CN102149410A - 医疗用复合有机化合物粉体及其制造方法以及悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的药剂，粉碎介质的污染低、安全且改善了生物利用率；所使用的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括：将难水溶性且结晶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、生理学上允许的多元醇、以及聚羧乙烯混合而将上述有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎中或粉碎后至少将上述盐和上述多元醇除去的工序。

Description

医疗用复合有机化合物粉体及其制造方法以及悬浮液
技术领域
本发明涉及的是含有难水溶性的有机化合物粒子的医疗用复合有机化合物粉体及其制造方法、以及使医疗用复合有机化合物粉体分散了的悬浮液。
背景技术
为了使制剂的药效成分有效地发挥作用，需要使药效成分通过体内的血管到达目标部位。血管中最细的毛细血管为约5μm。因此，为了使具有药效成分的有机化合物不将毛细血管堵塞而通过，要求该有机化合物的粒子径小于5μm。
另一方面，提高制剂的生物利用率由于关系到减少投药量、及由此减少对生物体的副作用，因此在医疗和制药中极其重要。一般来说，制剂的生物利用率由药物的物理化学性质、剂型以及给药途径决定。例如，口服制剂与注射制剂(非口服制剂)相比，具有简便且痛苦少这样的优点，但另一方面具有生物利用率低这样的缺点。口服制剂经过胃、十二指肠进入肠内，主要从肠道被吸收至血液中并通过门静脉输送至肝脏。在口服制剂通过如此长的路径期间，其一部分受到胃酸等的作用而分解，或者在肝脏内被代谢而完全变为其他的物质。生物利用率低的大的理由之一是，口服制剂难以从肠等的消化器官被吸收。为了提高制剂的生物利用率，需要将其大小缩小至为了使具有药效成分的有机化合物容易从消化器官被吸收至血液内而需要的级别。
在制剂中，以难水溶性或非水溶性的有机化合物作为药效成分的制剂也不少。现有技术下，上述以难水溶性或非水溶性的有机化合物作为药效成分的制剂，通过将该有机化合物溶解于有机溶剂中并进行调剂的方法、使该有机化合物热溶解并形成为乳化状态的方法(例如参照专利文献1、2)、或将该有机化合物微细化至精密级(micron order)的粒子并与水混合的方法等，而缩小其大小并投配至生物体。
但是，使有机化合物溶解的有机溶剂存在引起医疗上的不良现象的可能性，因而要求尽量不使用这样的有机溶剂。另外，在具有药效成分的有机化合物中，熔点与分解点几乎相同的有机化合物多，存在若使有机化合物热溶解的话，与此同时有机化合物分解，该有机化合物变为无法成为药效成分的物质的危险性。进而，对于熔点高的有机化合物，也存在使用热溶解这样的方法是困难的这样的问题。
另一方面，将有机化合物通过机械装置进行粉碎并微细化的方法，随着近年来的纳米技术的发展而备受关注。例如，已知的有通过使用由陶瓷、玻璃等构成的微珠(beads)的珠磨机，将固体农药活性组分粉碎的方法(例如参照专利文献3)。另外，已知的还有使用旋转球磨机等的粉碎装置，将紫外线吸收剂用的有机化合物粉碎成微细的方法(例如参照专利文献4)。进而，已知的还有作为粉碎颜料的方法，将粗制二恶嗪在无机盐和乙醇或多元醇类的有机液体中进行湿法粉碎的、所谓的溶剂盐铣法(solvent salt milling method)(例如参照专利文献5)。
专利文献1：日本公开公报、特开2007-23051号
专利文献2：日本公开公报、特表2003-531162号
专利文献3：日本公开公报、特开2003-286105号
专利文献4：日本公开公报、特开平11-100317号
专利文献5：日本公开公报、特开平6-228454号
发明内容
但是，在如珠磨机和旋转球磨机那样使用了硬质介质的粉碎方法中，存在因粉碎时硬质介质或磨机容器的磨耗而产生的磨耗粉混入有机化合物粒子中这样的问题。与此相对，在溶剂盐铣法中，由于将盐作为粉碎工具使用，因此，即使在粉碎有机化合物粒子时盐发生磨耗或破碎，也可以在粉碎工序后用水将盐洗掉。因此，与上述的使用硬质介质的粉碎方法相比，具有难以产生污染问题这样的优点。
但是，溶剂盐铣法作为二恶嗪或铜酞菁那样的有机颜料的粉碎方法是有用的，但是，关于粉碎化的程度、或者是否是能够适用于医疗用的有机化合物的粉碎方法，是不清楚的。特别是，已知在作为医药品的有效成分的有机化合物中，在被要求维持其晶形不变地进行粉碎时，由于该有机化合物的对媒液的溶解即使是极少量也会引起溶解-再析出，从而产生与粉碎前不同的晶形或非晶形，因此，媒液的选择是非常困难的(Pharmaceutical Development and Technology Vol.9，No.1，pp.1-13(2004))。另外，利用溶剂盐铣法粉碎的有机颜料，大多通过晶体结构发色，其化学结构由于取代基少且分子的平面性高，因此晶体结构紧密。因此，被粉碎物是高熔点化合物(熔点为350℃以上)的情况较多，并且大多具有相对于溶剂的溶解性低的特性。溶剂盐铣法，正因为是为了粉碎难溶性有机化合物中尤其是溶解度低的颜料而被使用，才被认为是可以利用的，多数情况下，在对于与颜料相比晶格空疏、熔点低、或相对于溶剂的溶解度高等、特性明显不同的医疗用有机化合物适用该方法时，认为医疗用有机化合物溶解于溶剂从而无法微粉碎。
本发明者们在本发明之前，尝试在医疗用的有机化合物中混合盐并进行粉碎，并成功发现了能够粉碎至作为药剂有用的级别的方法。但是，在医疗用有机化合物的微细化的情况下，要求进行如下那样的改善。即，要求(1)进一步提高粉碎效率、(2)防止微细化后的粒子再凝集、(3)防止纳米化后的医疗用有机化合物的回收率变低这三点。将医疗用有机化合物微细化至纳米级的话，除了再凝集以外，还存在由于比表面积的增大而使难水溶性医疗用的有机化合物溶解于洗涤用的水中的情况。一般来说，难水溶性物质被分类为不溶于水的物质和难溶于水的物质的两种。后者也包括充分花费时间的话便能够溶解的物质，但是，在溶解时间长至不适于工业上利用的程度的情况下，被分类为难水溶性物质。另一方面，存在通过微细化而使比表面积增大的话，则与水的接触面增大，从而溶解速度变快的情况。
另一方面，稳定地分散的纳米粒子由于其微细的形态，因而通过“过滤(分离)、水洗工序”来收集是非常困难的。这是因为在过滤工序中通过了过滤器等，而在离心分离工序中未充分沉降。因此，高粉碎效率、高再分散性、高收集效率成为相互相反的要求。
本发明是为了对应这样的要求而形成的，其目的在于提供一种粉碎介质的污染低、安全且改善了生物利用率的药剂。
本发明者们为了解决上述课题而专心研究的结果，发现通过在有机化合物粉体中添加生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇的基础上，再添加聚羧乙烯并进行粉碎，能够高效率地将该有机化合物粉体粉碎，以及，通过在粉碎后将该盐和该多元醇除去，能够在维持晶体结构不变的状态下制造出平均粒子直径非常小、且有机化合物的各粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖的形态的有机化合物粉体，从而完成了本发明。进而，发现通过在微细化后的有机化合物中添加卵磷脂并进行混合处理，能够制造出富有分散性且收集效率出色的有机化合物粉体，从而完成了更为出色的本发明。另外，在添加卵磷脂时，与有无添加聚羧乙烯无关。
也就是说，本发明涉及的是医疗用复合有机化合物粉体、具有该粉体的悬浮液、以及用于得到该粉体的粉碎方法，其中，医疗用复合有机化合物粉体，其难水溶性且结晶性的有机化合物的粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖，该被聚羧乙烯覆盖状态的粒子的、由BET比表面积换算出的平均粒子直径为400nm以下。另外，本发明涉及的是通过在微细化后的有机化合物中添加卵磷脂并进行混合处理而平均粒子直径为400nm以下的医疗用复合有机化合物粉体、具有该粉体的悬浮液、以及用于以高收集效率得到该粉体的制造方法。
更具体地说，本发明如以下所记载。
(1)本发明的医疗用复合有机化合物粉体，其难水溶性且结晶性的有机化合物的粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖，被聚羧乙烯覆盖状态的粒子的、由BET比表面积换算出的平均粒子直径为400nm以下。
(2)上述有机化合物，以从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(Chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上为佳。
(3)医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径为50～400nm的非诺贝特粉体为佳。
(4)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径为50～400nm的联苯乙酸粉体为佳。
(5)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径为20～70nm的普仑司特水合物粉体为佳。
(6)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径为50～300nm的咪康唑粉体为佳。
(7)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径为20～100nm的丙酸氟替卡松粉体为佳。
