CN1856298A - 在口腔内快速崩解的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了在口腔内快速崩解的片剂，与现有的快速崩解的片剂相比，本发明的片剂在口腔中的崩解时间缩短并且具有足够的硬度。上述目的通过组合物和在口腔内快速崩解的片剂达到，在所述组合物中，崩解剂和无机赋形剂均匀地分散在由甘露醇和其它糖类以特定比例形成的复合粒子中，所述片剂通过直接挤压所述组合物制得。

Description

在口腔内快速崩解的片剂

技术领域

本发明是关于一种用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物，本发明还关于通过将该组合物直接压片(tabletting)而制备的在口腔内快速崩解的片剂。

背景技术

关于口服用固体制剂，在口腔内快速崩解的片剂是公知的，该片剂在放入口腔时可以快速崩解或溶解。

作为这些在口腔内快速崩解的片剂，已知的例如有：含有赋形剂和赤藓糖醇的在口腔内快速崩解的片剂(日本特开2003-176242号公报)，通过将含有水性介质、磷酸氢钙和糖类的悬浮体喷雾干燥制得的在口腔内快速崩解的片剂(WO 99/55373)，通过将含有赋形剂和糖类的悬浮体喷雾干燥制得的在口腔内快速崩解的片剂(日本特开2000-86537号公报)，通过将在水性介质中含有无机抗酸剂、糖醇和崩解剂的悬浮体喷雾干燥制得的在口腔内快速崩解的片剂(日本特开平10(1998)-120554号公报)。

除了上述片剂，还公开了一种制备口内溶解片剂的方法，其中，将糖类如木糖醇、药理活性成分和水混合并制成片剂(日本特开平5(1993)-271054号公报)；一种含有颗粒的口内溶解压模产品(compression-molded product)，该颗粒通过将成型性差的糖类与作为粘合剂的成型性好的糖类一起进行流化床造粒得到(WO 95/20380)；一种快速崩解固体制剂，该制剂含有活性成分、平均粒子直径为5-90微米的糖类、平均粒子直径为90-500微米的糖类、崩解剂和纤维素(WO 00/78292)；一种快速崩解固体制剂，该制剂通过将一种糖醇和崩解剂喷雾干燥然后干法压片制得的(WO 02/69934)等。

发明内容

本发明的目的是提供一种适于制备在口腔中快速崩解的片剂的组合物，与上述现有的在口腔中快速崩解的片剂相比，口内崩解时间极大地缩短了，而且即使使用常规的压片机进行直接挤压也可得到足够的硬度，本发明还提供使用上述组合物的在口腔中快速崩解的片剂。

本发明的发明人注意到，通过对用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物的研究发现，为了使得到的片剂在唾液或口腔内少量水中即刻崩解，需要制备粒子间结合力弱、空隙部分(void fraction)大的片剂，并且需要具备与用于制备具有可实际应用的硬度的片剂相反的性质。而且，本发明的发明人已经发现了许多尚待改进的地方，即，尽管通过喷雾干燥形成的常规的非晶态固体糖类有助于改善成型性能，但是它们对口腔内崩解和溶解有负面影响，使崩解延迟，并且在片剂成型过程中带来压片问题(如粘着)，根据糖的类型和用量，组合物的流动性会降低，组合物的回收率也会降低。

为了达到上述目的，本发明的发明人进行了彻底研究，发现含有最佳复合比的甘露醇和其它糖类、通过将部分或全部量的甘露糖与全部量的其它糖类一起溶解而制备的复合粒子具有改善的压模性能和改善的溶解率。发明人还发现，当细的崩解剂和无机赋形剂均匀地分散在糖类复合粒子中时，可能使组合物具有改善的压模性能，得到的片剂在口腔内快速崩解。结果实现了本发明。

发明人还发现，对于含有以特定比例复合的甘露醇和其它糖类的组合物，与单独的甘露醇的吸热峰相比，用差示扫描量热计(以下简称为DSC)测定的糖类(甘露醇和其它糖类)的吸热峰向低温侧移动。当改变组合比例时，在几种糖类中也发现了类似的向低温侧移动，一些糖类如赤藓糖醇表现出50℃或更多的降低。作为研究结果，已经发现在特定复合比例的糖类中，当含有甘露醇和其它糖类的组合物中的糖类吸热峰向低温侧移动0.5-10℃时，彼此相反的性能成型力和崩解力显示出最大的作用。

依据本发明的用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物，以下面的方式含有组分(a)至(c)：假设组分(a)、(b)和(c)的总量为100重量份，则

(a)由甘露醇和其它糖类结合组成的糖类为40-90重量份；

(b)无机赋形剂为1-30重量份；

(c)崩解剂为5-40重量份。

上述组合物的特征在于，当满足下列条件时，该组合物作为用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物达到最好的效果：

(1)特定比例的甘露醇和其它糖类形成复合粒子或者优选形成固体分散体；

(2)细的崩解剂和无机赋形剂均匀地分散；

(3)该组合物通过喷雾干燥方法制备，喷雾干燥的条件使所有组分均匀分散；以及

(4)用差示扫描量热计(DSC)测定的糖类的吸热峰向低温侧移动0.5-10℃。

以100重量份的上述组合物为基准，由上述组合物得到的本发明的在口腔内快速崩解的片剂含有0.01-100重量份药理活性成分和0.01-1000重量份不破坏崩解性能的组分。

在此使用的术语“在口腔中快速崩解的片剂”是指能够在口腔内快速例如40秒内、优选30秒内、更优选20秒内崩解的片剂。在此所用的口内崩解时间为通过以下实施例中所述的测定方法测得的时间。

