.权利要求1~9任一项所述的固体自乳化制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀,得到均一澄清的油状溶液;将难溶性药物加入上述油状溶液中,混合均匀后,于35~40℃水浴平衡待药物完全溶解,即得液体自乳化传递系统,所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1~2:1~4:1~4:3~6;
(2)以聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷为模板剂,正硅酸乙酯为硅源,在酸性条件下合成介孔二氧化硅SBA-15;
(3)将步骤(1)的液体自乳化传递系统,加入无水乙醇,室温搅拌下,加入介孔二氧化硅SBA-15,保持搅拌20~30h使其达到吸附平衡,烘干除去溶剂,即得所述固体自乳化制剂,所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1~4:1。
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