CN112791053B

CN112791053B - 一种铝碳酸镁颗粒剂及其制备方法

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Publication number: CN112791053B
Application number: CN202110089252.6A
Authority: CN
Inventors: 刘文利; 王彬; 金波; 王衡新; 宋志林; 高玉贺
Original assignee: Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-01-22
Filing date: 2021-01-22
Publication date: 2021-11-12
Anticipated expiration: 2041-01-22
Also published as: CN112791053A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种铝碳酸镁颗粒剂及其制备方法。该铝碳酸镁颗粒剂，包括铝碳酸镁和药学上可接受的辅料制成，其中，铝碳酸镁的粒径D90分布在40‑70μm范围内，粒径D50分布在5‑20μm范围内；所述辅料包括甘露醇、玉米淀粉和羟丙纤维素。本发明提供的铝碳酸镁颗粒制酸速度快、体外抗酸维持时间长、体外抗酸性能稳定，适用于老人、儿童及咀嚼或吞服固体药物困难的患者服用，且工艺流程简单，适用于商业化生产。

Description

一种铝碳酸镁颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种铝碳酸镁颗粒剂及其制备方法。

背景技术

铝碳酸镁化学名为碳酸十六羟二铝六镁水合物，化学式为 Al₂Mg₆(OH)₁₆CO₃·4H₂O，为不溶于水的结晶性粉末，呈层状网络结构。铝碳酸镁是一种具有抗酸和抑制胃蛋白酶活性的药物，能有效对抗内源性侵袭因子对胃的攻击，同时还具有对胃肠粘膜的保护作用，是目前治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、缓解胃酸过多所引起的胃灼热(烧心)和慢性胃炎的最理想药物。

目前国内虽已有较多铝碳酸镁片或铝碳酸镁咀嚼片上市，但研究资料显示，不同厂家的铝碳酸镁片或咀嚼片质量参差不齐，关键质量属性制酸力和制酸速度存在较大差异。《药物分析杂志》(2017年第31卷第11期第2087页)报道，不同厂家间产品制酸速度差异大，6个生产厂家的片剂只有3个厂家的样品全部符合规定；15个生产厂家的咀嚼片只有4个厂家的样品全部符合规定。且样品不合格厂家内部批间产品制酸速度差异较大。《中国药品标准》(2017年第18卷第1期第 13页)报道，参考英国药典用制酸速率曲线，对收集到的22个厂家的206批铝碳酸镁片进行测定，总体合格率为65％，22个生产厂家中仅有6家样品全部合格；且不同厂家间、同一厂家不同批间产品的制酸速率差异很大。

然而，铝碳酸镁是一种抗酸药，通过与胃液直接反应而发挥治疗作用，胃排空速度对其治疗效果影响很大，药物应在胃排空之前达到预期疗效，所以药物的制酸速度是反映抗酸药制酸力的一个重要指标。

为解决目前市售产品质量参差不齐、制酸速率差异大的问题，现有技术主要针对铝碳酸镁片剂的处方组成和制备工艺进行了技术改进。

中国专利CN102813634A公开了一种铝碳酸镁片，该方案在处方中加入了表面活性剂十二烷基硫酸钠促进崩散，并通过加入弱酸类pH调节剂提高制酸力和延长抗酸作用维持时间，且需对原料药进行微粉化处理，该方案的铝碳酸镁片处方组成复杂，生产成本较高，且弱酸类pH调节剂的加入会导致片剂在酸中和时气体生成增加，从而加重因气体潴留引起的腹胀。

中国专利CN101904865A公开了铝碳酸镁分散片及其制备方法，该方案的处方中选用了可压性较佳的亲水性辅料预胶化淀粉作为稀释剂，并通过加交联羧甲纤维素钠或低取代羟丙纤维素产生促崩解协同作用，可使分散片在30秒内完全崩解。但预胶化淀粉用量太大对于片剂的强度和溶出不利，从而会导致片剂虽能较快崩解但其中的活性成分无法有效溶出与胃酸接触反应，进而最终导致该方案的分散片制酸力和制酸速率变化较大。

此外，上述药品的规格和单次服用剂量均较大(规格：0.5g，单次服用剂量 0.5g-1g)，普通片不利于固体药片吞服困难患者服用，咀嚼片不利于咀嚼困难患者服用。且普通片通常崩解时限较长，咀嚼片也只能在充分咀嚼后吞服方能及时发挥治疗作用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供了一种铝碳酸镁颗粒剂，该铝碳酸镁颗粒制酸速度快、体外抗酸维持时间长、体外抗酸性能稳定，适用于老人、儿童及咀嚼或吞服固体药物困难的患者服用，且工艺流程简单，适用于商业化生产。