具体实施方式

在本发明的组合物中，无机赋形剂和崩解剂优选均匀地分散在含有甘露醇和其它糖类的复合粒子中。含有甘露醇和其它糖类的复合粒子包括与其它糖类形成甘露醇固体分散体的复合粒子。所述复合粒子的状态为，在甘露醇的晶态或非晶态结构中，与甘露醇分子的分子大小和形状差不多相同的其它糖类作为结合体与一个或几个分子混合，由于它们的规则性比纯物质差，因此出现一些诸如熔点下降和水中溶解度变化的现象。

在上述组合物中，用DSC测定的糖类的吸热峰向低温侧移动0.1-20℃，优选为0.5-10℃，显示出该移动的组合物具有良好的成型性能并且由此得到的片剂的崩解性好。在本发明的组合物中，当甘露醇与山梨糖醇的重量比为97∶3时，糖类的吸热峰向低温侧移动约0.5℃；当甘露醇与山梨糖醇的重量比为82∶18时，糖类的吸热峰向低温侧移动约10℃。

与单独的甘露醇相比，作为在本发明的组合物中形成甘露醇与其它糖类的固体分散体的结果，吸热峰向低温侧移动的现象被认为是摩尔凝固点降低。这一点由下面的事实来支持，当加入相同重量的其它糖类，分子量小的物质比分子量大的物质向低温侧移动得更多。

凝固点一般受分子排列的容易程度的影响很大。此外，在形成晶体时，组成分子必须规则，而且在形成晶体时，组成分子必须均一，从而晶体主要能够由相同种类的分子形成。然而，即使在不同种类的情况下，将多种分子混合也可以形成晶体，只要它们的大小和形状差不多相同，已知的这种晶体为固体分散体。这种固体分散体与纯物质相比规则性差，因此与纯物质相比出现诸如凝固点下降的现象。

组合物中糖类的吸热峰向低温侧移动的事实表明，虽然甘露醇在一定程度上仍然保持其晶体结构，但是它处于变形状态，甘露醇的晶体状态为高能量状态。通过形成这种高能量状态，使甘露醇的性质发生改变，即“成型性降低和溶解度降低”，可以改善糖类的性质即成型性和溶解度(溶解速度)。

由于细的崩解剂和无机赋形剂均匀地分散在本发明的组合物中，因此由该组合物制得的片剂具有用于将口腔中存在的少量水尽快且尽可能多地引入到片剂中最佳的结构。在由该组合物制得的片剂中，特定无机赋形剂的水引入孔和由喷雾干燥形成的组合物得到的片剂的细孔将少量的水引入到片剂中，引入的水有效地作用于分散在片剂中的崩解剂。因此在口腔中实现快速崩解的效果。

在本发明的组合物中，无机赋形剂和崩解剂没有彼此凝聚，而是分散在上述复合粒子中。在扫描显微镜下可以观察到这种分散状态。

关于本发明组合物中含有的糖类(组分(a))，使用甘露醇和其它糖类的混合物。以组合物的总量为100重量份为基准，这些糖类的用量为40-90重量份，优选为50-80重量份，更优选为65-80重量份。

作为糖类，甘露醇与其它糖类的重量比为甘露醇∶其它糖类＝(98-67)∶(2-33)，优选为甘露醇∶其它糖类＝(97-75)∶(3-25)，更优选为甘露醇∶其它糖类＝(96-81)∶(4-19)。

甘露醇一般用于得到吸湿性低、流动性高的粉末组合物，然而它的成型性差，溶解度也低，因此当它在用于快速崩解的片剂的组合物中使用时，得到的片剂的口内崩解时间与硬度之间的平衡还不够。然而，本发明的发明人已经发现，当甘露醇以特定比例与其它糖类使用时，口内崩解时间极大地减少并且硬度高。

关于本发明的其它糖类，可以使用任何物质，前提是当该物质与甘露醇一起制成复合粒子时，能够保证糖类的吸热峰向低温侧移动，并且能够改善得到的组合物的成型性和溶解度。其它糖类的例子为山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、康金巴拉金糖(Kangen Paratinose，paratinit)和巴拉金糖(paratinose)。优选为山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖和海藻糖。在此列举出的所有糖类与甘露醇一起使用时，都能够使甘露醇的熔点降低。

为了防止口腔内的粗糙感，优选使用平均粒子直径为0.1-500微米的甘露醇，更优选0.1-100微米，最优选0.5-30微米。但是，由于其它糖类一般在组合物制备过程中溶解了，因此可以使用具有任意平均粒子直径的其它糖类。

以组合物总量为100重量份为基准，本发明组合物中无机赋形剂(组分(b))的含量为1-30重量份，优选为2-15重量份，更优选为3-10重量份。

依据本发明的特定的无机赋形剂的平均孔直径为100纳米或更小，优选为含有铝、镁和钙中的任意一种或几种的药理学适合的无机化合物。这些无机赋形剂优选为，例如偏硅铝酸镁(magnesium aluminometasilicate)、硅铝酸镁、磷酸氢钙、磷酸钙、沉淀碳酸钙、干的氧化铝凝胶、水滑石、硅酸镁、合成硅酸铝、硅酸钙和滑石；它们可以单独使用，或者两种或两种以上混合使用。

更优选使用选自偏硅铝酸镁、磷酸氢钙、碳酸钙、合成水滑石、硅酸钙和滑石中的一种或多种。

为了能均匀地分散在本发明的组合物中以及防止口中的粗糙感，上述无机赋形剂的平均粒子直径优选为60微米或更小，更优选为20微米或更小。可以使用经过常规方法粉碎后达到所需平均粒子直径的产品。