(8)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以由BET比表面积换算出的平均粒子直径为20～120nm的吲哚美辛粉体为佳。
(9)本发明的医疗用复合有机化合物粉体，在聚羧乙烯或有机化合物粒子的表面上还具有卵磷脂。
(10)本发明是使(9)的医疗用复合有机化合物粉体分散而形成的悬浮液。
(11)本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括：将难水溶性且结晶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、生理学上允许的多元醇、以及聚羧乙烯混合而将上述有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后至少将盐和多元醇除去的工序。
(12)本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，还包括在上述粉碎工序中或该工序后添加卵磷脂的工序。
(13)上述有机化合物粒子，以从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上为佳。
(14)上述盐以从由氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠以及磷酸氢二钾组成的群中选择的一种以上为佳。
(15)上述多元醇以甘油、丙二醇或聚乙二醇为佳。
(16)上述盐和上述多元醇，分别以氯化钠和甘油为佳。
(17)本发明的医疗用复合有机化合物粉体，由在难水溶性的有机化合物的粒子表面上具有卵磷脂的复合体粒子、或该有机化合物与卵磷脂以纳米级复合的复合体粒子构成。构成该粉体的复合体粒子的通过体积换算求出的平均粒子直径以400nm以下为佳。
(18)上述有机化合物，以从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上为佳。
(19)另外，医疗用复合有机化合物粉体，以平均粒子直径为50～250nm的两性霉素B、阿昔洛韦或吲哚美辛中的至少任意一种粉体为佳。
(20)另外，本发明是使(17)～(19)中的至少任意一种医疗用复合有机化合物粉体分散而形成的悬浮液。
(21)本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括将难水溶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐以及生理学上允许的多元醇混合而将有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后至少将盐和多元醇除去的工序。
(22)本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，还包括在粉碎工序中或该工序后添加卵磷脂的工序。
在本发明中，所谓的“由BET比表面积换算出的平均粒子直径”，是指从利用BET流动法(一点式)测量的比表面积的值换算成假想球形粒子的直径而算出的。从比表面积的值向直径的换算式为以下的式1。在此，D为平均粒子直径、ρ为固体密度、S为比表面积、α为形状系数。球形粒子的情况下α为6。
D＝α/(ρ·S)…(式1)
BET流动法是适宜通过以下那样的方法来测量比表面积的方法。在装有测量对象的样品的容器(cell)中通入氮与氦的混合气体，并利用液态氮将样品冷却。于是，在样品的表面仅吸附有氮气。接着，使容器恢复至常温的话，则发生气体的脱吸。在该气体的脱吸过程中，与流过一个检测器的混合气体中的氮气的比例相比，流过其他检测器的氮气的比例大。这些检测器的信号的差成为吸附量，从而能够测量比表面积。
本发明的“难水溶性医疗用有机化合物”的熔点，以80～400℃为佳。作为本发明的难水溶性医疗用有机化合物的熔点，以80～360℃为佳，进而以80～320℃为更佳，以80～280℃为最佳。
在本说明书中，所谓的“难水溶性”，是指有机化合物的对水的溶解度低至在作为医药品利用时受到影响的程度，如之前所述那样，包括不溶于水的性质和难溶于水的性质的两者。关于医药品中的难水溶性的观点，例如可以参照各国的药典的记载。例如，难水溶性的有机化合物的对水的溶解度，在通常的医疗用有机化合物的使用温度、例如室温25℃左右下，可以为约1mg/mL以下，以0.5mg/mL以下为佳，以0.3mg/mL以下为更佳，以0.1mg/mL以下为最佳。
另外，本发明的“难水溶性医疗用有机化合物”，以结晶性的难水溶性医疗用有机化合物为佳。在本说明书中，所谓的“结晶性”，是指分子有规律地排列的状态，某种物质是否为结晶性，例如可以通过热分析、X射线衍射、电子衍射等的本领域技术人员周知的方法而获知。另外，作为本发明的方法中使用的结晶性的难水溶性医疗用有机化合物，以具有更明确的晶型的有机化合物为佳。但是，“难水溶性医疗用有机化合物”并非以结晶性作为必要条件，也包含非晶形的有机化合物。
在本说明书中，难水溶性医疗用有机化合物可以是天然物，也可以是合成物。作为天然物，例如可以举出源自动物的有机化合物、源自植物的有机化合物、或源自酵母等的微生物的有机化合物等。另外，本发明的难水溶性医疗用有机化合物可以是一种有机化合物，也可以是两种以上的有机化合物的混合物。
作为这样的难水溶性医疗用有机化合物，例如可以举出非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇，以吲哚美辛、硝苯地平、醋酸可的松、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、咪康唑、普仑司特、地塞米松以及扎鲁司特为佳。
在本说明书中，“医疗用组成物”只要是以人类或动物的治疗或预防或诊断为目的而使用，便没有特别地限定。例如，本发明的医疗用组成物，可以是投配于人类或动物的体内或表面等的物质，也可以是将从人类或动物采取的血液、尿等在体外进行处理的物质。作为这样的医疗用组成物，例如可以举出退烧药、止痛剂、消炎药、治痛风药、高尿酸血症治疗药、安眠药、镇静剂、抗焦虑剂、安定药、抗忧郁剂、抗躁狂药、精神刺激药、抗癫痫药、骨骼肌松弛药、帕金森病治疗药、自主神经系统作用药物、脑循环代谢改善剂、抗过敏药、强心剂、抗心绞痛药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律不齐药、抗利尿剂、利尿剂、降压药、末梢循环障碍治疗药、抗高血脂药、升压药、呼吸促进剂、支气管扩张药、喘息用药、止咳药、祛痰药、慢性阻塞性肺疾治疗药、消化性溃疡治疗药、泻药、止泻药、抗糖尿病用药、肾上腺皮质类固醇制剂、性激素制剂、骨质疏松症药、骨代谢改善药、维生素制剂、造血药、凝血药、化疗药、抗生素、抗真菌剂、抗病毒药、抗癌药、免疫抑制剂、眼药、耳鼻咽喉科用药、口腔用药、皮肤用药、放射性药物、诊断剂、生活用药以及中药。
在本发明中，聚羧乙烯呈将难水溶性且结晶性的有机化合物的粒子表面的一部分覆盖但未将其表面全部覆盖、或将该粒子表面完全覆盖的任意一种形态均可以。另外，在本发明中，卵磷脂既可以直接存在于上述有机化合物粒子的表面，也可以存在于聚羧乙烯的表面。在本说明书中，所谓的“生理学上允许”，是认为在生理学上不会特别地产生问题而能够摄取的意思，某种物质是否是生理学上允许的物质，根据作为摄取对象的生物种类、或摄取的形态等而适宜地决定。作为生理学上允许的溶剂，例如可以举出作为医药品或食品等的添加剂或溶剂等而被认可的物质等。
采用本发明的话，能够提供粉碎介质的污染低、安全且改善了生物利用率的药剂。
附图说明
图1是以实施例2的条件得到的联苯乙酸的粉碎粉末的SEM照片(扫描电子显微镜照片)(倍率：1万倍)。
图2是将图1所示视野的一部分放大了的SEM照片(倍率：2万倍)。
图3是以比较例2的条件得到的联苯乙酸的粉碎粉末的SEM照片(倍率：1万倍)。
图4是将图3所示视野的一部分放大了的SEM照片(倍率：2万倍)。
图5是以实施例5的条件得到的丙酸氟替卡松的粉碎粉末的SEM照片(倍率：1万倍)。
图6是将图5所示视野的一部分放大了的SEM照片(倍率：2万倍)。
图7是以比较例5的条件得到的丙酸氟替卡松的粉碎粉末的SEM照片(倍率：1万倍)。
图8是将图7所示视野的一部分放大了的SEM照片(倍率：2万倍)。
具体实施方式
接着，对本发明的医疗用复合有机化合物粉体、其制造方法以及悬浮液的各实施方式进行说明。
1.医疗用复合有机化合物粉体
适宜的实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，其难水溶性且结晶性的有机化合物的粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖，该被聚羧乙烯覆盖状态的粒子的、由BET比表面积换算出的平均粒子直径为400nm以下。进而，适宜的实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，在聚羧乙烯或有机化合物粒子的表面上还具有卵磷脂。另外除此之外，该实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，还包括在有机化合物的粒子表面上具有卵磷脂的状态、或有机化合物与卵磷脂形成复合体的状态的粒子，且通过体积换算求出的平均粒子直径为400nm以下的粒子。
(1)有机化合物
