CN1856328A - 用于口腔内快速崩解的片剂的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供与现有技术快速崩解片剂相比具有更短的崩解时间和足够硬度的口腔内快速崩解片剂。上述目的通过用于口腔内快速崩解的片剂的组合物来实现，其中，该组合物以下述方式含有组分(a)－(c)：假设(a)、(b)和(c)的总量为100重量份，则(a)由甘露醇和木糖醇的结合组成的糖类物质为40－90重量份；(b)无机赋形剂为1－30重量份；(c)崩解剂为5－40重量份。
Description
技术领域
本发明是关于一种用于口腔内快速崩解的片剂的组合物以及由该组合物制得的口腔内快速崩解的片剂。
背景技术
关于口服的固体制剂，在口腔内快速崩解的片剂已为人们所公知，所述片剂在置于口腔中时能快速崩解和溶解。
关于在口腔内快速崩解的片剂，含有赋形剂和赤藓糖醇的上述片剂(日本特开2003-176242号公报)、通过喷雾干燥含有水性介质、磷酸氢钙和糖的悬浮液制备的上述片剂(WO 99/55373)、通过喷雾干燥含有无机赋形剂和糖的悬浮液制备的上述片剂(日本特开2000-86537号公报)、通过喷雾干燥在水性介质中分散有无机抗酸剂、糖醇和崩解剂的分散液制备的上述片剂(日本特开平10(1998)-120554号公报)已经公知。
除上述外，还公开了一种口腔内溶解的片剂的制备方法，其中糖如木糖醇、药理活性组分和水混合并制成片剂(日本特开平5(1993)-271054号公报)；一种口腔溶解压模产品，该产品含有由模塑性低的糖和模塑性高作为粘合剂的糖通过流化床造粒制得的颗粒(WO 95/20380)；一种快速溶解固体制剂，该固体制剂活性组分、平均粒子直径为5-90微米的糖、平均粒子直径为90-500微米的糖、崩解剂和纤维素(WO 00/78292)；通过喷雾干燥一种糖醇和崩解剂然后干法压片制得的快速崩解固体制剂(WO 02/69934)等。
发明内容
本发明的目的是提供适合用于制备口腔内快速崩解的片剂的组合物及其制备方法，与现有技术的快速崩解片剂相比，在口腔内崩解的时间大大缩短并具有足够的硬度。本发明的另一个目的是提供由上述组合物制得的在口腔内快速崩解的片剂以及通过压模法高效制备该片剂的方法。
为了实现上述目的，本发明人进行了深入的研究，结果意外地发现，通过使用含有特殊比例的特定的糖类物质、崩解剂和无机赋形剂的组合物制备的片剂显示出比常规快速崩解片剂明显缩短的在口腔内的崩解时间和实际应用所需的足够的硬度。
因此，本发明提供：
(1)用于口腔内快速崩解的片剂的组合物，该组合物含有甘露醇、木糖醇、无机赋形剂和崩解剂，其中，甘露醇和木糖醇形成复合粒子，无机赋形剂和崩解剂均匀分散在复合粒子中；
(2)根据上述(1)的组合物，其中，以下述方式含有组分(a)至(c)：假设(a)、(b)和(c)的总量为100重量份，则
(a)由甘露醇和木糖醇的结合组成的糖类物质为40-90重量份；
(b)无机赋形剂为1-30重量份；
(c)崩解剂为5-40重量份；
(3)根据上述(1)或(2)的组合物，其中，该组合物含有50-80重量份的糖类物质；
(4)根据上述(1)或(2)的组合物，其中，该组合物含有62-78重量份的糖类物质；
(5)根据上述(1)-(4)中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比为(98-67)∶(2-33)；
(6)根据上述(1)-(4)中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比为(97-87)∶(3-13)；
(7)根据上述(1)-(4)中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比为(96-89)∶(4-11)；
(8)根据上述(1)-(7)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有2-15重量份无机赋形剂；
(9)根据上述(1)-(7)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有2-9重量份无机赋形剂；