在本发明的组合物中，以组合物总量为100重量份为基准，本发明组合物中崩解剂(组分(c))的含量为5-40重量份，优选为10-35重量份，更优选为17-34重量份。

优选地，所述崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、羧基淀粉钠(carboxystarch sodium)、低取代度的羟丙基纤维素和晶态纤维素，尽管上述崩解剂可以单独使用，但是优选两种或多种混合使用。特别优选使用聚乙烯聚吡咯烷酮和晶态纤维素。为了能均匀分散在本发明的组合物以及防止口中的粗糙感，崩解剂的平均粒子直径优选为60微米或更小，更优选为20微米或更小。

当聚乙烯聚吡咯烷酮和晶态纤维素用作崩解剂时，以组合物总量为100重量份为基准，聚乙烯聚吡咯烷酮的含量优选为5-15重量份，更优选为5-13重量份，同时以组合物总量为基准，晶态纤维素的含量优选为8-22重量份，更优选为12-21重量份。

除了糖类、无机赋形剂和崩解剂以外，本发明的组合物可以含有药理学活性成分和/或不破坏崩解性能的组分。

以糖类、崩解剂和无机赋形剂的总量为100重量份为基准，药理学活性成分的含量为0.01-100重量份，优选为0.01-67重量份，更优选为0.01-60重量份。

本发明的组合物可以通过将药理学活性成分与糖类、无机赋形剂和崩解剂复合而形成。

以糖类、崩解剂和无机赋形剂的总量为100重量份为基准，不破坏崩解性能的组分的复合量为0.01-1000重量份，优选为0.1-500重量份。本发明的组合物可以通过将不破坏崩解性能的组分与糖类、无机赋形剂和崩解剂复合而形成。

本发明的组合物可以通过能够达到本发明的组合物所需的物理性质的制备方法制得，可以使用常用的方法如喷雾干燥法、流化床造粒和干燥法、搅拌造粒法和湿式法(如湿式挤出造粒法)。考虑到制备方法的简便以及易于达到所需的物理性质，优选喷雾干燥法。

本发明的组合物可以依据常规的方法通过将含有组分(a)至(c)的水溶液或含水分散体喷雾干燥制得。更具体地，可以以下述方式制备：预先将甘露醇和其它糖类溶解或分散到水性介质中，将崩解剂和无机赋形剂均匀地分散到里面，将得到的分散体喷雾干燥。“预先将甘露醇和其它糖类解或分散到水性介质中”的意思如下：至少部分甘露醇和至少部分其它糖类溶解到水性介质中，而剩余部分的甘露醇和其它糖类可以被溶解或分散就足够了。为了使甘露醇和其它糖类形成固体分散体，优选将部分甘露醇和全部其它糖类溶入其中。

关于上述水性介质，可以使用不影响组合物的物理性能的药理学适合的任何介质，水性介质的例子为水、乙醇和甲醇。

对喷雾干燥的条件没有特别的限定。然而，对于喷雾干燥器，优选使用盘型或喷嘴型喷雾干燥器。关于喷雾干燥温度，优选进口温度为约120-210℃，出口温度为约80-130℃。关于在喷雾干燥时含水分散体的固体浓度，可以在能够进行喷雾干燥的范围之内，一般为10-50重量％，优选为25-45重量％。

由如上所述喷雾干燥得到的本发明的组合物的平均粒子直径可以根据水溶液或含水分散体的浓度、喷雾干燥方法、干燥条件等进行调整，当平均粒子直径为1-500微米、优选5-300微米、更优选10-200微米时，可以防止口腔内的粗糙感，因此优选。本发明的组合物的比容优选为约1.5-2.5克/毫升，安息角(Repose Angle)优选为约30-42°。

以上述得到的组合物为100重量份为基准，依据本发明的在口腔内快速崩解的片剂含有0.01-100重量份药理学活性成分，优选为0.01-67重量份，更优选为0.1-60重量份。

关于用于本发明的药理学活性成分，当它有苦味时可以由使用公知的方法包覆。还可以通过使用公知的用于影响其在消化道中释放的方法，使它受控制地释放。

在本发明中，可以使用包括固体、晶体、油、溶液等在内的任何形式的药理学活性成分。对其使用没有特别的限定，可以使用选自下列成分中的一种或多种，例如，作用于中枢神经系统的药物，如用于末梢神经的药剂、退热/止痛/消炎剂、催眠/止痛剂、用于心理神经的药剂、精神治疗剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、催眠/止痛剂、抗癫痫剂、类交感神经剂和镇痉剂；用于周围神经的药物，如骨骼肌弛缓剂和自主神经药剂；用于循环器官的药物，如支气管扩张剂、强心剂、用于心律不齐的药剂、利尿剂、呼吸兴奋剂和血管扩张剂；用于呼吸器官的药物，如支气管扩张剂和止咳剂；用于消化道的药物，如消化剂、抗肠胃气胀剂、抗溃疡药剂和抗酸剂；新陈代谢药物，如大脑新陈代谢兴奋剂、荷尔蒙制剂、抗组胺药剂和维生素制剂；抗溃疡药剂；抗生素；化疗制剂；传统的中药提取物；营养和滋补药；用于过敏的药物；和微生物制剂。