作为使用于医疗用复合有机化合物粉体的有机化合物，例如可以举出：非诺贝特(熔点：80～83℃)、联苯乙酸(熔点：163～166℃)、普仑司特水合物(熔点：231～235℃)、咪康唑(熔点：84～87℃)、丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))、吲哚美辛(熔点：155～162℃)、硝苯地平(熔点：172～175℃)、尼卡地平(熔点：136～138℃)、尼莫地平(熔点：123～126℃)、双嘧达莫(熔点：165～169℃)、丙吡胺(熔点：约204℃)、盐酸哌唑嗪(熔点：约275℃(分解))、泼尼松龙(熔点：约235℃(分解))、醋酸可的松(熔点：约240℃(分解))、地塞米松(熔点：约245℃(分解))、倍他米松(熔点：约240℃(分解))、丙酸倍氯米松(熔点：约208℃(分解))、布地奈德(熔点：约240℃(分解))、氟轻松(熔点：约266～274℃(分解))、萘普生(熔点：154～158℃)、酮洛芬(熔点：94～97℃)、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉(以下，称为“喹啉衍生物”)(熔点：186～187℃)、苯妥英(熔点：约296℃(分解))、苯乙酰脲(熔点：214～216℃)、乙苯妥英(熔点：90～95℃)、扑米酮(熔点：279～284℃)、地西泮(熔点：130～134℃)、硝西泮(熔点：约227℃(分解))、氯硝西泮(熔点：约240℃(分解))、洋地黄毒苷(熔点：256～257℃(分解))、螺内酯(熔点：198～207℃)、氨苯蝶啶(熔点：316℃)、氯噻酮(熔点：217℃)、泊利噻嗪(熔点：202.5℃)、苄噻嗪(熔点：231.5℃)、灰黄霉素(熔点：218～222℃)、萘啶酸(熔点：225～231℃)、氯霉素(熔点：149～153℃)、氯唑沙嗪(Chlorzoxazine)(熔点：188～192℃)、苯丙氨酯(熔点：102～105.5℃)、美喹他嗪(熔点：146～150℃)、双苯酰硫胺(熔点：140～144℃)、曲安奈德(熔点：约290℃(分解))、氟康唑(熔点：137～141℃)、利福平(熔点：183～188℃(分解))、达卡巴嗪(熔点：约204℃(分解))、丝裂霉素C(熔点：300℃以上)、比卡鲁胺(熔点：190～195℃)、紫杉醇(熔点：220～223℃)、乌苯美司(熔点：约234℃(分解))、富马酸氯马斯汀(熔点：176～180℃(分解))、红霉素(熔点：133～138℃)、两性霉素B(熔点：170℃)、头孢克肟(熔点：约240℃(分解))、柳氮磺吡啶(熔点：240～249℃)、司帕沙星(熔点：266(分解))、替硝唑(熔点：125～129℃)、阿糖腺苷(熔点：248～254℃(分解))、阿昔洛韦(熔点：300℃(分解))、米力农(熔点：约317℃(分解))、地高辛(熔点：约230～265℃(分解))、吲哚洛尔(熔点：169～173℃)、盐酸普罗帕酮(熔点：172～175℃)、氨力农(熔点：约297℃(分解))、氢氯噻嗪(熔点：263～270℃(分解))、群多普利(熔点：123～126℃)、坎地沙坦西酯(熔点：163.6～164.1℃(分解))、乌拉地尔(熔点：156～161℃)、利舍平(熔点：264～265℃(分解))、甲基多巴(熔点：295～298℃(分解))、去甲肾上腺素(熔点：约191℃(分解))、辛伐他汀(熔点：135～138℃)、氟甲睾酮(熔点：270～278℃)、司坦唑醇(熔点：230～242℃)、雌二醇(熔点：175～180℃)、醋酸氯地孕酮(熔点：211～215℃)、氟骨三醇(熔点：约143℃)、马吲哚(熔点：约177～184℃(分解))、枸橼酸西地那非(熔点：约200～201℃)、米诺地尔(熔点：248℃)、氟哌利多(熔点：约145～149℃)、夸西泮(熔点：148～151℃)、喷他佐辛(熔点：154℃)、哌氰嗪(熔点：113～118℃)、替米哌隆(熔点：200～203℃)、舒必利(熔点：175～182℃(分解))、阿莫沙平(熔点：178～182℃(分解))、马来酸麦角乙脲(熔点：约195℃(分解))、尼麦角林(熔点：134～138℃(分解))、比哌立登(熔点：112～115℃)、左旋多巴(熔点：约275℃(分解))、氯苯甘油氨酯(熔点：88～91℃)、丹曲林钠(熔点：200℃以上(分解))、富马酸福莫特罗(熔点：约138℃(分解))、阿替洛尔(熔点：153～156℃)、利鲁唑(熔点：约118℃)、氟马西尼(熔点：198～202℃)、茶碱(熔点：271～275℃(分解))、甲氨蝶呤(熔点：185～204℃(分解))、泛影酸(熔点：291～308℃(分解))、西洛他唑(熔点：158～162℃)、腺嘌呤(熔点：约360℃(分解))、甲苯磺丁脲(熔点：126～132℃)、法莫替丁(熔点：约164℃(分解))、熊去氧胆酸(熔点：200～204℃)、舒林酸(熔点：180～187℃)、吡诺克辛(熔点：约245℃(分解))、氟尼缩松(熔点：约243℃(分解))、达那唑(熔点：223～227℃(分解))、以及他克莫司水合物(熔点：约130～133℃)等。这些有机化合物可以使用通过已知方法制造的有机化合物。
(2)聚羧乙烯
是以丙烯酸为主体的水膨润性乙烯基聚合物，别名称为“卡波姆(carbomer)”，只要是作为医药品通常使用的物质，便没有特别地限制，可以将一种或两种以上组合使用。作为卡波姆，可以使用Mw(分子量)不同的多种，例如：Carbopol(注册商标)934、Carbopol(注册商标)940、Carbopol(注册商标)980、Carbopol(注册商标)981、Carbopol(注册商标)2984、Carbopol(注册商标)5984、Carbopol(注册商标)EDT 2050、Carbopol(注册商标)Ultrez 10、HIVISWAKO(注册商标)103、HIVISWAKO(注册商标)104、HIVISWAKO(注册商标)105等。
(3)卵磷脂
卵磷脂是由甘油骨架上的脂肪酸残基和磷酸基、与其结合的碱性化合物或糖构成的化合物，别名也称为“磷脂酰胆碱”。一般可以利用以大豆、油菜籽作为起源的卵磷脂和以鸡蛋作为起源的卵磷脂。但是，对于其种类并没有特别地限定。卵磷脂涉及油脂状的粗卵磷脂、将粗卵磷脂进行了脱脂的粉末状的高纯度卵磷脂、使用溶剂或色谱技术等提高了特定成分的比率的分馏卵磷脂、通过完全或部分地加氢并进行精制而提高了氧化稳定性的氢化卵磷脂、或者对这些卵磷脂进行了加酶处理的酶解卵磷脂或酶改性卵磷脂等的多种，但也可以使用任意一种。
2.医疗用复合有机化合物粉体的制造方法
该实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括：将难水溶性且结晶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、生理学上允许的多元醇、以及聚羧乙烯混合并将有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后将盐和多元醇除去的工序。进而，适宜的实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，包括在粉碎工序中或该工序后添加卵磷脂的工序。另外，该实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，包括：将难水溶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、以及生理学上允许的多元醇混合并将有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后至少将盐和多元醇除去的工序。进而，以包括在上述粉碎工序中或粉碎工序后添加卵磷脂的工序为佳。
(1)多元醇
本实施方式涉及的制造方法中使用的多元醇，只要是在生理学上不会特别地产生问题而能够摄取的盐，便没有特别地限定。作为生理学上允许的多元醇，以相对于盐的溶解性低的多元醇、相对于水的溶解性高的多元醇、凝固点低的多元醇、及/或引火点高的多元醇为佳。另外，在简便地进行粉碎后的除去的情况下，生理学上允许的多元醇以相对于水的溶解性高为佳。
作为多元醇，例如可以举出甘油、丙二醇、聚乙二醇、二缩丙(撑)二醇以及二甘醇等，以丙二醇或甘油为佳。作为多元醇的粘度，以50～200000(dPa·S)为佳，以1000～50000(dPa·S)为更佳，进而以5000～30000(dPa·S)为更佳。
多元醇的使用量，以相对于作为粉碎对象的有机化合物1质量份为0.7～50质量份为佳，以2～15质量份为更佳，进而以3～10质量份为更佳。另外，使用的多元醇的种类，可以考虑作为粉碎对象的有机化合物的溶解性而适宜地决定。进而，该多元醇可以使用一种多元醇，也可以将两种以上的多元醇混合使用。
(2)盐
本实施方式涉及的制造方法中使用的盐，只要是在生理学上不会特别地产生问题而能够摄取的盐，便没有特别地限定。作为生理学上允许的盐，以相对于多元醇的溶解性低的盐、相对于水的溶解性高的盐、及/或吸湿性小且具有适于有机化合物的微粉碎化的硬度的盐为佳。作为盐，以具备这些性质的两种以上的盐为更佳。盐的相对于多元醇的溶解度，以10(质量/容量)％以下为佳。另外，在粉碎后简便地进行盐的除去的情况下，适宜的盐是相对于水的溶解性高的盐。
作为适宜的盐，例如可以举出氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠以及磷酸氢二钾等。可以举出氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钙、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，以氯化钠为佳。