(10)根据上述(1)-(7)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有3-8重量份无机赋形剂；
(11)根据上述(1)-(10)中任意一项所述的组合物，其中，无机赋形剂为药理可接受的含有铝、镁和钙中任意一种或几种的无机化合物；
(12)根据上述(11)所述的组合物，其中，无机赋形剂选自偏硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、硅酸铝镁、磷酸氢钙、滑石、干氢氧化铝凝胶、水滑石、碳酸钙和硅酸钙；
(13)根据上述(11)所述的组合物，其中，无机赋形剂选自偏硅酸铝镁、碳酸钙、水滑石和磷酸氢钙；
(14)根据上述(1)-(13)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有10-36重量份的崩解剂；
(15)根据上述(1)-(13)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有16-35重量份的崩解剂；
(16)根据上述(1)-(13)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有18-34重量份的崩解剂；
(17)根据上述(1)-(16)中任意一项所述的组合物，其中，所述崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和晶态纤维素；
(18)根据上述(1)-(16)中任意一项所述的组合物，其中，所述崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮和晶态纤维素；
(19)根据上述(1)-(18)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有5-15重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和10-22重量份晶态纤维素作为崩解剂；
(20)根据上述(1)-(18)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有6-13重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和12-21重量份晶态纤维素作为崩解剂；
(21)根据上述(1)-(20)中任意一项所述的组合物，其中，复合粒子形成固体分散体，细崩解剂和细无机赋形剂均匀分散在固体分散体中；
(22)根据上述(21)所述的组合物，其中，崩解剂和无机赋形剂的平均粒径各自为1-40微米；
(23)根据上述(1)-(22)中任意一项所述的组合物，其中，与仅由甘露醇测得的吸热峰相比，由差示扫描量热计测得的糖的吸热峰朝低温侧偏移0.5-19℃；
(24)根据上述(1)-(22)中任意一项所述的组合物，其中，与仅由甘露醇测得的吸热峰相比，由差示扫描量热计测得的糖的吸热峰朝低温侧偏移1-9℃；
(25)根据上述(1)-(22)中任意一项所述的组合物，其中，与仅由甘露醇测得的吸热峰相比，由差示扫描量热计测得的糖的吸热峰朝低温侧偏移1-8℃；
(26)根据上述(1)-(25)中任意一项所述的组合物，其中，测得压模时的压盖率(capping rate)为0.85-1.00；
(27)根据上述(1)-(25)中任意一项所述的组合物，其中，测得压模时的压盖率为0.90-1.00；
(28)根据上述(1)-(27)中任意一项所述的组合物，其中，平均粒子直径为30-200微米，安息角为27-40°，静比容(static specific volume)为1.5-2.5毫升/克；
(29)根据上述(1)-(28)中任意一项所述的组合物，其中，该组合物通过喷雾干燥含有组分(a)至(c)的水溶液或水性分散体获得；
(30)根据上述(29)所述的组合物，其中，该组合物通过喷雾干燥分散体获得，所述分散体通过先将甘露醇和木糖醇溶解或分散到水性介质中、然后再将崩解剂和无机赋形剂均匀分散得到；
(31)根据上述(1)-(30)中任意一项所述的组合物，其中，以甘露醇、木糖醇、无机赋形剂和崩解剂的总量为100重量份为基准，该组合物还含有0.01-100重量份药理活性组分和/或0.01-1000重量份不破坏崩解性的组分；