作为药理学活性成分，还可以提及感冒药(cold medicine)的活性成分以及用于鼻炎的活性成分。感冒药的活性成分的例子为退热/止痛/消炎剂、支气管扩张剂、抗组胺药剂、止咳剂、祛痰剂、止咳/祛痰剂、维生素制剂和传统中药的提取物。用于鼻炎的活性成分的例子为交感神经兴奋剂、副交感神经阻断药剂、抗过敏剂和消炎剂。退热/止痛/消炎剂的例子为苯胺衍生物，如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、乙酰对氨苯乙醚和盐酸二甲胺基二苯乙烷(Lefetamine hydrochloride)；水杨酸衍生物如乙水杨胺(Ethenzamide)、双水杨酸酯(Sasapyrine)、水杨酸甲酯、苯基水杨酸酯、水杨酸钠、水杨酸胆碱、乙酰水杨酸和乙酰水杨酸铝；吡唑啉酮衍生物，如异丙基安替比林、斯尔比林(Sulpyrine)、苯基丁氮酮、酮苯基丁氮酮、安替比林和氨基吡啶；丙酸衍生物如异丁苯丙酸(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、恶丙嗪(oxaprozin)、萘普生(naproxen)、菲诺洛芬钙(fenoprofen calcium)和苯噻丙酸(tiaprofenic acid)；苯乙酸衍生物如苯布芬(fenbufen)、二氯苯二磺酸钠和氨基苯酰基苯乙酸钠(amfenac sodium)；吲哚乙酸衍生物，如吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛法呢酯(indomethacin farnesil)、丙谷美辛马来酸酯(proglumetacin maleate)和痛灭定钠(tolmetin sodium)；蒽乙酸(anthranylacetic acid)衍生物，如甲灭酸(mefenamic acid)、氟灭酸(fluphenamic acid)和托灭酸(tolfenamic acid)；昔康(oxicam)衍生物，如吡罗昔康(piroxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)和替诺昔康(tenoxicam)；1-苯甲基-3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1H-吲唑盐酸盐(benzidaminehydrochloride)；依匹唑(epirizole)(甲嘧啶唑(mepirizole))；盐酸替诺立定(tinoridine hydrochloride)；盐酸噻拉米特(tiaramide hydrochloride)；消炎酶制剂；Serapeptidase(商品名)；以及氯化溶菌酶。这些退热/止痛/消炎剂可以单独使用，或者两种或多种结合使用。

支气管扩张剂的例子为盐酸麻黄素、dl-盐酸甲基麻黄素、dl-盐酸甲基麻黄素糖精、盐酸异丙基肾上腺素、硫酸异丙基肾上腺素、2-甲氧基-N，α-二甲基苯乙胺的盐酸盐(methoxyphenamine hydrochloride)、硫酸奥西那林(orciprenaline sulfate)、盐酸氯丙那林(chlorprenaline hydrochloride)、异纳林锭(trimetoquinol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、硫酸海索那林(hexoprenaline sulfate)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、氢溴酸芬忒醇(fenoterol hydrobromide)、盐酸丙卡特罗(procaterol hydrochloride)、盐酸普路特醇(pruterolhydrochloride)、盐酸克仑特罗(clenbuterol hydrochloride)、盐酸马布特罗(mabuterol hydrochloride)、黄嘌呤衍生物如氨茶碱、茶碱、二羟丙茶碱(diprophylline)和过氧茶碱，以及抗类胆碱药剂如氟托溴铵(flutropiumbromide)和氧托溴铵(oxitropium bromide)。抗组胺剂的例子为乙醇胺型抗组胺剂如苯海拉明、丙胺型抗组胺剂如dl-马来酸氯苯那敏和d-马来酸氯苯那敏、吩噻嗪型抗组胺剂如酒石酸阿利马嗪、盐酸氮杂异丙嗪、盐酸异丙嗪和甲喹吩嗪、二苯拉林(diphenylpyraline)、氯苯吡醇氨马来酸盐(carbinoxamine maleate)、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、盐酸异丙海汀(iproheptine hydrochloride)、盐酸高氯环嗪(homochlorcycl izinehydrochloride)、盐酸赛庚啶(cyproheptadine hydrochloride)、马来酸二甲茚定(dimethindene maleate)和盐酸曲普立定(triprolidine hydrochloride)。

止咳剂的例子包括可待因如磷酸可待因(codeine phosphate)和磷酸二氢可待因、氢溴酸美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、氯哌斯汀(cloperastine)、那可丁二甲啡烷(noscapine dimemorfan)、奥昔拉定(oxeladin)、枸橼酸喷托维林(pentoxiverin citrate)、盐酸依普拉酮(eprazinonehydrochloride)、氯苯胺丁醇(clobutinol hydrochloride)、异米尼尔(isoaminilecitrate)、盐酸福米诺苯(fominoben hydrochloride)、盐酸氯苯胺丙醇(clofedanol hydrochloride)、磷酸苯丙哌林(benproperine phosphate)、氢化可塔宁(hydrocotarnine)和地布酸钠(dibunate sodium)。

祛痰剂的例子包括potassium guiacolsulfonate、半胱氨酸衍生物如羧甲基半胱氨酸(carbocysteine)、L-乙基半胱氨酸盐酸盐、L-甲基半胱氨酸盐酸盐和乙酰基半胱氨酸、溴己新(bromhexine)和盐酸氨溴索(ambroxol)。止咳/祛痰剂的例子包括愈创甘油醚(guaifenesin)、替培啶(tipepidine)、羟甲吗啡(oxymethebanol)、盐酸烯氧氯酰胺(alloclamide hydrochloride)、苯基咳必清(carbetapentane phenate)、盐酸三甲醌醇(trimethoquinol hydrochloride)和盐酸甲氧那明(methoxyphenamine hydrochloride)。顺便提及，上述举例用作止咳剂、祛痰剂和止咳/祛痰剂的药理活性组分有时以复合方式显示止咳作用和/或去痰作用。