另外，盐也可以在与难水溶性医疗用有机化合物混合之前，进行粉碎等而预先调整粒子径。在预先调整盐的粒子径的情况下，作为粒子的体积平均直径，例如也可以为5～300μm、10～200μm，但是以0.01～300μm为佳，以0.1～100μm为更佳，进而以0.5～50μm为更佳，以1～5μm为最佳。另外，该盐的使用量，以相对于有机化合物1质量份为1～100质量份为佳，以5～50质量份为更佳，进而以10～30质量份为更佳。进而，该盐可以使用一种盐，也可以将两种以上的盐混合使用。
(3)制造工序
本实施方式涉及的医疗用复合有机化合物粉体，适宜依次经过“粉碎工序”、“卵磷脂的混合工序”、“过滤、水洗工序”以及“干燥工序”而制造。但是，也可以将“粉碎工序”和“卵磷脂的混合工序”形成为统一的一个工序，在进行粉碎的同时向粉碎粒子中混合卵磷脂。另外，在制造含有医疗用复合有机化合物粉体的悬浮液时，在经过上述各工序而得到的医疗用复合有机化合物粉体中，根据需要添加分散剂并与水混合。以下，对“粉碎工序”、“卵磷脂的混合工序”、“过滤(分离)、水洗工序”以及“干燥工序”进行说明。
(4)粉碎工序
在本实施方式涉及的制造方法中，为了将有机化合物湿法粉碎而使用的粉碎装置，只要是具有通过机械装置能够使有机化合物微细化的能力的装置，便可以没有特别限制地进行使用。作为该粉碎装置，例如可以举出捏和机、双辊压机、三辊压机、轮碾机、真空吸尘自动研磨机、螺旋桨式混合分散机、双轴挤压机(two-axis extruder)等的通常使用的粉碎装置。
在粉碎有机化合物时，以将有机化合物、盐以及聚羧乙烯投入粉碎装置内，并在一点一点地添加多元醇的同时进行混揉为佳。混揉时的粘度，可以根据被粉碎的有机化合物、盐、多元醇的种类而适当地决定。粉碎温度，可以考虑被粉碎的有机化合物、或粉碎装置等而适当地决定。作为粉碎温度，只要是能够减少有机化合物的熔融或分解的温度，便没有特别地限制，但是，以-50～50℃为佳，以-20～30℃为更佳，以-10～25℃为最佳。另外，粉碎时间，可以考虑被粉碎的有机化合物、粉碎装置等而适当地决定。粉碎时间例如可以为1～50小时左右，以3～30小时为佳，以5～20小时为更佳，以6～18小时为最佳。
聚羧乙烯的使用量，以相对于作为粉碎对象的有机化合物1质量份为0.002～0.9质量份为佳，以0.005～0.4质量份为更佳，进而以0.03～0.07质量份为更佳。另外，使用的聚羧乙烯的种类，可以考虑作为粉碎对象的有机化合物的种类而适当地决定。进而，该聚羧乙烯可以使用一种，也可以将两种以上的Mw(分子量)不同的聚羧乙烯混合使用。
(5)卵磷脂的混合工序
卵磷脂与粉碎中或粉碎结束后的混揉物混合。另外，该混揉物中也可以不含聚羧乙烯。混合工序，可以通过在利用粉碎装置粉碎后或粉碎中混合卵磷脂，并在同一粉碎装置内继续混揉而进行。另外，也可以准备混合用的其他装置(混合装置)，将粉碎后的混揉物转移至该混合装置中，并在该混合装置内加入卵磷脂从而进行混合工序。卵磷脂的使用量，以相对于作为粉碎对象的有机化合物1质量份为0.01～10质量份为佳，以0.05～2质量份为更佳，进而以0.1～1.0质量份为更佳。卵磷脂可以是单独的，也可以添加多元醇与卵磷脂的混合物。该情况下，卵磷脂与多元醇的混合比(重量比)，以相对于卵磷脂1质量份而多元醇为1～10质量份为佳，以1.5～5质量份为更佳，进而以2～4质量份为更佳。
(6)过滤(分离)、水洗工序
通过在卵磷脂的混合后进行过滤和水洗而至少将盐和多元醇除去，从而得到微粉碎成所希望大小的医疗用复合有机化合物粉体。具体地说，将卵磷脂混合后的混揉物倒入溶剂中，并使用均化器等均匀地混合后，通过进行过滤和水洗而能够将盐和多元醇除去。将该混揉物均匀地混合时使用的溶剂，只要是多元醇和盐易溶解且被微粉碎的有机化合物难溶解的溶剂、且生理学上允许的溶剂，便没有特别地限定。该溶剂以水为佳，但是也可以使用水以外的溶剂。作为该水以外的溶剂，例如存在醋酸、甲醇、乙醇等的有机溶剂与水的混合液。另外，过滤方法并没有特别地限定，可以利用通常为了过滤有机化合物的含有物而使用的周知的方法进行。作为该过滤方法，例如存在减压过滤法、加压过滤法、超滤膜法。另外，作为与过滤同样地除去盐和多元醇的方法，存在离心分离法。离心分离的具体方法是，将卵磷脂混合后的混揉物倒入溶剂中，并使用均化器等均匀地混合后，利用离心分离机使被微粉碎的有机化合物沉降，并除去上层澄清部分。通过重复该操作，能够将盐和多元醇除去。通过测量上层清液的电导率，能够求出洗涤的终点。也就是说，例如若上层清液的电导率为10μS/cm，则可以预测出氯化钠的浓度为约5ppm，因此，结合物质的特性决定终点的电导率即可。
微粉碎后的医疗用复合有机化合物的粒子，由于通常具有高表面能，因此容易凝集。因此，也可以在将盐等除去后添加用于防止二次凝集的添加剂。作为该二次凝集防止剂，例如存在烷基硫酸盐、N-烷酰基甲基牛磺酸盐、乙醇、甘油、丙二醇、柠檬酸钠、精制大豆卵磷脂、磷脂、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、阿拉伯树胶、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇、聚氧乙烯脂肪酸山梨糖醇酐酯、烷基苯磺酸盐、磺基琥珀酸酯盐、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯、N-酰基谷氨酸盐、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白钠、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵等。特别以烷基硫酸盐和N-烷酰基甲基牛磺酸盐为佳，其中，也以十二烷基硫酸钠和N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠为特佳。二次凝集防止剂可以使用一种，也可以将两种以上的二次凝集防止剂混合使用。
(7)干燥方法
在将盐和多元醇除去(即使在未完全除去的情况下，只要能够减少便称为“除去”)后，通过进行干燥处理，能够从得到的医疗用复合有机化合物粉体中除去使用于盐等的除去的溶剂。该干燥方法并没有特别地限定，可以利用通常为了干燥有机化合物而使用的方法进行。作为该干燥方法，例如存在真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法等。该干燥中的干燥温度或干燥时间等并没有特别地限制，但是，为了保持医疗用复合有机化合物粒子的化学稳定性和防止粒子的二次凝集，该干燥以在低温下进行为佳，以利用真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法进行为佳。
3.剂型
作为构成通过本实施方式涉及的制造方法得到的医疗用复合有机化合物粉体的微粒子的、从BET比表面积换算出的平均粒子直径的范围，以20～400nm为佳，以20～300nm以下为更佳，进而以50～150nm为更佳。
通过本实施方式涉及的制造方法得到的医疗用复合有机化合物粉体，制剂特性也出色，能够作为各种剂型的医药品而使用。例如，在作为吸入剂使用时，使除去粉碎后的盐和多元醇而得到的医疗用复合有机化合物粉体的含溶剂固体物质(以下，称为“湿滤饼”(wet cake))悬浮于水中，并通过冷冻喷雾干燥法而能够作为1～30μm左右的多孔粒子进行调整。为了改善粒子的分散性，也可以在该水中添加少量的表面活性剂。另外，同样地为了改善分散性，也可以添加少量的乙醇那样的挥发性的添加剂。在添加了挥发性的添加剂的情况下，由于在干燥时能够进行乙醇的蒸馏除去，因此，与添加表面活性剂的情况相比，能够改善刺激性。
在将医疗用复合有机化合物粉体使用于注射剂、滴眼液、软膏剂、经皮吸收剂等的情况下，可以在湿滤饼中添加二次凝集防止剂并调制水分散体而进行使用。作为该二次凝集防止剂，例如存在周知的表面活性剂等。具体地说，可以使用作为在将盐或多元醇除去后能够添加的二次凝集防止剂而例举的化合物。作为二次凝集防止剂而使用了丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物等的高分子的水分散体，能够作为DDS剂而使用。另外，在调制水分散体时，也可以使用通常使用的装置等。作为该装置，例如可以举出均化器、均质混和机、超声波分散机、高压均化器等。
该水分散体，也可以通过真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或冷冻喷雾干燥等进行粉末化。这样调制的粉体由于相对于水的再分散性出色，因此，作为用时调制用的注射剂和滴眼液、口服剂具有出色的特性。
另外，也可以使医疗用复合有机化合物粉体分散于油状物质中，并使用于软膏剂、胶囊、经皮吸收剂等中。该油状物质，只要是通常制剂化中使用的物质，便没有特别地限定。作为该油状物质，例如可以举出液体石蜡、凡士林、丙二醇、甘油、聚乙二醇、植物油等。该油状物质可以使用一种，也可以将两种以上的油状物质混合使用。另外，在调制油状物质分散体时，也可以使用通常使用的装置等。作为该装置，例如存在均化器、均质混和机、超声波分散机、高压均化器、双辊压机、三辊压机、螺旋桨式混合分散机、双轴挤压机等。
实施例
接着，与比较例进行比较的同时对本发明的实施例进行说明。
1.通过添加聚羧乙烯而进行的粉碎
首先，对添加了聚羧乙烯的粉碎实验进行说明。粉碎前后的干燥粉末的平均粒径，根据上述式(1)将使用BET式比表面积测量装置(Macsorb HM-1201型、Mountech Co.，Ltd.制)测量出的BET比表面积进行换算而求出。另外，在粉碎前后的粉体的观察中，使用扫描式电子显微镜(Scanning Electron Microscope：SEM、VE-7800型、Keyence Co.，Ltd.制)。