(32)一种使用上述(1)-(30)中任意一项所述的组合物制得的口腔内快速崩解的片剂，其中，以组合物为100重量份为基准，该片剂含有0.01-100重量份药理活性组分和/或0.01-1000重量份不破坏崩解性的组分。
在此，所述术语“口腔内快速崩解的片剂”是指能在例如40秒钟内、优选30秒钟内、更优选25秒钟内、更进一步优选20秒钟内在口腔内崩解的片剂。在此所述的在口腔内的崩解时间是通过下述实施例中所述测量方法测得的时间。
附图说明
图1为根据本发明在口腔内的崩解时间与糖类物质(甘露醇和木糖醇)中木糖醇的比例的关系图；
图2为在口腔内的崩解时间与本发明组合物中偏硅酸铝镁的比例的关系图；
图3为在口腔内的崩解时间与本发明组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的比例的关系图；
图4为在口腔内的崩解时间与本发明组合物中晶态纤维素的比例的关系图；
图5为根据本发明在口腔内的崩解时间与糖类物质(甘露醇和木糖醇)中木糖醇的比例的关系图；
图6为在口腔内的崩解时间与本发明组合物中磷酸氢钙的比例的关系图；
图7为在口腔内的崩解时间与本发明组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的比例的关系图；
图8为在口腔内的崩解时间与本发明组合物中晶态纤维素的比例的关系图；
图9为电子扫描显微镜下观察到的由本发明说明书中实施例14制备的颗粒2的照片。
具体实施方式
本发明组合物中所含有的糖类物质(组分(a))为甘露醇和木糖醇的混合物。该混合物形成复合粒子。以组合物的总重量为基准，上述糖类物质的用量为40-90重量份，优选为50-80重量份，更优选为60-78重量份，更进一步优选为62-78重量份。
作为糖类物质的甘露醇和木糖醇的重量比优选为甘露醇∶木糖醇＝(98-67)∶(2-33)，更优选为甘露醇∶木糖醇＝(98-87)∶(2-13)，更进一步优选为甘露醇∶木糖醇＝(97-87)∶(3-13)，再进一步优选为甘露醇∶木糖醇＝(96-89)∶(4-11)。
用于本发明的糖类物质的平均粒子直径为500微米或更小、优选为5-300微米、更优选为5-200微米，以防止在口腔内有粗糙感。然而，由于在制备过程中木糖醇必定会溶解，因此可以使用任何粒子直径的木糖醇。因此可以使用任何可以商购得到的甘露醇和木糖醇。
甘露醇通常用于获得低吸湿性和高流动性的粉末状组合物。然而，甘露醇的模塑性很差，而且溶解度也低，因此，当甘露醇用于用作快速崩解片剂的组合物时，所得片剂不能实现口腔内崩解时间和硬度之间的平衡。
然而，本发明人发现，当甘露醇与木糖醇以特殊比例使用时，可以大大缩短在口腔内的崩解时间，可以获得好的硬度和优良的片剂成型性。
以组合物的总量为基准，本发明组合物中含有的无机赋形剂(组分(b))的用量为1-30重量份、优选为2-20重量份、更优选为2-15重量份、更进一步优选为2-9重量份、最优选为3-8重量份。无机赋形剂的平均粒子直径为0.1-100微米、优选为1-60微米、更优选为1-40微米。
优选无机赋形剂的平均孔径为100纳米或更小，优选为含有铝、镁和钙中任意一种或多种的药理可接受无机化合物。优选无机赋形剂选自例如偏硅酸铝镁、硅酸铝镁、磷酸氢钙、水滑石、合成硅酸铝、磷酸钙、碳酸钙、滑石、硅酸镁、氧化镁、氢氧化铝镁、干氢氧化铝凝胶、碳酸镁和硅酸钙。上述化合物可以单独使用或者两种或两种以上混合使用。更优选无机赋形剂选自偏硅酸铝镁、硅酸铝镁、磷酸氢钙、水滑石、碳酸钙、硅酸钙、滑石和干氢氧化铝凝胶。更进一步优选无机赋形剂选自偏硅酸铝镁、水滑石、磷酸氢钙和碳酸钙。
在本发明组合物中，以组合物的总量为基准，崩解剂(组分(c))的用量为5-40重量份、优选为10-36重量份、更优选为16-35重量份、更进一步优选为18-34重量份。崩解剂的平均粒子直径为0.1-100微米、优选为1-60微米、更优选为1-40微米。
优选崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和晶态纤维素。虽然可以单独使用任意一种上述物质，但优选使用它们两种或两种以上的混合物。优选崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮和晶态纤维素。虽然可以单独使用任意一种上述物质，但更优选使用二者的混合物。
