CN112402383A - 一种利培酮冻干片的制备方法及其产品 - Google Patents

一种利培酮冻干片的制备方法及其产品 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利培酮冻干片的制备方法及其产品。本发明利用气流粉碎利培酮，使其粒度D90控制在小于等于30μm。将利培酮原料与骨架支持剂、矫味剂、掩味剂干粉末混合，该混合方式能够去除因主药粒度小，比表面积大的静电吸附，防止含量损失，将部分的处方量用水加入其中，继续搅拌均匀，加入配制好的粘结剂溶液，定容至处方量。均质混合、脱气、灌装、速冻成型、冻干、检封、包装，形成利培酮冻干片产品。本发明制备得到的利培酮冻干片，质量可控，无需用水，可直接服用，体外在2ml水中的崩散时间小于10s，适用于吞服不便的患者服用。制备工序简单，避免传统混合、压片而得的口崩片粉尘污染问题，可连续化生产，制备而得的冻干片氧化杂质显著小于传统工艺的口崩片。

Description

一种利培酮冻干片的制备方法及其产品
技术领域
本发明涉及一种利培酮冻干片及其制备方法，属于口服制剂领域。
背景技术
利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。对其他受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力，对D1及氟哌丁苯敏感的s受体亲和力弱，对M受体或β1及β2受体没有亲和作用。利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。
利培酮经口服后可完全吸收，并在1～2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响，在体内，利培酮部分代谢成9－羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮在体内可迅速分布，利培酮的血浆蛋白结合率为88％，9－羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77％。该药的消除半衰期为3小时左右，抗精神病有效成分的消除半衰期为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4～5天达到9－羟基利培酮的稳态。用药一周后，70％的药物经尿液排泄，14％的药物经粪便排泄，经尿液排泄的部分中，35％～45％为利培酮和9－羟基利培酮，其余为非活性代谢物。老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，清除速度较慢。
目前，利培酮在国内只有3家生产口崩片，通过传统的混合、压片工艺制备而得。通过与我国已上市的1mg压制工艺制备的利培酮口崩片的有关物质比较，冻干工艺制备的口崩片其杂质增长速度较优于压制工艺制备的口崩片，体外崩解融化现象远远大于传统工艺制备的利培酮片剂，且能够有效提高利培酮的生物利用度，鉴于冻干片剂型特点，可无需水，直接服用，大大提高了的顺应性，尤其适用于服药不方便的人群。
发明内容
本发明目的是提供一种利培酮冻干片的制备方法以及有该方法制备得到的产品。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种利培酮冻干片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将利培酮采用气流粉碎，粒度D90控制为小于等于30μm，粘结剂用部分处方量用水配制成溶液，将粉碎后的利培酮原料与骨架支持剂，矫味剂，掩味剂，遮光剂干粉末混合，加入部分处方量用水充分混合，再加入粘结剂溶液，用剩余处方量用水定容至处方量，以质量体积百分比计，定容后的药液中包括0.2％～0.5％w/v利培酮，0.5％～5％w/v粘结剂，0.5％～10％w/v骨架支持剂，0.01％～5％w/v矫味剂，0.01％～5％w/v掩味剂，0.005％～1％w/v遮光剂；将得到的药液均质混合、脱气；
(2)吸取步骤(1)制得的药液，加入至孔径为10～12mm泡罩模具中；
(3)将步骤(2)得到载有药液的模具在-55～-90℃的环境中速冻成型；