本发明的另一个目的在于提供所述铝碳酸镁颗粒剂的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种铝碳酸镁颗粒剂，其铝碳酸镁和药学上可接受的辅料制成，其中，铝碳酸镁的粒径D90分布在40-70μm范围内，粒径D50分布在5-20μm范围内；所述辅料包括甘露醇、玉米淀粉和羟丙纤维素。

本发明中要解决制酸力、制酸速率及均一性问题，对于辅料的种类、具体成分以及各物料的形态结构、配比进行了大量的筛选实验。

例如，对于本发明中粘合剂的选择，发明人尝试对包括环糊精、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉浆、聚维酮、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠在内的十几种进行选择发现，只有羟丙纤维素和甘露醇、玉米淀粉组合用作辅料时，才表现出相对较优异的制酸性能，而且三者的比例对颗粒剂的制酸性能影响较大。

优选地，所述辅料甘露醇、玉米淀粉和羟丙纤维素的重量比为54.2-72.4： 2.5-20：0.5-1.2。三种辅料在该比例范围时，所得颗粒剂的制酸力和含量符合要求、制酸速率以及体外抗酸维持时间效果最好，当超出这一范围时，如羟丙纤维素的含量过高时(其在颗粒剂中含量超过1.2％)，颗粒剂将会出现制酸速率偏慢且体外抗酸维持时间偏短的问题；羟丙纤维素的含量过低(其在颗粒剂中含量低于0.5％)时，沸腾干燥过程湿颗粒易被吹散，所得干颗粒中会出现活性成分分层的现象，进而会导致颗粒剂中的活性成分高于国家规定的药用标准。

优选地，辅料甘露醇、玉米淀粉和羟丙纤维素的和活性成分铝碳酸镁的重量比为54.2-72.4：2.5-20：0.5-1.2：25。

优选地，所述辅料还包括矫味剂。

进一步优选地，所述矫味剂为甜味剂和/或芳香剂。

进一步优选地，所述矫味剂的加入量与铝碳酸镁的重量比为0.1-3.5：25。

进一步优选地，所述矫味剂为甜味剂和芳香剂的混合物，二者的重量比为 0.1-0.5：0.1-3。

进一步优选地，所述甜味剂为糖精钠。

进一步优选地，所述芳香剂为薄荷香精和香蕉香精中的一种或两种。

作为一种优选实施方式，所述芳香剂为薄荷香精和香蕉香精以重量比为2:1 的混合物。

作为一种实施方式，所述铝碳酸镁颗粒剂，包括如下重量百分比的各组分：

25％的铝碳酸镁、54.2％-72.4％的甘露醇、1.3-20％的玉米淀粉、0.1-1.2％的羟丙纤维素、0.1％-0.5％的甜味剂；其中，铝碳酸镁的粒径D90分布在40-70μm 范围内，粒径D50分布在5-20μm范围内。

25％的铝碳酸镁、54.2％-72.4％的甘露醇、1.3-20％的玉米淀粉、0.1-1.2％的羟丙纤维素、0.1％-0.5％的甜味剂、0.1-3％的芳香剂；其中，铝碳酸镁的粒径D90 分布在40-70μm范围内，粒径D50分布在5-20μm范围内。

作为一种优选实施方式，所述铝碳酸镁颗粒剂，包括如下重量百分比的各组分：

25％的铝碳酸镁、54.2％-72.4％的甘露醇、1.3-20％的玉米淀粉、0.1-1.2％的羟丙纤维素、0.1％-0.5％的糖精钠、0.1-2％的薄荷香精，0.1-1％的香蕉香精；其中，铝碳酸镁的粒径D90分布在40-70μm范围内，粒径D50分布在5-20μm范围内。

优选地，本发明所述的铝碳酸镁颗粒剂的单位剂量为0.5g。

本发明还提供了一种铝碳酸镁颗粒剂的制备方法，其包括如下步骤：

1)称取配方量的铝碳酸镁、甘露醇、玉米淀粉和芳香剂过筛后混合均匀，加入羟丙纤维素和甜味剂制软材，过筛得湿颗粒；

2)将所述湿颗粒进行干燥；过筛整粒，混合均匀，即得。

优选地，所述羟丙纤维素和甜味剂是将羟丙纤维素配制成质量浓度不超过 5.2％的水溶液，然后加入甜味剂溶解，得到制粒溶液的形式加入。

优选地，步骤2)中干燥采用沸腾干燥，干燥的温度为50-60℃。

优选地，步骤1)中过筛是指过10-14目网筛。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明的颗粒剂中选用粒径分布D90为40-70μm、D50为5-20μm的活性成分铝碳酸镁，且本发明的铝碳酸镁颗粒剂的制备方法中无需对活性成分进行粉碎操作，从而避免了粉碎引起的药品稳定性下降、润湿性变差等不利影响，且能有效避免因活性成分粒径分布差异引起的药品体外抗酸性能差异，确保批间产品体外抗酸性能如制酸速率的均一性；