当聚乙烯聚吡咯烷酮和晶态纤维素用作崩解剂时，以组合物的总量为基准，聚乙烯聚吡咯烷酮的含量优选为5-15重量份、更优选为5-14重量份、更进一步优选为6-13重量份；同时，以组合物的总量为基准，晶态纤维素的含量优选为8-22重量份、更优选为10-22重量份、更进一步优选为12-21重量份。
本发明的组合物具有如下结构：崩解剂和无机赋形剂均匀地分散在含有甘露醇和木糖醇的复合粒子中。将组合物制成上述结构可提高组合物的崩解性并使组合物具有优异的模塑性。
在上述组合物中，含有甘露醇和木糖醇的复合粒子包括形成固体分散体的复合粒子。复合粒子形成固体分散体的事实可以通过差示扫描量热计测得的糖的吸热峰朝低温侧偏移的现象得到证实。复合粒子以下述状态存在：在甘露醇的晶态结构中甘露醇分子被木糖醇分子取代或者木糖醇分子进入甘露醇晶态结构的孔中，使得甘露醇晶态结构中产生应力，由此得到了比仅含甘露醇的正常晶体更高的能量状态。这种晶体作为固体分散体是已知的，并且由于这种晶体比纯物质更难作为固体存在，因此导致凝固点下降现象。
将甘露醇制成上述高能量状态使得本发明的组合物即使含有通常情况下用作在口腔内快速崩解的片剂的组合物时模塑性差、快速崩解性差和片剂硬度差的甘露醇，仍然具有适合用作在口腔内快速崩解的片剂的组合物所需的高的模塑性、快速崩解性和片剂硬度。
因此，优选本发明组合物中糖的吸热峰朝低温侧偏移0.5-19℃、更优选1-9℃、更进一步优选1-8℃；这种组合物具有优良的口腔内崩解性和压片时的模塑性。对于本发明的组合物，当甘露醇和木糖醇的重量比为(98-67)∶(2-33)时，糖的吸热峰朝低温侧偏移0.5-19℃；当甘露醇和木糖醇的重量比为(97-87)∶(3-13)时，糖的吸热峰朝低温侧偏移1-9℃；当甘露醇和木糖醇的重量比为(96-89)∶(4-11)时，糖的吸热峰朝低温侧偏移1-8℃。
本发明的组合物可以以粒子形式获得，其中崩解剂和无机赋形剂均匀地分散并且崩解剂和无机赋形剂处于不团聚而彼此分散的状态，这种状态是将口腔中的少量水分以更多更快的方式引入片剂中的最佳结构。崩解剂和无机赋形剂分散的状态可以通过扫描电子显微镜观察。通过扫描电子显微镜观察发现，各崩解剂和无机赋形剂均以平均粒子直径0.5-50微米、优选1-40微米、更优选2-30微米分散。一般认为，特定无机赋形剂持有的可引入水的细孔将少量水分引入到片剂中，而且水分有效地作用在分散的崩解剂上，由此使得制剂在口腔内以相当快的速度崩解。
本发明的组合物的特征在于尽管糖类物质的复合率高，但仍然具有在普通旋转压片机上的优良压缩性。这种优良的压缩性通过由压片测试仪测得的压盖率显示。本发明组合物的压盖率为0.85-1.00，优选为0.90-1.00。压盖率可以通过使用压片测试仪(由Sankyo Pio-Tech Co.Ltd.制造的SK-02)在500-1000千克/平方厘米的压力下使用11.3毫米冲压杆将400-500毫克组合物压片测得。
已知关于含有糖类物质的组合物压片时遇到的常规问题不仅是压盖问题，粘着、模摩擦(粘合)等问题也容易发生。然而，即使当本发明组合物受到旋转压片机的高速压缩(50-60转/分钟)时，压片时不会产生如压盖、粘着和模摩擦等问题。
除了糖类物质、无机赋形剂和崩解剂之外，本发明的组合物可以与药理活性组分和/或不破坏崩解性能的组分复合。
以糖类物质、崩解剂和无机赋形剂的总量为100重量份为基准，药理活性组分能够以0.01-100重量份、优选0.01-67重量份或更优选0.01-60重量份的量复合。
本发明的组合物能够通过将药理活性组分与糖类物质、无机赋形剂和崩解剂复合制备得到。
以糖类物质、崩解剂和无机赋形剂的总量为100重量份为基准，不破坏崩解性的组分可以以0.01-1000重量份或优选0.1-500重量份的量复合。
本发明的组合物能够通过将不破坏崩解性的组分与糖类物质、崩解剂和无机赋形剂复合制备得到。
本发明的组合物可以通过各种制备方法获得，只要通过本发明组合物的组分比例能够获得所需的物理性能即可，但优选通过喷雾干燥法制备得到。
具有本发明特征结构的粒子能够通过喷雾干燥法轻易获得，在所述特征结构中崩解剂和无机赋形剂均匀分散在由甘露醇和木糖醇形成的复合粒子中。