精神治疗剂的例子包括氯丙嗪和利血平。抗焦虑剂的例子包括阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)和地西泮(diazepam)。抗抑郁剂的例子包括盐酸马普替林(maprotiline hydrochloride)、丙咪嗪(imipramine)和氨基丙苯(amphetamine)。催眠/镇静剂的例子包括三唑氯安定(estazolam)、硝西泮(nitrazepam)、地西泮(diazepam)、哌拉平(perlapin)和苯巴比妥钠(phenobarbital sodium)。镇痉剂(antispasmodic agent)的例子包括氢溴酸东莨菪碱、盐酸婴粟碱(papaverine hydrochloride)和盐酸苯海拉明。作用于中枢神经的试剂的例子包括胞磷胆碱(citicoline)等。抗癫痫剂的例子包括苯妥英(phenytoin)和卡马西平(carbamazepine)。拟交感神经剂的例子包括盐酸异丙肾上腺素(isoproterenol hydrochloride)等。

胃肠药包括诸如消化剂如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、东莨菪提取物(scopolia extract)、纤维素AP3、脂酶AP和桂皮油以及抗肠胃气胀剂(antiflatuent)如氯化黄连素、乳杆菌和双歧杆菌。抗酸剂的例子包括碳酸镁、碳酸氢钠、偏硅酸铝镁、硅酸铝镁、合成水滑石、沉淀碳酸钙和氧化镁。抗溃疡剂的例子包括法莫替丁(famotidine)、兰索拉唑(lansoprzole)、奥美拉唑(omeprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、甲腈咪胍和盐酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)。

用于过敏的药物包括氨来占司(amlexanox)和西拉达司(seratrodast)。止咳/祛痰剂的例子包括盐酸氯哌啶(chloperastine hydrochloride)、氢溴酸美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、茶碱(theophyline)、potassiumguiacolsulfonate、愈创甘油醚(guaifenesin)和磷酸可待因(codeine phosphate)。止吐药物的例子包括盐酸地芬尼多(difenidol hydrochloride)和甲氧氯普胺(metoclopramide)。呼吸兴奋剂的例子包括酒石酸烯丙左吗喃(levallorphantartrate)等。牙科/口腔药物的例子包括土霉素(oxytetracycline)、triamcinoroneacetonide、盐酸洗必泰(chlorhexidine hydrochloride)和利多卡因(lidocaine)。抗组胺剂的例子包括盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、异丙嗪(promethazine)、盐酸氮异丙嗪(isothipendyl hydrochloride)和dl-马来酸氯苯那敏(dl-chlorpheniramine maleate)。

强心剂的例子包括咖啡因和地高辛。抗心律失常剂的例子包括盐酸普鲁卡因胺(procainamide hydrochloride)、盐酸普萘洛尔(propanololhydrochloride)和吲哚洛尔(pindolol)。利尿剂的例子包括异山梨酯(isosorbide)、呋塞米(furosemide)和双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)。降血压剂的例子包括盐酸地拉普利(delapril hydrochloride)、卡托普利(captopril)、盐酸肼屈嗪(hydralazine hydrochloride)、盐酸拉贝洛尔(labetalolhydrochloride)、盐酸马尼地平(manidipine hydrochloride)、氢氯噻嗪(candesartan cilexetil)、甲基多巴(methyldopa)和培哚普利(perindoprilerbumine)。血管收缩剂的例子包括盐酸苯福林(phenylephrine hydrochloride)等。冠状血管舒张剂的例子包括盐酸卡波罗孟(carbocromen hydrochloride)、吗斯酮胺(molsidomine)和盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride)。外周血管扩张剂的例子包括桂利嗪(cinnarizine)等。用于高血脂的试剂的例子包括西立伐他汀钠(cerivastatin sodium)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他丁钠(pravastatin sodium)和水合阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium hydrate)。

抗生素的例子为头芽胞菌素抗生素(cephem antibiotic)，如头孢氨苄(cephalexin)、头孢克洛(cefaclor)、阿莫西林(amoxicillin)、盐酸匹美西林(pivmecillinam hydrochloride)、盐酸头孢替安酯(cefotiam hexetilhydrochloride)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢克肟(cefixime)、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢特伦新戊酯(cefteram pivoxil)和头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)；合成抗生素如氨苄青霉素、环青霉素(ciclacillin)、萘啶酮酸和氟啶酸(enoxacin)；单环内酰胺抗生素如卡芦莫南钠(carumonamsodium)；青霉烯类抗生素和碳青霉烯类抗生素。

抗糖尿病的药剂的例子为甲苯磺丁脲、伏格列波糖(voglibose)、盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)、格列本脲(glibenclamide)和曲格列酮(troglitazone)。

镇痉剂的例子为盐酸美其敏(meclizine hydrochloride)和茶苯海明(Dimenhydrinate)。

治风湿药剂的例子为甲氨喋呤(methotrexate)和布西拉明(bucillamine)。

荷尔蒙制剂的例子为三碘甲状腺原氨酸钠(liothyronine sodium)、磷酸地塞米松钠(dexamethasone sodium phosphate)、泼尼松龙(prednisolone)、奥生多龙(oxendolone)和醋酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)。

生物碱麻醉剂的例子为鸦片、盐酸吗啡、钍射气(thoron)、盐酸羟考酮(Oxycodone)、盐酸鸦片碱和盐酸可卡因。

磺胺类药剂的例子为磺胺二甲异嘧啶(sulfisomidine)和磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)。