(实施例1)非诺贝特的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为6640nm的非诺贝特(熔点：80～83℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Lt.d制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.36g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为338nm的粉碎粉末0.073g。
(比较例1)非诺贝特的粉碎实验
除未添加聚羧乙烯这一点以外，以与实施例1相同的条件对非诺贝特进行粉碎。其结果是，得到平均粒子直径为672nm的粉碎粉末0.075g。
(实施例2)联苯乙酸的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为34000nm的联苯乙酸(熔点：163～166℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.33g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为207nm的粉碎粉末0.081g。
(比较例2)联苯乙酸的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为34000nm的联苯乙酸(熔点：163～166℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.36g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为535nm的粉碎粉末0.085g。
(实施例3)普仑司特水合物的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为1088nm的普仑司特水合物(熔点：约231～235℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.42g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为62nm的粉碎粉末0.090g。
(比较例3)普仑司特水合物的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为1088nm的普仑司特水合物(熔点：约231～235℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.36g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为73nm的粉碎粉末0.098g。
(实施例4)咪康唑的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为10900nm的咪康唑(熔点：84～87℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.345g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为142nm的粉碎粉末0.058g。
(比较例4)咪康唑的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为10900nm的咪康唑(熔点：84～87℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.33g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为358nm的粉碎粉末0.060g。
(实施例5)丙酸氟替卡松的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.375g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为71nm的粉碎粉末0.071g。
(比较例5)丙酸氟替卡松的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.33g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为114nm的粉碎粉末0.075g。
(实施例6)吲哚美辛的粉碎实验
在0.2L捏和机(分解型捏和机、YOSHIDA SEISAKUSHO CO.，LTD制)中，装入平均粒子直径为3960nm的吲哚美辛(熔点：155～162℃)8g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)170g以及聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.5g并均匀地混合后，缓慢地注入甘油36g并将内容物保持为捏合粉状，在5℃下进行粉碎10小时。然后，将内容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为58.5nm的吲哚美辛的粉碎粉末7g。
(比较例6)吲哚美辛的粉碎实验
在0.2L捏和机(分解型捏和机、YOSHIDA SEISAKUSHO CO.，LTD制)中，装入平均粒子直径为3960nm的吲哚美辛(熔点：155～162℃)8g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)170g并均匀地混合后，缓慢地注入甘油35.5g并将内容物保持为捏合粉状，在5℃下进行粉碎8小时。然后，将内容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为141nm的吲哚美辛的粉碎粉末7g。
将实施例1～6及比较例1～6的结果表示于表1中。另外，将实施例2中得到的联苯乙酸的粉碎粉末的SEM照片(扫描电子显微镜照片)(倍率：1万倍)和将该SEM照片上的一部分放大的SEM照片(倍率：2万倍)分别表示于图1和图2中，将比较例2中得到的联苯乙酸的粉碎粉末的SEM照片(倍率：1万倍)和将该SEM照片上的一部分放大的SEM照片(倍率：2万倍)分别表示于图3和图4中，将实施例5中得到的丙酸氟替卡松的粉碎粉末的SEM照片(倍率：1万倍)和将该SEM照片上的一部分放大的SEM照片(倍率：2万倍)分别表示于图5和图6中，将比较例5中得到的丙酸氟替卡松的粉碎粉末的SEM照片(倍率：1万倍)和将该SEM照片上的一部分放大的SEM照片(倍率：2万倍)分别表示于图7和图8中。
如表1所示，通过添加聚羧乙烯并进行粉碎，很明显各医疗用有机化合物的平均粒子直径变小。另外，将图1与图3(或图2与图4)、图5与图7(或图6与图8)进行比较可知，与未添加聚羧乙烯而进行粉碎的粉末相比，添加聚羧乙烯进行粉碎的粉末的粒子径小。这些SEM照片的比较结果也与表1所示的数据一致。
[表1]
Figure BPA00001329851800211
2.通过添加聚羧乙烯和卵磷脂而进行的粉碎
接着，对添加了聚羧乙烯和卵磷脂的粉碎实验进行说明。粉碎前后的粉末的平均粒径的测量，使用BET式比表面积测量装置(Macsorb HM-1201型、Mountech Co.，Ltd.制)进行。另外，悬浮液中的粒子的粒径，使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量。“D50”是在粒度分布中从粒子大的一方(或从小的一方)开始计算而累计值为50％的粒子的直径(称为“中心粒子直径”)。“D90”是在粒度分布中从粒子小的一方开始计算而累计值为90％的粒子的直径(称为“90％径”)。“DV”是体积平均直径(称为“平均粒子直径”)。
(实施例7)非诺贝特的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为6640nm的非诺贝特(熔点：80～83℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.36g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。进而，在得到的粉碎混揉物中均匀地混合精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)0.1g，并在20℃下旋转混揉50次。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉末0.094g。接着，在得到的含有非诺贝特的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为159.2nm、中心粒子直径(D50)为135.1nm、90％径(D90)为199.6nm。
(比较例7)非诺贝特的粉碎实验
在实施例1中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为556.5nm、中心粒子直径(D50)为457.2nm、90％径(D90)为742.6nm。
(比较例8)非诺贝特的粉碎实验
在比较例1中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为629.5nm、中心粒子直径(D50)为893.6nm、90％径(D90)为1867nm。