本发明的组合物能够通过常规方法将含有组分(a)至(c)的水溶液或水性分散体喷雾干燥制得。更具体地，本发明的组合物能够通过将甘露醇和木糖醇预先溶解或分散在水性介质中、然后将崩解剂和无机赋形剂均匀分散在其中，之后将所得分散液喷雾干燥制备得到。短语“将甘露醇和木糖醇预先溶解或分散在水性介质中”的意思如下：可以至少一部分甘露醇和至少一部分木糖醇溶解在水性介质中、而剩余的甘露醇和木糖醇可以溶解或分散。为了使甘露醇和木糖醇形成固体分散体，优选一部分甘露醇和全部木糖醇溶解在水性介质中。
关于上述水性介质，只要对组分的物理性能没有影响且为药理可接受的任何介质均可使用，水性介质的例子为水、乙醇和甲醇。
可以将药理活性组分和不破坏崩解性的组分选择性地加入到分散体中。水性分散体可以通过已知方法制得，虽然常规方法如搅拌法、胶磨法(colloidmill method)、高压均质法和超声波辐射法均可使用，但本发明优选使用将粒子高度分散在水性分散体的方法。尤其优选木糖醇完全溶解、所有或部分甘露醇溶解且水不溶性物质如聚乙烯聚吡咯烷酮、晶态纤维素和无机赋形剂在溶液中崩解，由此制得具有高分散性的分散体。关于分散体中的固体浓度，可以是喷雾干燥能够进行的各种范围，通常为10-50重量％，优选为25-45重量％。
对喷雾干燥的条件没有特别限定。然而，关于喷雾干燥器，优选使用圆盘型或喷嘴型喷雾干燥器。关于喷雾干燥的温度，优选进口温度为约120-220℃、出口温度为约80-130℃。关于喷雾干燥时水性分散体中的固体浓度，可以是喷雾干燥能够进行的任何浓度，通常为10-50重量％，优选为25-45重量％。
通过上述方法制备的本发明组合物的平均粒子直径可以根据水溶液或水性分散体的浓度、喷雾干燥方法、干燥条件等进行合适地调整，当平均粒子直径为1-500微米、优选5-300微米、更优选10-200微米或更进一步优选30-200微米时，可以防止口腔中的粗糙感，因此优选。
上述组合物的静比容优选为约1.5-4.0克/毫升、更优选为约1.5-3.5克/毫升，更进一步优选为约1.5-2.5克/毫升。由于这种静比容在压片时容易将组合物填充到模内，因此片剂的制备过程能顺利进行，而且片剂能够被均匀地压缩，显示出优异的压片性能。静比容可以通过标准方法测定。
组合物的安息角为20-45°、优选为27-40°。由于组合物具有上述安息角，因此在制备过程中显示出优异的流动性和压片性能。根据标准方法通过使用粉体测试仪(Hosokawamicron Crop.)测定安息角。
根据本发明的在口腔内快速崩解的片剂通过以如上述制备的100重量份组合物为基准，将0.01-100重量份、优选0.01-67重量份或更优选0.1-60重量份的药理活性组分和0.01-1000重量份或优选0.1-100重量份不破坏崩解性的组分复合得到。关于药理可接受组分，可以使用由已知方法涂覆的苦味组分；也可以通过已知的控制释放方法控制该组分在消化道中的释放。
关于用于本发明的药理可接受组分，可以以任何形式如固体、晶体、油状和溶液使用。对其使用没有特别的限定，可以选自下列成分中的一种或多种，例如，作用于中枢神经系统的药物，如用于末梢神经的药剂、退热/止痛/消炎剂、催眠/止痛剂、用于心理神经的药剂、精神治疗剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、催眠/止痛剂、抗癫痫剂、类交感神经剂和镇痉剂；用于末梢神经的药物，如骨骼肌弛缓剂和自主神经试剂；用于循环器官的药物，如支气管扩张剂、强心剂、用于心律不齐的药剂、利尿剂、呼吸兴奋剂和血管扩张剂；用于呼吸器官的药物，如支气管扩张剂和止咳剂；用于消化道的药物，如消化剂、抗肠胃气胀剂、抗溃疡药剂和抗酸剂；新陈代谢药物，如大脑新陈代谢改善剂、荷尔蒙制剂、抗组胺药剂和维生素制剂；抗溃疡药剂；抗生素；化疗制剂；传统的中药提取物；营养和滋补药；用于过敏的药物；和微生物制剂。