(4)将步骤(3)得到的速冻成型的片芯放入冷冻干燥箱中，在-30～-40℃温度下预冻0.5～2h，升温至40℃，维持0.5～3h；
(5)将步骤(4)得到的片芯出箱，检封，包装。
所述的制备方法中，优选的，所述的粘结剂选自阿拉伯胶、黄原胶以及明胶中的一种或其组合。更优选的，所述的粘结剂由明胶和黄原胶组成，明胶和黄原胶的质量比例为80:1。
所述的制备方法中，优选的，所述的骨架支持剂选自甘露醇、海藻糖、普鲁兰多糖以及甘氨酸中的一种或其组合，更优选的，所述的骨架支持剂由甘露醇和甘氨酸组成，甘露醇和甘氨酸的质量比例为2:1，1:1，1:2，更优选为1:1。
所述的制备方法中，优选的，所述的矫味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、无水枸橼酸、黑樱桃香精以及草莓香精中的一种或其组合，更优选的，所述的矫味剂为三氯蔗糖。
所述的制备方法中，优选的，所述的掩味剂选自巧克力香精，柠檬香精以及薄荷油中的一种或其组合，更优选的，所述的掩味剂为薄荷油。
所述的制备方法中，优选的，所述的遮光剂选自黄氧化铁以及红氧化铁中的一种或其组合，更优选的，所述的遮光剂为红氧化铁。
所述的制备方法中，优选的，步骤(1)中所述的均质混合的搅拌转速为100～300rpm，均质时间为30～50min，优选的，搅拌转速为300rpm，搅拌时间为30min。
进一步的，本发明还提出了按照以上任一项所述的制备方法制备得到的利培酮冻干片。以及
所述的利培酮冻干片在制备抗精神分裂药物中的应用。
本发明中所述的原料粒度(D90)，意思是累积粒度分布达到90％时所对应的粒径。物理意义是小于该粒径的粒子占总粒子的90％。本发明中粒径是通过气流粉碎机测定的，其发明使用YQ100气流粉碎机进行粉碎。
本发明所述的利培酮冻干片，其中使用的粘结剂选自阿拉伯胶、黄原胶、明胶中的一种或其组合，粘结剂作用为了防止冻干片失水后片芯坍塌，维持片剂的性状和硬度，优选的，为明胶和黄原胶，其比例为80:1。
本发明所述的利培酮冻干片，其中使用的骨架支持剂甘露醇、海藻糖、普鲁兰多糖、甘氨酸中的一种或其组合，优选为甘露醇和甘氨酸。甘露醇提高片芯的饱满度和冻干保护剂，甘氨酸起片芯表面防止凹陷的作用。
在本发明所述的制备方法中，本发明利用气流粉碎利培酮，使其粒度D90控制在小于等于30μm。粘结剂配制成溶液，将原料与骨架支持剂、矫味剂、掩味剂干粉末混合，该混合方式能够去除因主药粒度小，比表面积大的静电吸附，防止含量损失，将50％处方量用水加入其中，继续搅拌均匀，加入配制好的粘结剂溶液，定容至处方量。均质混合、脱气、灌装、速冻成型、冻干、检封、包装，形成利培酮冻干片产品。通过均质混合使得利培酮微粉化原料和其他辅料溶液能够含量均一稳定，降低灌装装量差异。通过均质转速和时间的控制，可实现利培酮灌装混悬液均一性好，降低产业化生产时间。采用速冻成型的方法使得片芯表面平整，同一体积的药液，快速冷冻成型的冰晶体小，其冻干升华的表面积较大，可加快制品升华干燥的过程，慢速冷冻形成的冰晶体大，溶质晶核与冰之间的间隙较大，利用深层冻结体升华水分排出，也可缩短干燥时间，采用速冻方法的成品粒子细腻，外观均匀，比表面积大，多孔结构好，溶解速度快，慢冻形成粗晶在升华时留下的空隙较大，可提高冻干效率，但是外观没有速冻的好。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
按照本发明的方法制备得到的利培酮冻干片，质量可控，无需用水，可直接服用，体外在2ml水中的崩散时间小于10s，适用于吞服不便的患者服用。本发明的制备工序简单，避免传统混合、压片而得的口崩片粉尘污染问题，可连续化生产，通过与参比制剂有关物质的比较，冻干制备而得的冻干片氧化杂质显著小于传统工艺的口崩片。
附图说明
图1为粉碎前后的利培酮的晶型检测结果；
图2为利培酮冻干片与压制型口崩片的氧化杂质的比较；
图3为氧化杂质的检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将随着描述而清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实验例1利培酮冻干片(批量1万片为例)的制备
1、原辅料的准备
原辅料的名称以及用量如表1所示：
表1
Figure BDA0002748644860000041