(实施例8)联苯乙酸的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为34000nm的联苯乙酸(熔点：163～166℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.33g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。进而，在得到的粉碎混揉物中均匀地混合精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)0.1g，并在20℃下旋转混揉50次。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉末0.106g。接着，在得到的含有联苯乙酸的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为147.1nm、中心粒子直径(D50)为121.5nm、90％径(D90)为192.3nm。
(比较例9)联苯乙酸的粉碎实验
在实施例2中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为5618nm、中心粒子直径(D50)为273.0nm、90％径(D90)为10321nm。
(比较例10)联苯乙酸的粉碎实验
在比较例2中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为610.8nm、中心粒子直径(D50)为498.2nm、90％径(D90)为842.8nm。
(实施例9)普仑司特水合物的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为1088nm的普仑司特水合物(熔点：约231～235℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.42g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。进而，在得到的粉碎混揉物中均匀地混合精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)0.2g，并在20℃下旋转混揉50次。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉末0.119g。接着，在得到的含有普仑司特水合物的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为105.3nm、中心粒子直径(D50)为89.9nm、90％径(D90)为131.7nm。
(比较例11)普仑司特水合物的粉碎实验
在实施例3中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为43804nm、中心粒子直径(D50)为38306nm、90％径(D90)为39845nm。
(比较例12)普仑司特水合物的粉碎实验
在比较例3中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为50510nm、中心粒子直径(D50)为46227nm、90％径(D90)为59856nm。
(实施例10)咪康唑的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为10900nm的咪康唑(熔点：84～87℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.345g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。进而，在得到的粉碎混揉物中均匀地混合精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)0.1g，并在20℃下旋转混揉50次。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉末0.075g。接着，在得到的含有咪康唑的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为144.9nm、中心粒子直径(D50)为126.5nm、90％径(D90)为182nm。
(比较例13)咪康唑的粉碎实验
在实施例4中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为155.5nm、中心粒子直径(D50)为136nm、90％径(D90)为193.6nm。
(比较例14)咪康唑的粉碎实验
在比较例4中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为20059nm、中心粒子直径(D50)为17562nm、90％径(D90)为22729nm。
(实施例11)丙酸氟替卡松的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g、聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)0.005g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.375g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。进而，在得到的粉碎混揉物中均匀地混合精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)0.15g，并在20℃下旋转混揉50次。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉末0.092g。接着，在得到的含有丙酸氟替卡松的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为96nm、中心粒子直径(D50)为79nm、90％径(D90)为127.2nm。
(比较例15)丙酸氟替卡松的粉碎实验
在实施例5中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为902.3nm、中心粒子直径(D50)为126.2nm、90％径(D90)为2129nm。
(比较例16)丙酸氟替卡松的粉碎实验
在比较例5中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为3508nm、中心粒子直径(D50)为3315nm、90％径(D90)为4406nm。
(实施例12)吲哚美辛的粉碎实验
在0.2L捏和机(分解型捏和机、YOSHIDA SEISAKUSHO CO.，LTD.制)中，装入平均粒子直径为3960nm的吲哚美辛(熔点：155～162℃)8g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)170g以及聚羧乙烯0.5g并均匀地混合后，缓慢地注入甘油39g并将内容物保持为捏合粉状，在5℃下进行粉碎10小时。然后，在得到的粉碎混揉物中均匀地混合精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)16g和甘油23g，并在10℃下混揉1小时。然后，将内容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥后，得到粉末11.1g。接着，在得到的含有吲哚美辛的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为103nm、中心粒子直径(D50)为83.9nm、90％径(D90)为139.2nm。
(比较例17)吲哚美辛的粉碎实验
在实施例6中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为123.7nm、中心粒子直径(D50)为99.7nm、90％径(D90)为166.3nm。
(比较例18)吲哚美辛的粉碎实验
在比较例6中制作的粉末0.05g中，作为分散剂添加1％N-肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为319.9nm、中心粒子直径(D50)为238.3nm、90％径(D90)为461.5nm。
将实施例7～12及比较例7～18的结果表示于表2中。如表2所示，可知通过聚羧乙烯和卵磷脂的添加而调制的粉末，相对于水的再分散性高，且悬浮液中的平均粒子直径变小。与此相对，可知未添加卵磷脂而制作的粉末在悬浮液中难以充分地分散。
[表2]
Figure BPA00001329851800281
3.由卵磷脂的添加带来的收集效率的改善
接着，对在粉碎粒子中添加了卵磷脂的粒子的收集效率的改善实验进行说明。除特别记载的情况以外，粉末的平均粒径的测量，使用BET式比表面积测量装置(Macsorb HM-1201型、Mountech Co.，Ltd.制)进行。另外，悬浮液中的粒子的粒径，使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量。“D50”是在粒度分布中从粒子大的一方(或从小的一方)开始计算而累计值为50％的粒子的直径(称为“中心粒子直径”)。“D90”是在粒度分布中从粒子小的一方开始计算而累计值为90％的粒子的直径(称为“90％径”)。“DV”是体积平均直径(称为“平均粒子直径”)。