作为药理学活性组分，还可以提及感冒药的活性组分以及用于鼻炎的活性组分。感冒药的活性组分的例子为退热/止痛/消炎剂、支气管扩张剂、抗组胺药剂、止咳剂、祛痰剂、止咳/祛痰剂、维生素制剂和传统中药的提取物。用于鼻炎的活性组分的例子为交感神经兴奋剂、副交感神经阻断药剂、抗过敏剂和消炎剂。退热/止痛/消炎剂的例子为苯胺衍生物，如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、N-乙酰基对乙氧苯胺、和盐酸二甲胺基二苯乙烷(lefetamine hydrochloride)；水杨酸衍生物如乙水杨胺(ethenzamide)、双水杨酸酯(sasapyrine)、水杨酸甲酯、苯基水杨酸酯、水杨酸钠、水杨酸胆碱、乙酰水杨酸和乙酰水杨酸铝；吡唑啉酮衍生物，如异丙基安替比林、斯尔比林(sulpyrine)、苯基丁氮酮、酮苯基丁氮酮、安替比林和氨基吡啶；丙酸衍生物如异丁苯丙酸(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、恶丙嗪(oxaprozin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、菲诺洛芬钙(fenoprofen calcium)和苯噻丙酸(tiaprofenic acid)；苯乙酸衍生物如苯布芬(fenbufen)、二氯苯二磺酸钠和氨基苯酰基苯乙酸钠；吲哚乙酸衍生物，如吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛法呢酯(indomethacin famesil)、丙谷美辛马来酸酯(proglumetacinmaleate)和痛灭定钠(tolmetin sodium)；蒽乙酸(anthranylacetic acid)衍生物，如甲灭酸、氟灭酸(fluphenamic acid)和托灭酸(tolfenamic acid)；昔康(oxicam)衍生物，如吡罗昔康(piroxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)和替诺昔康(tenoxicam)；1-苯甲基-3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1H-吲唑盐酸盐(benzidamine hydrochloride)；依匹唑(epirizole)(依远咄(mepirizole))；盐酸替诺立定(tinoridine)；盐酸噻拉米特(tiaramide)；消炎酶制剂；Serapeptidase(商品名)；以及氯化溶菌酶。这些退热/止痛/消炎剂可以单独使用，或者两种或多种结合使用。
支气管扩张剂的例子为盐酸麻黄素、DL-盐酸甲基麻黄素、DL-盐酸甲基麻黄素糖精、盐酸异丙基肾上腺素、硫酸异丙基肾上腺素、2-甲氧基-N，α-二甲基苯乙胺的盐酸盐(methoxyphenamine hydrochloride)、硫酸奥西那林(orciprenaline sulfate)、盐酸氯丙那林(chlorprenaline hydrochloride)、异纳林锭(trimetoquinol HCl)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、硫酸海索那林(Hexoprenaline sulfate)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、氢溴酸芬忒醇(fenoterol hydrobromide)、盐酸丙卡特罗(procaterol hydrochloride)、普路特醇(pruterol hydrochloride)、盐酸克仑特罗(clenbuterol hydrochloride)、盐酸马布特罗(mabuterolhydrochloride)、黄嘌呤衍生物如氨茶碱、茶碱、二羟丙茶碱(diprophylline)和过氧茶碱，以及抗类胆碱药剂如氟托溴铵(flutropium bromide)和氧托溴铵(oxitropium bromide)。