Figure BDA0002748644860000051
2、制备方法
制备过程如下：
(1)粉碎：将原料利用气流粉碎机粉碎，其中粉碎机设定参数为气源压力0.4～0.6Mpa，粉碎压力0.2～0.4Mpa，进料压力0.1～0.3Mpa。
(2)称量：按上述表1处方量称量原辅料。
(3)溶胶：用500g纯化水于60℃溶解处方量的明胶，呈淡黄色透明溶液后降温使其温度为30℃，备用。
(4)卡波姆溶液：将500g水置于烧杯中放在搅拌器搅拌加入处方量的卡波姆，溶解后加入处方量的氢氧化钠，待其溶解完全，备用。
(5)干粉混合：将处方量的原料药、聚苯乙烯磺酸钠、甘露醇、甘氨酸、三氯蔗糖、红氧化铁置于烧杯中，搅拌3min使其混合均匀，加500g水，搅拌30min，使其原料分散均匀，无大颗粒存在。
(6)配制：将溶解完全的明胶溶液、薄荷油、卡波姆溶液、二甲基硅油加入到药液中，搅拌，适量水反复润洗装有明胶的烧杯中混合均匀后，定容2850g。
(7)均质：将定容后药液均质，均质速度300rpm/min，均质30min，取出药液称重，计算收率。
(8)脱气：循环水式多用真空泵脱气，记录脱气时间。
(9)灌装：按理论150ul灌装，吸取制得的药液，加入至孔径为10～12mm泡罩模具中，将灌装后的样品-70℃液氮速冻。
(10)冻干：将冷冻干燥箱的板层温度降至-30℃，当温度达到设定温度时，将试制产品放入冻干箱中，维持30min，继续升温至40℃，当板层温度达到设定温度时，维持60min。
(11)将得到的片芯出箱，检封，包装。
实验例2利培酮冻干片(批量1万片为例)的制备
1、原辅料的准备
原辅料的名称以及用量如表2所示：
表2
原辅料名称 质量体积百分比
利培酮 0.33％
明胶 2.0％
甘露醇 1.0％
甘氨酸 1.0％
二甲基硅油 0.001％
三氯蔗糖 0.1％
红氧化铁 0.01％
薄荷油 0.05％
纯化水至(g) 2850
2、制备方法
制备过程如下：
(1)粉碎：将原料利用气流粉碎机粉碎，其中粉碎机设定参数为气源压力0.4～0.6Mpa，粉碎压力0.2～0.4Mpa，进料压力0.1～0.3Mpa。
(2)称量：按上述表2处方量称量原辅料。
(3)溶胶：用500g纯化水于60℃溶解处方量的明胶，呈淡黄色透明溶液后降温使其温度为30℃，备用。
(4)干粉混合：将处方量的原料药、甘露醇、甘氨酸、三氯蔗糖、红氧化铁置于烧杯中，搅拌3min使其混合均匀，加500g水，搅拌30min，使其原料分散均匀，无大颗粒存在。
(5)配制：将溶解完全的明胶溶液、薄荷油、二甲基硅油加入到药液中，搅拌，适量水反复润洗装有明胶的烧杯中混合均匀后，定容2850g。
(6)均质：将定容后药液均质，均质速度300rpm/min，均质30min，取出药液称重，计算收率。
(7)脱气：循环水式多用真空泵脱气，记录脱气时间。
(8)灌装：按理论150ul灌装，吸取制得的药液，加入至孔径为10～12mm泡罩模具中，将灌装后的样品-70℃液氮速冻。
(9)冻干：将冷冻干燥箱的板层温度降至-30℃，当温度达到设定温度时，将试制产品放入冻干箱中，维持30min，继续升温至40℃，当板层温度达到设定温度时，维持60min。
(10)将得到的片芯出箱，检封，包装。
结果见下表3：
表3
Figure BDA0002748644860000071
实验例3利培酮冻干片(批量1万片为例)的制备
1、原辅料的准备
原辅料的名称以及用量如表4所示：
表4
Figure BDA0002748644860000072
Figure BDA0002748644860000081
2、制备方法
制备过程如下：
(1)粉碎：将原料利用气流粉碎机粉碎，其中粉碎机设定参数为气源压力0.4～0.6Mpa，粉碎压力0.2～0.4Mpa，进料压力0.1～0.3Mpa。
(2)称量：按上述表4处方量称量原辅料。
(3)溶胶：用500g纯化水于60℃溶解处方量的明胶，呈淡黄色透明溶液后降温使其温度为30℃，备用。
(4)干粉混合：将处方量的原料药、甘露醇、甘氨酸、三氯蔗糖、红氧化铁置于烧杯中，搅拌3min使其混合均匀，加500g水，搅拌30min，使其原料分散均匀，无大颗粒存在。
(5)配制：将溶解完全的明胶溶液、薄荷油加入到药液中，搅拌，适量水反复润洗装有明胶的烧杯中混合均匀后，定容2850g。