(2)本发明的铝碳酸镁颗粒剂，采用甘露醇和玉米淀粉用作稀释剂，羟丙纤维素为粘合剂，一方面可以保证本品组合物制成适宜的湿颗粒，且干燥后所得干颗粒不会出现活性成分分层的现象，另一方面由于羟丙纤维素是水溶性的，其加入不会导致颗粒崩散偏慢，将其与甘露醇和玉米淀粉组合使用时，无需使用崩解剂，即可在30秒左右完全崩散，形成均匀分散的细微颗粒，有利于药物溶出，实现了药剂制酸速度快、体外抗酸维持时间长、体外抗酸性能稳定的优异制酸性能。

(3)本发明提供了一种铝碳酸镁的新剂型颗粒剂，该剂型制备过程中无需压片，生产工艺简单，生产周期短，生产效率高，生产成本低，适合工业化大生产。

(4)本发明的铝碳酸镁颗粒剂与铝碳酸镁咀嚼片及普通片相比，服用更方便，既可直接吞服，也可用水冲服，尤其适用于老人、儿童及咀嚼或吞服固体药物困难的患者服用。

具体实施方式

以下结合对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

一种铝碳酸镁颗粒剂，以重量份计，每1000包(2g/包)铝碳酸镁颗粒剂中，各组分含量如下：

制备方法：称取处方量铝碳酸镁(粒径分布D(V，0.9)为50.5μm、D(V， 0.5)为17.9μm)、甘露醇、玉米淀粉、香蕉香精、薄荷香精，过50目筛网，置湿法混合制粒机中混合均匀；将羟丙纤维素配制成浓度约为3.1％的水溶液，再将糖精钠加入其中溶解，得制粒溶液，然后加入上述混合物中于湿法混合制粒机中制软材，制得的软材过14目筛网，于沸腾干燥机中50℃-53℃干燥，用振荡筛上层装10目筛网、下层装60目筛网筛分整粒，混合均匀，即得。

实施例2

制备方法：称取处方量铝碳酸镁(粒径分布D(V，0.9)为52.5μm、D(V， 0.5)为7.0μm)、甘露醇、玉米淀粉、香蕉香精、薄荷香精，过50目筛网，置湿法混合制粒机中混合均匀；将羟丙纤维素配制成浓度约为1.7％的水溶液，再将糖精钠加入其中溶解，得制粒溶液，然后加入上述混合物中于湿法混合制粒机中制软材，制得的软材过14目筛网，于沸腾干燥机中60℃干燥，用振荡筛上层装10目筛网、下层装60目筛网筛分整粒，混合均匀，即得。

实施例3

制备方法：称取处方量铝碳酸镁(粒径分布D(V，0.9)为52.5μm、D(V， 0.5)为7.0μm)、甘露醇、玉米淀粉，过50目筛网，置湿法混合制粒机中混合均匀；将羟丙纤维素配制成浓度约为1.7％的水溶液，再将糖精钠加入其中溶解，得制粒溶液，然后加入上述混合物中于湿法混合制粒机中制软材，制得的软材过 14目筛网，于沸腾干燥机中60℃干燥，用振荡筛上层装10目筛网、下层装60 目筛网筛分整粒，混合均匀，即得。

实施例4

一种铝碳酸镁颗粒剂，其与实施例1的区别在于，

实施例5

一种铝碳酸镁颗粒剂，其与实施例1的区别在于，

对比例1

制备方法：称取处方量铝碳酸镁(粒径分布D(V，0.9)为49.8μm、D(V， 0.9)为18.9μm)、甘露醇、玉米淀粉、香蕉香精、薄荷香精，过50目筛网，置湿法混合制粒机中混合均匀；将糖精钠溶于纯化水中配制成浓度约为0.3％的制粒溶液，然后加入上述混合物中于湿法混合制粒机中制软材，制得的软材过 14目筛网，于沸腾干燥机中50℃干燥，用振荡筛上层装10目筛网、下层装60 目筛网筛分整粒，混合均匀，即得。

铝碳酸镁颗粒现行注册标标准(WS1-(X-403)-2003Z)规定铝碳酸镁颗粒中铝碳酸镁含量应为标示量的90.0％-110％，而该对比例样品铝碳酸镁含量为 111.9％，超出了质量标准要求。