治疗痛风用药物的例子为别嘌呤醇和秋水仙素(cholchicine)。

抗凝结剂的例子为双香豆素(dicumarol)等。

恶性肿瘤用药剂的例子为5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、丝裂霉素、盐酸马尼地平(manidipine hydrochloride)、伏格列波糖(voglibose)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)和盐酸吡格列酮(pioglitazone)。

维生素的例子包括类胡萝卜素，如虾青素(astaxanthin)、维生素A、β-胡萝卜素、叶黄素和玉米黄质；维生素B1或其衍生物或盐，如呋喃硫胺(fursultiamine)、盐酸呋喃硫胺、丙舒硫胺(prosultiamine)、奥托硫胺(octotiamine)、硫胺素二硫化物、双苯酰硫胺(bisbentiamine)、双丁酰硫胺(bisbutytiamine)、二异丁酰基硫胺二硫化物(bisibutiamine)、苯磷硫胺(benfotiamine)和盐酸西托硫胺(cetotiamine hydrochloride)；维生素B2或其衍生物或盐，如核黄素、核黄素磷酸钠、黄素腺嘌呤二核苷酸钠(flavinadenine dinucleotide sodium)和核黄素丁酸酯；维生素C衍生物，如抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-ascorbyl palmitate)和L-抗坏血酸磷酸酯；维生素E，如生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯、烟碱酸生育酚和生育三烯酚(tocotrienol)等。

根据所使用的药理学活性成分的类型，可以改变本发明的能够提供口内快速崩解性能的组合物中的药理学活性成分的含量范围，这些变化也在本发明的范围之内。

除了药理学活性成分，以上述得到的组合物为100重量份为基准，本发明的在口腔内快速崩解的片剂可以含有0.01-2000重量份不破坏崩解性能的组分，优选为0.01-1000重量份。

所述不破坏崩解性能并且可以添加到本发明的组合物和/或在口腔中快速崩解的片剂中的组分可以为药理学适合的一种组分，包括赋形剂(如赤藓糖醇、山梨糖醇、乳糖等糖类、羧甲基纤维素钙、氢化油和滑石)、表面活性剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚丙二醇、山梨聚糖脂肪酸酯、polysorvate、脂肪酸甘油酯和十二烷基硫酸钠)、粘合剂(如羟丙基纤维素、褐藻酸、明胶、部分预糊化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖(pullulan)和糊精)、润滑剂(硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇和十八烷基延胡索酸钠)、酸化剂(如柠檬酸、酒石酸、苹果酸和抗坏血酸)、起泡剂(如碳酸氢钠和碳酸钠)、甜味剂(糖精钠、甘草甜味料二钾(dipotassium glycyrrhizin)、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜叶菊和奇异果甜蛋白(thaumatin))、香料(如柠檬油、橘子油和薄荷醇)、色素(如食品色素红2号、食品色素蓝2号、食品色素黄5号、食品用色淀染料(lake dye)和三氧化二铁)、稳定剂(如依地酸钠、生育酚和环糊精)、矫味药和调味剂。可以在不破坏本发明的片剂的快速崩解性能的范围内添加这些组分。

本发明的在口腔内快速崩解的片剂可以通过将由药理学活性成分和不破坏崩解性能的组分与上述组合物混合得到的混合物压模而制备。所述压模优选通过直接压片进行，压片压力可以根据片剂大小而变化，但是一般为200-2000千克/平方厘米，优选为250-1600千克/平方厘米，更优选为250-1200千克/平方厘米。

根据本发明的在口腔内快速崩解的片剂的硬度为1-20千克，优选为1-15千克，更优选为1-10千克。当使用直径为8毫米的冲压机通过挤压制备每个重量为200毫克的片剂时，压片压力为100-1200千克力时硬度为2-15千克，压片压力为200-800千克力时硬度为3-7千克。

实施例

下面将以实施例的方式来描述本发明，但不是对本发明范围的限制。

依据下列方法对实施例制备的每个片剂进行评价。

口内崩解时间

测定从片剂(每次测试一个片剂，n＝6)放入3-8组调查对象的口中到片剂完全崩解的时间，取平均值作为口内崩解时间。

甘露醇的吸热峰

用差示扫描量热计(DSC；TAS-200；Rigaku Denki制造)进行测定。当使用甘露醇(Mannit P；Towa Kasei Kogyo生产)作为原料时，使用差示扫描量热计测定其吸热峰为168.8℃。

片剂的硬度

使用Monsanto硬度计(Kayagaki Irika Kogyo制造)进行测定。

压片时的问题

观察压片机的上下冲压机(粘着，加帽)是否粘附有东西，评价压片问题。

实施例1

将山梨糖醇(28克)完全溶解到600克水中，然后加入252克甘露醇，在室温、搅拌速度为200-300转/分钟下通过搅拌将混合物均匀分散。搅拌持续60分钟，得到分散体，在该分散体中山梨糖醇溶解，一部分甘露醇溶解、剩下的一部分分散。然后，加入32克聚乙烯聚吡咯烷酮、60克晶态纤维素和28克偏硅铝酸镁，均匀分散后用喷雾干燥装置造粒，得到组合物。组合物中甘露醇与山梨糖醇的重量比为90∶10。使用DSC测定所得到的组合物中糖类的吸热峰。将得到的颗粒(300重量份)与1.5重量份硬脂酸镁混合，使用旋转压片机进行压片，得到重量为200毫克、直径为8毫米的片剂。测定所得到的片剂的口内崩解时间(n＝6)。结果如表1所示。