(6)均质：将定容后药液均质，均质速度300rpm/min，均质30min，取出药液称重，计算收率。
(7)脱气：循环水式多用真空泵脱气，记录脱气时间。
(8)灌装：按理论150ul灌装，吸取制得的药液，加入至孔径为10～12mm泡罩模具中，将灌装后的样品-70℃液氮速冻。
(9)冻干：将冷冻干燥箱的板层温度降至-30℃，当温度达到设定温度时，将试制产品放入冻干箱中，维持30min，继续升温至40℃，当板层温度达到设定温度时，维持60min。
(10)将得到的片芯出箱，检封，包装。
实验例1、2、3结果比较
该冻干制剂的难点之一在于掩味效果，为增加儿童、老人患者的顺应性，采用多用掩味材料，如实验例1中树脂聚苯乙烯磺酸钠和卡波姆、口腔内pH调节剂、甜味剂三氯蔗糖、香料薄荷油共同组合掩盖原料的苦涩味道，通过不同人员(n≥10)口感品尝，认为实验例2和实验例3中只有三氯蔗糖和薄荷油的味道较好，能满足口腔内分散性好，无苦涩感觉，因此去除实验例1的掩味树脂聚苯乙烯磺酸钠和卡波姆组合，氢氧化钠是综合不同患者口腔内酸碱环境，对氢氧化钠的加入未能对酸碱度产生较大影响，并对原料药溶解度产生负面作用，因此处方中去除氢氧化钠，采纳实验例2、3。
实验例2、3结果比较
该冻干制剂的难点之一在于含量均匀度，因此混悬液消泡尤为重要，混悬液中的气泡会影响灌装工序成品的含量均匀度，早期开发的冻干型口崩片由于设备精密度较低，不能达到混悬剂消泡完全，而随着医药设备发展，现有均质设备，真空压力可达到0.1～1.5Mpa，反复卸压可实现消泡完全，另外二甲基硅油在混悬液中容易分散在药液上层，不能达到分散均匀的效果，因此去除实验例2的消泡剂二甲基硅油，采纳实验例3的原辅料配比和制备方法。
实施例1利培酮冻干片(批量1万片为例)的制备
1、原辅料的准备
原辅料的名称以及用量如表5所示：
表5
原辅料名称 质量体积百分比
利培酮 0.33％
明胶 1.8％
甘露醇 1.0％
甘氨酸 1.0％
三氯蔗糖 0.1％
红氧化铁 0.01％
薄荷油 0.05％
纯化水至(g) 2850
2、制备方法
制备过程如下
(1)粉碎：将原料利用气流粉碎机粉碎，其中粉碎机设定参数为气源压力0.4～0.6Mpa，粉碎压力0.2～0.4Mpa，进料压力0.1～0.3Mpa。
(2)称量：按上述表5处方量称量原辅料。
(3)溶胶：用500g纯化水于60℃溶解处方量的明胶，呈淡黄色透明溶液后降温使其温度为30℃，备用。
(4)干粉混合：将处方量的原料药、甘露醇、甘氨酸、三氯蔗糖、红氧化铁、置于烧杯中，搅拌3min使其混合均匀，加500g水，搅拌30min，使其原料分散均匀，无大颗粒存在。
(5)配制：将溶解完全的明胶溶液、薄荷油加入到药液中，搅拌，适量水反复润洗装有明胶的烧杯中混合均匀后，定容2850g。
(6)均质：将定容后药液均质，均质速度300rpm/min，均质30min，取出药液称重，计算收率。
(7)脱气：循环水式多用真空泵脱气，记录脱气时间。
(8)灌装：按理论150ul灌装，吸取制得的药液，加入至孔径为10～12mm泡罩模具中，将灌装后的样品-70℃液氮速冻。
(9)冻干：将冷冻干燥箱的板层温度降至-30℃，当温度达到设定温度时，将试制产品放入冻干箱中，维持30min，继续升温至40℃，当板层温度达到设定温度时，维持60min。
(10)将得到的片芯出箱，检封，包装。
本实施例制备得到的利培酮冻干片，质量可控，无需用水，可直接服用，体外在2ml水中的崩散时间小于10s，适用于吞服不便的患者服用。
实施例2利培酮冻干片(批量1万片为例)的制备
1、原辅料的准备
原辅料的名称以及用量如表6所示：
表6
Figure BDA0002748644860000101
Figure BDA0002748644860000111
2、制备方法
制备过程如下：
(1)粉碎：将原料利用气流粉碎机粉碎，其中粉碎机设定参数为气源压力0.4～0.6Mpa，粉碎压力0.2～0.4Mpa，进料压力0.1～0.3Mpa。
(2)称量：按上述表6处方量称量原辅料。
(3)溶胶：用500g纯化水于60℃溶解处方量的明胶，呈淡黄色透明溶液后降温使其温度为30℃，备用。
(4)干粉混合：将处方量的原料药、甘露醇、甘氨酸、三氯蔗糖、红氧化铁、置于烧杯中，搅拌3min使其混合均匀，加500g水，搅拌30min，使其原料分散均匀，无大颗粒存在。