(实施例13)两性霉素B的粉碎收集实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为13423nm的两性霉素B(熔点：170℃以上分解)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.36g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。
在此，粉碎前的两性霉素B的平均粒子直径13423nm是以以下的要领测量的值。首先，在0.01g两性霉素B中，作为分散剂添加0.03％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.99g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布。其结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为13423nm、中心粒子直径(D50)为11843nm、90％径(D90)为15181nm。
在使用水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)进行粉碎而得到的粉碎混揉物中，均匀地混合精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)0.1g，并利用玛瑙研钵进行混揉。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行离心分离(6000rpm、10分钟、CN-2060，AS ONE Corporation制)，并除去上层澄清部分。在将该操作实施四次后得到湿滤饼。在512mg湿滤饼中添加3g净水，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散，得到悬浮液3.5g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为122nm、中心粒子直径(D50)为96nm、90％径(D90)为174nm。
(比较例19)两性霉素B的粉碎收集实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入实施例13中使用的平均粒子直径为13423nm的两性霉素B(熔点：170℃以上分解)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.36g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散，但是，被粉碎的粒子在离心分离后悬浮而无法回收。另外，即使实施过滤，粒子也透过而无法回收。
(实施例14)阿昔洛韦的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入平均粒子直径为60371nm的阿昔洛韦(熔点：约300℃分解)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.1g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。
在此，粉碎前的阿昔洛韦的平均粒子直径60371nm是以以下的要领测量的值。首先，在0.01g阿昔洛韦中，作为分散剂添加0.03％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.99g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为60371nm、中心粒子直径(D50)为52997nm、90％径(D90)为69371nm。
在使用水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)进行粉碎而得到的粉碎混揉物中，均匀地混合精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)0.2g，并利用玛瑙研钵进行混揉。然后，将内容物倒入50mL的水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行离心分离(6000rpm、10分钟、CN-2060，AS ONE Corporation制)，并除去上层澄清部分。在将该操作实施三次后，将所得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉碎粉末0.085g。在0.01g该粉末中加入0.1％十二烷基硫酸钠水溶液1mL，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.99g得到悬浮液46.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为153nm、中心粒子直径(D50)为124nm、90％径(D90)为225nm。
(比较例20)阿昔洛韦的粉碎实验
在水冷式真空吸尘自动研磨机(株式会社井元制作所制)中，装入实施例14中使用的平均粒子直径为60371nm的阿昔洛韦(熔点：在约300℃分解)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入甘油0.1g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行离心分离(6000rpm、10分钟、CN-2060，AS ONE Corporation制)，并除去上层澄清部分。重复实施该操作的话，沉淀物慢慢地变少，实施三次的话便看不到沉淀物。
(实施例15)吲哚美辛的粉碎回收实验
在2L捏和机(井上制作所制)中，装入平均粒子直径为3960nm的吲哚美辛(熔点：155～162℃)38g和粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)608g并均匀地混合后，缓慢地注入甘油78g并将内容物保持为捏合粉状，在5℃下进行粉碎2小时。该混揉物含有平均粒子直径为154nm的吲哚美辛。
在此，混揉物中的吲哚美辛的平均粒子直径154nm是以以下的要领测量的值。在含有吲哚美辛的混揉物0.05g中，作为分散剂添加0.1％卵磷脂、0.03％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为154nm、中心粒子直径(D50)为118nm、90％径(D90)为213nm。
装入利用2L捏和机(井上制作所制)进行粉碎而得到的混揉物的一部分628g(含吲哚美辛33g的量)和精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)66g，并均匀地混合。然后，将内容物的一部分约10g(含吲哚美辛0.49g的量)倒入50mL的净水中，并利用均化器均匀地分散后，进行离心分离除去盐和甘油。重复该操作并进行洗涤直至离心后的上层清液的电导率变为10μS/cm以下为止。离心分离洗涤实施了七次(8μS/cm)。将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉碎粉末0.69g(吲哚美辛含量为0.45g)。回收率为92％。另外，在得到的含有吲哚美辛的粉碎粉末0.01g中，作为分散剂添加0.1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.99g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为137nm、中心粒子直径(D50)为122nm、90％径(D90)为164nm。
(比较例21)吲哚美辛的粉碎回收实验
将实施例15中得到的粉碎混揉物的一部分约10g(含吲哚美辛0.51g的量)倒入50mL的净水中，并利用均化器均匀地分散后，进行离心分离除去盐和甘油。重复该操作并进行洗涤直至离心后的上层清液的电导率成为10μS/cm以下为止。离心分离洗涤实施了六次(4μS/cm)。将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉碎粉末0.35g(吲哚美辛含量为0.35g)。回收率为69％。另外，在得到的含有吲哚美辛的粉碎粉末0.01g中，作为分散剂添加0.1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.99g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为1484nm、中心粒子直径(D50)为201nm、90％径(D90)为4012nm。推测出由于一部分粒子凝集，因此成为DV、D50、D90的差大的结果。
(实施例16)吲哚美辛的粉碎回收实验
在2L捏和机(井上制作所制)中，装入平均粒子直径为3960nm的吲哚美辛(熔点：155～162℃)38g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)608g以及聚羧乙烯(Carbopol 980：Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)1.9g并均匀地混合后，缓慢地注入甘油78g并将内容物保持为捏合粉状，在5℃下进行粉碎2小时。该混揉物含有平均粒子直径为96nm的吲哚美辛。