实施例2和3

用表1所示的配方和与实施例1相同的方法制得组合物和片剂。测定所得到的片剂的口内崩解时间(n＝6)。结果如表1所示。组合物中甘露醇与山梨糖醇的重量比为95∶5和85∶15。

表1

		实施例
					1	2	3
		甘露醇与山梨糖醇的重量比		90/10				95/5	85/15
配方	甘露醇				252	266	238
		山梨糖醇	28	14				42
	晶态纤维素				60	60	60
		聚乙烯聚吡咯烷酮	32	32				32
	偏硅铝酸镁				28	28	28
		总量	400	400				400
	组合物中糖类的吸热峰(℃)				164	165	161
吸热峰的降低(℃)			4	3				7
		口内崩解时间(秒)			17	18	15
压片压力(千克力)				300				340	275
		压片问题			没有	没有	没有

实施例4-8

用表2所示的配方和与实施例1相同的方法制得组合物和片剂，不同的是用赤藓糖醇代替山梨糖醇。测定所得到的片剂的口内崩解时间(n＝6)。结果如表2所示。

表2

		实施例
							4	5	6	7	8
		甘露醇与赤藓糖醇的重量比		93/7	91/9	90/10						89/11	86/14
配方	甘露醇						260	255	252	250	240
		赤藓糖醇	20	25	28	30						40
	晶态纤维素						60	60	60	60	60
		聚乙烯聚吡咯烷酮	32	32	32	32						32
	偏硅铝酸镁						28	28	28	28	28
		总量	400	400	400	400						400
	组合物中糖类的吸热峰(℃)						161	161	160	160	159
吸热峰的降低(℃)			7	7	8	8						9
		口内崩解时间(秒)					20	16	16	19	17
压片压力(千克力)				275	260	260						265	245
		压片问题					没有	没有	没有	没有	没有

从表1和2的结果可以看出，当组合物中糖内的吸热峰降低范围为10℃或更宽时，组合物在口腔内表现出良好的崩解性能。在这些情况下，甘露醇与山梨糖醇的重量比为(95-85)∶(5-15)。

实施例9-14

用表3所示的配方和与实施例1相同的方法制得组合物和片剂，不同的是糖类变成乳糖、海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖和麦芽糖醇。测定所得到的片剂的口内崩解时间(n＝6)。结果如表3所示。组合物中甘露醇与糖类的重量比为90∶10。

表3

		实施例
								9	10	11	12	13	14
		甘露醇与特定糖类的重量比		93/7	90/10	90/10	90/10							90/10	90/10
配方	甘露醇							252	252	252	252	252	252
		乳糖	28
	海藻糖								28
		麦芽糖			28
	葡萄糖										28
		蔗糖					28
	麦芽糖醇												28
		晶态纤维素	60	60	60	60	60							60
	聚乙烯聚吡咯烷酮							32	32	32	32	32	32
		偏硅铝酸镁	28	28	28	28	28							28
	总量							400	400	400	400	400	400
		组合物中糖类的吸热峰(℃)		163	166	165	164							165	166
吸热峰的降低(℃)								5	2	3	4	3	2
		口内崩解时间(秒)		15	17	17	15							18	16
压片压力(千克力)								310	315	320	360	370	320
		压片问题		没有	没有	没有	没有							没有	没有

实施例15-18

用表4所示的配方和与实施例1相同的方法制得组合物和片剂，不同的是甘露醇和乳糖用作糖类，使用合成水滑石、无水磷酸氢钙、碳酸钙或滑石代替偏硅铝酸镁。测定所得到的片剂的口内崩解时间(n＝6)。结果如表4所示。组合物中甘露醇与糖类的重量比为90∶10。

表4

		实施例
						15	16	17	18
		甘露醇与乳糖的重量比		90/10	90/10					90/10	90/10
配方	甘露醇					252	252	252	252
		乳糖	28	28	28					28
	晶态纤维素					60	72	68	68
		聚乙烯聚吡咯烷酮	32	32	32					32
	合成水滑石					28
		无水磷酸氢钙		16
	沉淀碳酸钙							20
		滑石								20
	总量					400	400	400	400
		组合物中糖类的吸热峰(℃)		164	164					164	164
吸热峰的降低(℃)						4	4	4	4
		口内崩解时间(秒)		17	14					14	18
压片压力(千克力)						300	340	350	345
		压片问题		没有	没有					没有	没有

实施例19-21

用表5所示的配方和与实施例1相同的方法制得组合物和片剂，不同的是甘露醇和乳糖用作糖类，使用偏硅铝酸镁作为无机赋形剂，使用晶态纤维素、低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙烯聚吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素作为崩解剂。测定所得到的片剂的口内崩解时间(n＝6)。结果如表5所示。组合物中甘露醇与糖类的重量比为90∶10。

表5

		实施例
					19	20	21
		甘露醇与乳糖的重量比		90/10				90/10	90/10
配方	甘露醇				252	252	252
		乳糖	28	28				28
	偏硅铝酸镁				28	28	28
		晶态纤维素	60	60				60
	L-HPC				32	16
		聚乙烯聚吡咯烷酮		16
	交联羧甲基纤维素						32
		总量	400	400				400
	组合物中糖类的吸热峰(℃)				165	165	165
吸热峰的降低(℃)			3	3				3
		口内崩解时间(秒)			19	14	19
压片压力(千克力)				300				300	310
		压片问题			没有	没有	没有