(5)配制：将溶解完全的明胶溶液、薄荷油加入到药液中，搅拌，适量水反复润洗装有明胶的烧杯中混合均匀后，定容2850g。
(6)均质：将定容后药液均质，均质速度300rpm/min，均质30min，取出药液称重，计算收率。
(7)脱气：循环水式多用真空泵脱气，记录脱气时间。
(8)灌装：按理论150ul灌装，吸取制得的药液，加入至孔径为10～12mm泡罩模具中，将灌装后的样品-70℃液氮速冻。
(9)冻干：将冷冻干燥箱的板层温度降至-30℃，当温度达到设定温度时，将试制产品放入冻干箱中，维持30min，继续升温至40℃，当板层温度达到设定温度时，维持60min。
(10)将得到的片芯出箱，检封，包装。
本实施例制备得到的利培酮冻干片，质量可控，无需用水，可直接服用，体外在2ml水中的崩散时间小于10s，适用于吞服不便的患者服用。
实施例3利培酮冻干片(批量1万片为例)的制备
1、原辅料的准备
原辅料的名称以及用量如表7所示：
表7
Figure BDA0002748644860000112
Figure BDA0002748644860000121
2、制备方法
制备过程如下：
(1)粉碎：将原料利用气流粉碎机粉碎，其中粉碎机设定参数为气源压力0.4～0.6Mpa，粉碎压力0.2～0.4Mpa，进料压力0.1～0.3Mpa。
(2)称量：按上述表7处方量称量原辅料。
(3)溶胶：用500g纯化水于60℃溶解处方量的明胶，呈淡黄色透明溶液后降温使其温度为30℃，备用。
(4)干粉混合：将处方量的原料药、甘露醇、甘氨酸、三氯蔗糖、红氧化铁、置于烧杯中，搅拌3min使其混合均匀，加500g水，搅拌30min，使其原料分散均匀，无大颗粒存在。
(5)配制：将溶解完全的明胶溶液、薄荷油加入到药液中，搅拌，适量水反复润洗装有明胶的烧杯中混合均匀后，定容2850g。
(6)均质：将定容后药液均质，均质速度300rpm/min，均质30min，取出药液称重，计算收率。
(7)脱气：循环水式多用真空泵脱气，记录脱气时间。
(8)灌装：按理论150ul灌装，吸取制得的药液，加入至孔径为10～12mm泡罩模具中，将灌装后的样品-70℃液氮速冻。
(9)冻干：将冷冻干燥箱的板层温度降至-30℃，当温度达到设定温度时，将试制产品放入冻干箱中，维持30min，继续升温至40℃，当板层温度达到设定温度时，维持60min。
(10)将得到的片芯出箱，检封，包装。
本实施例制备得到的利培酮冻干片，质量可控，无需用水，可直接服用，体外在2ml水中的崩散时间小于10s，适用于吞服不便的患者服用。
实施例4利培酮冻干片(批量1万片为例)的制备
1、原辅料的准备
原辅料的名称以及用量如表8所示：
表8
原辅料名称 质量体积百分比
利培酮 0.33％
明胶 1.6％
黄原胶 0.02％
甘露醇 1.0％
甘氨酸 1.0％
三氯蔗糖 0.1％
红氧化铁 0.01％
薄荷油 0.05％
纯化水至(g) 2850
2、制备方法
制备过程如下:
(1)粉碎：将原料利用气流粉碎机粉碎，其中粉碎机设定参数为气源压力0.4～0.6Mpa，粉碎压力0.2～0.4Mpa，进料压力0.1～0.3Mpa。
(2)称量：按上述表8处方量称量原辅料。
(3)溶胶：用500g纯化水于60℃溶解处方量的明胶和黄原胶，呈淡黄色透明溶液后降温使其温度为30℃，备用。
(4)干粉混合：将处方量的原料药、甘露醇、甘氨酸、三氯蔗糖、红氧化铁、置于烧杯中，搅拌3min使其混合均匀，加500g水，搅拌30min，使其原料分散均匀，无大颗粒存在。
(5)配制：将溶解完全的明胶黄原胶溶液、薄荷油加入到药液中，搅拌，适量水反复润洗装有明胶的烧杯中混合均匀后，定容2850g。
(6)均质：将定容后药液均质，均质速度300rpm/min，均质30min，取出药液称重，计算收率。
(7)脱气：循环水式多用真空泵脱气，记录脱气时间。
(8)灌装：按理论150ul灌装，将灌装后的样品-70℃液氮速冻。
(9)冻干：将冷冻干燥箱的板层温度降至-30℃，当温度达到设定温度时，将试制产品放入冻干箱中，维持30min，继续升温至40℃，当板层温度达到设定温度时，维持60min。
本实施例制备得到的利培酮冻干片，质量可控，无需用水，可直接服用，体外在2ml水中的崩散时间小于10s，适用于吞服不便的患者服用。
通过气流粉碎机粉碎的原料，粉碎前后利培酮晶型一致。该方法对利培酮晶型无显著影响，为低风险。结果如图1所示。