在此，混揉物中的吲哚美辛的平均粒子直径96nm是以以下的要领测量的值。在含有吲哚美辛的混揉物0.05g中，作为分散剂添加0.1％卵磷脂、0.03％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.95g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为96nm、中心粒子直径(D50)为72nm、90％径(D90)为142nm。
装入利用2L捏和机(井上制作所制)进行粉碎而得到的混揉物的一部分532g(含吲哚美辛28g的量)和精制氢化大豆卵磷脂-甘油混合物(1∶3重量比)57g，并均匀地混合。然后，将内容物的一部分约10g(含吲哚美辛0.48g的量)倒入50mL的净水中，并利用均化器均匀地分散后，进行离心分离除去盐和甘油。重复该操作并进行洗涤直至离心后的上层清液的电导率变为10μS/cm以下为止。离心分离洗涤实施了七次(4μS/cm)。将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉碎粉末0.65g(吲哚美辛含量为0.42g)。回收率为87％。另外，在得到的含有吲哚美辛的粉碎粉末0.01g中，作为分散剂添加0.1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.99g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为94nm、中心粒子直径(D50)为79nm、90％径(D90)为125nm。
(比较例22)吲哚美辛的粉碎回收实验
将实施例16的粉碎混揉物的一部分约10g(含吲哚美辛0.54g的量)倒入50mL的净水中，并利用均化器均匀地分散后，进行离心分离除去盐和甘油。重复该操作并进行洗涤直至离心后的上层清液的电导率变为10μS/cm以下为止。离心分离洗涤实施了六次(7μS/cm)。将得到的湿滤饼在30℃的减压状态下进行干燥，得到粉碎粉末0.36g(吲哚美辛含量为0.36g)。回收率为67％。另外，在得到的含有吲哚美辛的粉碎粉末0.01g中，作为分散剂添加0.1％十二烷基硫酸钠5g，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，添加净水44.99g得到悬浮液50.0g。使用粒度分布测量装置(Delsa Nano S、贝克曼库尔特有限公司制)测量所得悬浮液的粒度分布的结果是，该粒度分布呈平均粒子直径(DV)为202nm、中心粒子直径(D50)为163nm、90％径(D90)为269nm。
由实施例13、14及比较例19、20的结果可知，在粉碎后添加了卵磷脂的物质能够作为粒子进行回收，但是，未添加卵磷脂的物质无法回收。在比较例19的情况下，可以认为是由于粒子足够小且稳定存在，因此通过离心分离未使其沉降，另外粒子透过了滤膜。在比较例20的情况下，可以认为是粒子的比表面积变大而溶解速度变快，从而在洗涤工序中溶解。另一方面，在实施例13、14的情况下，可以认为是由于卵磷脂在微细化粒子的表面发挥吸附等作用而使溶解速度变慢，另外使比重变重，因而能够进行离心分离。
另外，由实施例15、16及比较例21、22的结果可知，不管有无聚羧乙烯，若添加了卵磷脂的话则回收率提高。另外，可知通过卵磷脂的添加提高了粒子的分散性。由该结果及实施例12、比较例17、18的结果明确可知，能够满足高粉碎效率、高再分散性、高收集效率的相互相反的要求。
工业上的利用可能性
由于根据本发明的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，能够安全且简便地使难水溶性有机化合物相比现有技术更微细化，进而也能够提高生产效率(粒子回收率)，因此，能够在医药和诊断剂的领域中进行利用。

Claims (22)

1.一种医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，
难水溶性且结晶性的有机化合物的粒子表面的一部分或全部被聚羧乙烯覆盖，
被所述聚羧乙烯覆盖状态的粒子的由BET比表面积换算出的平均粒子直径为400nm以下。
2.如权利要求1所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，
所述有机化合物是从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上。
3.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面积换算出的平均粒子直径为50～400nm的非诺贝特粉体。
4.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面积换算出的平均粒子直径为50～400nm的联苯乙酸粉体。
5.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面积换算出的平均粒子直径为20～70m的普仑司特水合物粉体。
6.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面积换算出的平均粒子直径为50～300nm的咪康唑粉体。
7.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是由所述BET比表面积换算出的平均粒子直径为20～100nm的丙酸氟替卡松粉体。
8.如权利要求2所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是平均粒子直径为20～120nm的吲哚美辛粉体。
9.如权利要求1～8的任意一项所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，在所述聚羧乙烯或所述有机化合物的粒子表面上还具有卵磷脂。
10.一种悬浮液，其特征在于，使权利要求9所述的医疗用复合有机化合物粉体分散而形成。
11.一种医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，包括：
将难水溶性且结晶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、生理学上允许的多元醇、以及聚羧乙烯混合而将所述有机化合物粉体粉碎的工序，和在粉碎后至少将所述盐和所述多元醇除去的工序。
12.如权利要求11所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，还包括在所述粉碎工序中或该工序后添加卵磷脂的工序。
13.如权利要求11或12所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，
所述有机化合物是从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上。
14.如权利要求11或12所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，
所述盐是从由氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、以及磷酸氢二钾组成的群中选择的一种以上。
15.如权利要求11或12所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，所述多元醇为甘油、丙二醇或聚乙二醇。
16.如权利要求11或12所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，所述盐为氯化钠，所述多元醇为甘油。
17.一种医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，
由在难水溶性的有机化合物的粒子表面上具有卵磷脂的复合体粒子、或该有机化合物与卵磷脂以纳米级复合的复合体粒子构成，
通过体积换算求出的平均粒子直径为400nm以下。
18.如权利要求17所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，
所述有机化合物是从由非诺贝特、联苯乙酸、普仑司特水合物、咪康唑、丙酸氟替卡松、吲哚美辛、两性霉素B、阿昔洛韦、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟轻松、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、醋酸可的松、地塞米松、扎鲁司特、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、肉桂酸、糖精、叶酸以及麦芽醇组成的群中选择的一种以上。
19.如权利要求18所述的医疗用复合有机化合物粉体，其特征在于，是所述平均粒子直径为50～250nm的两性霉素B、阿昔洛韦或吲哚美辛中的至少任意一种粉体。
20.一种悬浮液，其特征在于，使权利要求17～19的任意一项所述的医疗用复合有机化合物粉体分散而形成。
21.一种医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，包括：
将难水溶性的有机化合物粉体、生理学上允许的盐、以及生理学上允许的多元醇混合而将所述有机化合物粉体粉碎的工序，和
在粉碎后至少将所述盐和所述多元醇除去的工序。
22.如权利要求21所述的医疗用复合有机化合物粉体的制造方法，其特征在于，还包括在所述粉碎工序中或该工序后添加卵磷脂的工序。
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