抗组胺剂的例子为乙醇胺型抗组胺剂如苯海拉明(diphenhydrarnine)、丙胺型抗组胺剂如DL-马来酸氯苯那敏(dl-chlorpheniramine maleate)和D-马来酸氯苯那敏、吩噻嗪型抗组胺剂如酒石酸阿利马嗪(alimemazinetartrate)、盐酸氮杂异丙嗪(isothipendyl hydrochloride)、盐酸普罗麦嗪(promethazine hydrochloride)和甲喹吩嗪(mequitazine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、氯苯吡醇氨马来酸盐(carbinoxamine maleate)、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、盐酸异丙海汀(iproheptine hydrochloride)、盐酸高氯环嗪(homochlorcyclizine hydrochloride)、盐酸赛庚啶(cyproheptadine hydrochloride)、马来酸二甲茚定(dimethindene maleate)和盐酸曲普立定(triprolidine hydrochloride)。
止咳剂的例子包括可待因如磷酸可待因(codeine phosphate)和磷酸二氢可待因、氢溴酸美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、氯哌斯汀(cloperastine)、那可丁二甲啡烷(noscapine dimemorfan)、奥昔拉定(oxeladin)、枸橼酸喷托维林(pentoxiverin citrate)、盐酸依普拉酮(eprazinonehydrochloride)、氯苯胺丁醇(clobutinol hydrochloride)、异米尼尔(isoaminilecitrate)、盐酸福米诺苯(fominoben hydrochloride)、盐酸氯苯胺丙醇(clofedanol hydrochloride)、磷酸苯丙哌林(benproperine phosphate)、氢化可塔宁(hydrocotarnine)和地布酸钠(dibunate sodium)。
祛痰剂的例子包括邻甲氧基苯酚硫酸钾(potassium guiacolsulfonate)、半胱氨酸衍生物如羧甲基半胱氨酸(carbocysteine)、L-乙基半胱氨酸盐酸盐、L-甲基半胱氨酸盐酸盐和乙酰基半胱氨酸、溴己新(bromhexine)和盐酸氨溴索(ambroxol)。止咳/祛痰剂的例子包括愈创甘油醚(guaifenesin)、替培啶(tipepidine)、羟甲吗啡(oxymethebanol)、盐酸烯氧氯酰胺(alloclamidehydrochloride)、苯基咳必清(carbetapentane phenate)、盐酸三甲醌醇(trimethoquinol hydrochloride)和盐酸甲氧那明(methoxyphenaminehydrochloride)。顺便提及，上述举例用作止咳剂、祛痰剂和止咳/祛痰剂的药理活性组分有时以复合方式显示止咳作用和/或去痰作用。
精神治疗剂的例子包括氯丙嗪和利血平。抗焦虑剂的例子包括阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)和地西泮(diazepam)。抗抑郁剂的例子包括盐酸马普替林(maprotiline hydrochloride)、丙咪嗪(imipramine)和氨基丙苯(amphetamine)。催眠/镇静剂的例子包括三唑氯安定(estazolam)、硝西泮(nitrazepam)、地西泮(diazepam)、哌拉平(perlapin)和苯巴比妥钠(phenobarbital sodium)。镇痉剂(antispasmodic agent)的例子包括氢溴酸东莨菪碱、盐酸婴粟碱(papaverine hydrochloride)和盐酸苯海拉明。作用于中枢神经的试剂的例子包括胞磷胆碱(citicoline)等。抗癫痫剂的例子包括苯妥英(phenytoin)和卡马西平(carbamazepine)。拟交感神经剂的例子包括盐酸异丙肾上腺素(isoproterenol hydrochloride)等。
胃肠药包括诸如消化剂如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、东莨菪提取物(scopolia extract)、纤维素AP3、脂酶AP和桂皮油以及抗肠胃气胀剂(antiflatuent)如氯化黄连素、乳杆菌和双歧杆菌。抗酸剂的例子包括碳酸镁、碳酸氢钠、偏硅酸铝镁、硅酸铝镁、合成水滑石、沉淀碳酸钙和氧化镁。抗溃疡剂的例子包括法莫替丁(famotidine)、兰索拉唑(lansoprzole)、奥美拉唑(omeprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、甲腈咪胍和盐酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)。