利培酮冻干片与压制型口崩片有关物质的比较，如图2，结果可以看出，冻干工艺制备的口崩片氧化杂质明显低于压制工艺制备的口崩片。
氧化杂质的检测结果如图3，结果表明，本实施例应用的助悬剂较少，可以通过原料粒度、均质工艺保证药液含量均匀度。冻干产品在保留时间0.36min的氧化杂质，高温条件下增长较快，因此日后该产品的贮存条件需重点关注。
实验例3以及实施例1-4结果比较
从形态看实施例3明胶质量百分比1.4％成品片有粘底的现象，因此从片芯形态结果选择实验例3、实施例1、2、4明胶2.0％、1.8％、1.6％以及明胶1.6％与黄原胶0.02％(重量比80:1)均可。
中间药液搅拌时限看，实施例1、2、3、4单独使用一种粘结剂明胶，不同比例的明胶溶液未能使中间体混悬液在搅拌状态下，药液无沉降现象，因此在明胶质量比1.6％基础上加入0.02％黄原胶，可满足脱气后的混悬液在灌装期间无药液沉降。因此本发明最终优选实施例4的原辅料配比和制备方法。

Claims (10)

1.一种利培酮冻干片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将利培酮采用气流粉碎，粒度D90控制为小于等于30μm，粘结剂用部分处方量用水配制成溶液，将粉碎后的利培酮原料与骨架支持剂，矫味剂，掩味剂，遮光剂干粉末混合，加入部分处方量用水充分混合，再加入粘结剂溶液，用剩余处方量用水定容至处方量，以质量体积百分比计，定容后的药液中包括0.2％～0.5％w/v利培酮，0.5％～5％w/v粘结剂，0.5％～10％w/v骨架支持剂，0.01％～5％w/v矫味剂，0.01％～5％w/v掩味剂，0.005％～1％w/v遮光剂；将得到的药液均质混合、脱气；
(2)吸取步骤(1)制得的药液，加入至孔径为10～12mm泡罩模具中；
(3)将步骤(2)得到载有药液的模具在-55～-90℃的环境中速冻成型；
(4)将步骤(3)得到的速冻成型的片芯放入冷冻干燥箱中，在-30～-40℃温度下预冻0.5～2h，升温至40℃，维持0.5～3h；
(5)将步骤(4)得到的片芯出箱，检封，包装。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的粘结剂选自阿拉伯胶、黄原胶或明胶中的一种或其组合。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的粘结剂由明胶和黄原胶组成，明胶和黄原胶的质量比例为80:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的骨架支持剂选自甘露醇、海藻糖、普鲁兰多糖以及甘氨酸中的一种或其组合，优选的，所述的骨架支持剂由甘露醇和甘氨酸组成，甘露醇和甘氨酸的质量比例为2:1，1:1，1:2，更优选为1:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的矫味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、无水枸橼酸、黑樱桃香精以及草莓香精中的一种或其组合，优选的，所述的矫味剂为三氯蔗糖。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的掩味剂选自巧克力香精，柠檬香精以及薄荷油中的一种或其组合，优选的，所述的掩味剂为薄荷油。
7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的遮光剂选自黄氧化铁以及红氧化铁中的一种或其组合，优选的，所述的遮光剂为红氧化铁。
8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的均质混合的搅拌转速为100～300rpm，均质时间为30～50min，优选的，搅拌转速为300rpm，搅拌时间为30min。
9.按照权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的利培酮冻干片。
10.权利要求9所述的利培酮冻干片在制备抗精神分裂药物中的应用。
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