实施例22

将40克山梨糖醇完全溶解到600克水中，然后加入240克甘露醇并分散均匀，将混合物搅拌一会。然后，加入32克聚乙烯聚吡咯烷酮、60克晶态纤维素和28克偏硅铝酸镁，并使用湿式分散装置(My Colloider KM；Tokushu Kikakogyo制造)均匀分散。使用喷雾干燥装置(L-8；OkawaharaKakoki制造)将得到的分散体造粒，得到组合物1。根据如表6所示的组成，将得到的组合物1、作为药理学活性成分的抗坏血酸和作为可用于药物的成分的硬脂酸镁混合，使用旋转压片机(带有直径为8毫米的平角冲头)进行压片，得到重量为200毫克、硬度为3.5千克的片剂。所得到的片剂的口内崩解时间和压片过程中发生的障碍如表6所示。

表6

配方	颗粒1	268.5	223.5	163.5
					L-抗坏血酸	30	75	135
	硬脂酸镁	1.5	1.5	1.5
					压片压力(千克力)		305	420	680
片剂硬度(千克)		3.4	3.5	3.5
					压片问题		没有	没有	没有
口内崩解时间(秒)		15	16	20

实施例23

按照与实施例22相同的方法制得片剂，不同的是，使用对乙酰氨基酚代替L-抗坏血酸。所得到的片剂的口内崩解时间和压片过程中发生的障碍如表7所示。

表7

配方	颗粒1	268.5	238.5	178.5
					对乙酰氨基酚	40	60	120
	硬脂酸镁	1.5	1.5	1.5
					压片压力(千克力)		300	405	650
片剂硬度(千克)		3.6	3.6	3.5
					压片问题		没有	没有	没有
口内崩解时间(秒)		15	14	20

工业实用性

依据本发明的由用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物得到的片剂的特征在于，虽然与现有的快速崩解片剂相比，本发明的片剂的硬度较高，但是可以显著降低口内崩解时间。因此，通过将药理学活性成分加入到本发明的组合物而制得的本发明的片剂适合用作需要良好口腔内崩解性能的药物。由用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物得到的片剂可以在将本发明的组合物、药理学活性成分和不破坏崩解性能的组分混合之后，通过使用简单的干式压模法制造。

本发明的用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物可以得到具有在口腔内快速崩解性能的片剂，并且适合用于需要良好口腔内崩解性能的片剂。

Claims (19)

1、一种用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物，该组合物以下面的方式含有组分(a)至(c)：假设组分(a)、(b)和(c)的总量为100重量份，则

(a)由甘露醇和一种或几种其它糖类组成的糖类为40-90重量份，所述其它糖类选自山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、康金巴拉金糖和巴拉金糖；

(b)无机赋形剂为1-30重量份；

(c)崩解剂为5-40重量份。

2、根据权利要求1所述的组合物，其中：

(a)糖类为50-80重量份；

(b)无机赋形剂为2-15重量份；并且

(c)崩解剂为10-35重量份。

3、根据权利要求1所述的组合物，其中：

(a)糖类为65-80重量份；

(b)无机赋形剂为3-10重量份；并且

(c)崩解剂为17-34重量份。

4、根据权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇和其它糖类形成复合粒子，无机赋形剂和崩解剂分散在该复合粒子中。

5、根据权利要求4所述的组合物，其中，所述复合粒子形成固体分散体。

6、根据权利要求1-5中任意一项所述的组合物，其中，其它糖类降低甘露醇的熔点。

7、根据权利要求1-6中任意一项所述的组合物，其中，与由单独的甘露醇测定的吸热峰相比，所述糖类的吸热峰向低温侧移动0.5-10℃。

8、根据权利要求1-7中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇与其它糖类的重量比为(98-67)∶(2-33)。

9、根据权利要求1-7中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇与其它糖类的重量比为(96-81)∶(4-19)。

10、根据权利要求1-9中任意一项所述的组合物，其中，无机赋形剂的平均孔直径为100纳米或更小，并且为含有铝、镁和钙中的任意一种或几种的药理学适合的无机化合物。

11、根据权利要求1-10中任意一项所述的组合物，其中，无机赋形剂选自偏硅铝酸镁、硅铝酸镁、合成水滑石、硅酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、滑石和干的氧化铝凝胶。

12、根据权利要求1-11中任意一项所述的组合物，其中，所述崩解剂的平均粒子直径为60微米或更小，崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代度的羟丙基纤维素、晶态纤维素和交联羧甲基纤维素纳。

13、根据权利要求12所述的组合物，其中，该组合物含有平均粒子直径为20微米或更小的一种或几种崩解剂。

14、根据权利要求1-12中任意一项所述的组合物，其中，所述崩解剂为平均粒子直径为20微米或更小的聚乙烯聚吡咯烷酮和平均粒子直径为40微米或更小的晶态纤维素。

15、根据权利要求1-14中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有5-13重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和12-21重量份晶态纤维素作为崩解剂。

16、根据权利要求1-15中任意一项所述的组合物，其中，该组合物通过将含有糖类、崩解剂和无机赋形剂的水溶液或含水分散体喷雾干燥制得。

17、根据权利要求16所述的组合物，其中，该组合物通过将分散体喷雾干燥制得，该分散体是通过预先将甘露醇和其它糖类溶入到水性介质中，然后将崩解剂和无机赋形剂均匀地分散而制得。

18、根据权利要求1-17中任意一项所述的组合物，其中，以糖类、崩解剂和无机赋形剂的总量为100重量份为基准，该组合物还含有0.01-100重量份药理学活性成分和/或0.01-1000重量份不破坏崩解性能的组分。

19、一种通过使用权利要求1-18中任意一项所述的组合物制备的在口腔内快速崩解的片剂，其中，以所述组合物为100重量份为基准，该片剂含有0.01-100重量份药理学活性成分和/或0.01-1000重量份不破坏崩解性能的组分。