导致上述结果产生的原因极有可能是因为沸腾干燥后所得干颗粒出现活性成分分层的现象，进而造成最终所得铝碳酸镁颗粒剂的含量超标，不符合药用标准。

对比例2

制备方法：称取处方量铝碳酸镁(粒径分布D(V，0.9)为139μm、D(V， 0.5)为38μm)、甘露醇、玉米淀粉、香蕉香精、薄荷香精，过50目筛网，置湿法混合制粒机中混合均匀；将羟丙纤维素配制成浓度约为2.3％的水溶液，再将糖精钠加入其中溶解，得制粒溶液，然后加入上述混合物中于湿法混合制粒机中制软材，制得的软材过14目筛网，于沸腾干燥机中60℃干燥，用振荡筛上层装10目筛网、下层装60目筛网筛分整粒，混合均匀，即得。

对比例3

一种铝碳酸镁颗粒剂，其与实施例1相比，区别在于，

以重量份计，每1000包(2g/包)铝碳酸镁颗粒剂中，各组分含量如下：

性能测试

1、制酸速率检测试验

检测方法：取预热至37℃的水190ml置溶出杯(小杯)中，再精密加入预热至37℃的盐酸溶液(lmol/L)10ml，以每分钟200转的转速搅拌，称取铝碳酸镁颗粒(约相当于铝碳酸镁0.5g)加入溶出杯(小杯)中，测定并记录样品溶液不同时间点的pH值，以溶液pH值达3.0的时间为指标评价样品的制酸速率。

实验结果如下表1。

2、体外抗酸试验检测

检测方法：将30mL水和0.1mol/L盐酸溶液70mL加入溶出杯(小杯)中，控制溶液处于37℃，搅拌速度为150转/分，用pH计测定溶出杯内溶液pH值变化，恒流泵以(1.0±0.1)mL/min的速度向反应容器内泵入37℃恒温的0.1mol/L盐酸溶液。称取铝碳酸镁颗粒(约相当于铝碳酸镁0.5g)加入溶出杯(小杯)后，立即开启恒流泵和溶出仪转速，同时记录样品溶液不同时间点的pH值，以溶液 pH值达3.0的时间、溶液维持pH值3.0-5.0的时间和达到的最大pH值为指标评价产品的酸反应速度、酸缓冲容量和酸中和能力。

由上表可知，本发明的产品显效时间更快，且制酸力温和、制酸维持时间与参比制剂达喜为同一水平。

在上述制酸实验过程中经观察可以看出，本发明各实施例提供的颗粒剂在 pH达到3.0时，已完全崩散。也即本发明提供的颗粒剂无需加入崩解剂，即可在30s内实现优异的崩解效果。

最后应说明的是：以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种铝碳酸镁颗粒剂，其包括铝碳酸镁和药学上可接受的辅料制成，其中，铝碳酸镁的粒径D90分布在40-70μm范围内，粒径D50分布在5-20μm范围内；所述辅料包括甘露醇、玉米淀粉和羟丙纤维素；

所述辅料甘露醇、玉米淀粉和羟丙纤维素的和活性成分铝碳酸镁的重量比为54.2-72.4：2.5-20：0.5-1.2：25。

2.根据权利要求1所述的铝碳酸镁颗粒剂，所述辅料还包括矫味剂。

3.根据权利要求2所述的铝碳酸镁颗粒剂，所述矫味剂的加入量与铝碳酸镁的重量比为0.1-3.5：25。

4.根据权利要求2所述的铝碳酸镁颗粒剂，所述矫味剂为甜味剂和芳香剂的混合物，二者的重量比为0.1-0.5：0.1-3。

5.一种铝碳酸镁颗粒剂，其由如下重量百分比的各组分组成：

铝碳酸镁25%、甘露醇72.4%、玉米淀粉1.3%、羟丙纤维素1.2%、糖精钠0.1%；铝碳酸镁的粒径D90分布在40-70μm范围内，粒径D50分布在5-20μm范围内。

6.一种如权利要求1所述的铝碳酸镁颗粒剂的制备方法，其中，所述铝碳酸镁颗粒剂的辅料还包括芳香剂和甜味剂，所述制备方法包括如下步骤：

1）称取配方量的铝碳酸镁、甘露醇、玉米淀粉和芳香剂过筛后混合均匀，加入羟丙纤维素和甜味剂制软材，过筛得湿颗粒；

2）将所述湿颗粒进行干燥；过筛整粒，混合均匀，即得。

7.根据权利要求6所述的铝碳酸镁颗粒剂的制备方法，所述羟丙纤维素和甜味剂是将羟丙纤维素配制成质量浓度不超过5.2%的水溶液，然后加入甜味剂溶解，得到制粒溶液的形式加入。

8.根据权利要求6所述的铝碳酸镁颗粒剂的制备方法，步骤2）中干燥采用沸腾干燥，干燥的温度为50-60℃。