强心剂的例子包括咖啡因和地高辛。抗心律失常剂的例子包括盐酸普鲁卡因胺(procainamide hydrochloride)、盐酸普萘洛尔(propanololhydrochloride)和吲哚洛尔(pindolol)。利尿剂的例子包括异山梨酯(isosorbide)、呋塞米(furosemide)和双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)。降血压剂的例子包括盐酸地拉普利(delapril hydrochloride)、卡托普利(captopril)、盐酸肼屈嗪(hydralazine hydrochloride)、盐酸拉贝洛尔(labetalolhydrochloride)、盐酸马尼地平(manidipine hydrochloride)、氢氯噻嗪(candesartan cilexetil)、甲基多巴(methyldopa)和培哚普利(perindoprilerbumine)。血管收缩剂的例子包括盐酸苯福林(phenylephrine hydrochloride)等。冠状血管舒张剂的例子包括盐酸卡波罗孟(carbocromen hydrochloride)、吗斯酮胺(molsidomine)和盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride)。外周血管扩张剂的例子包括桂利嗪(cinnarizine)等。
用于高血脂的试剂的例子包括西立伐他汀钠(cerivastatin sodium)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他丁钠(pravastatin sodium)和水合阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium hydrate)。
抗生素的例子为头芽胞菌素抗生素(cephem antibiotic)，如头孢氨苄(cephalexin)、头孢克洛(cefaclor)、阿莫西林(amoxicillin)、盐酸匹美西林(pivmecillinam hydrochloride)、盐酸头孢替安酯(cefotiam hexetilhydrochloride)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢克肟(cefixime)、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢特伦新戊酯(cefteram pivoxil)和头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)；合成抗生素如氨苄青霉素、环青霉素(ciclacillin)、萘啶酮酸和氟啶酸(enoxacin)；单环内酰胺抗生素如卡芦莫南钠(carumonamsodium)；青霉烯类抗生素和碳青霉烯类抗生素。
化疗剂的例子为磺胺甲噻二唑等。
抗糖尿病的药剂的例子为甲苯磺丁脲、伏格列波糖(voglibose)、盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)、格列本脲(glibenclamide)和曲格列酮(troglitazone)
止痉孪药剂的例子为盐酸美其敏(meclizine)和茶苯海明(Dimenhydrinate)。
治风湿药剂的例子为甲氨喋呤(methotrexate)和布西拉明(bucillamine)。
荷尔蒙制剂的例子为三碘甲状腺原氨酸钠(liothyronine sodium)、磷酸地塞米松钠(dexamethasone sodium phosphate)、去氢可体醇(prednisolone)、奥生多龙(oxendolone)和亮丙瑞林醋酸酯(leuprorelin acetate)。
生物碱麻醉剂的例子为鸦片、盐酸吗啡、钍射气(thoron)、盐酸羟考酮(Oxycodone)、盐酸鸦片碱和盐酸可卡因。
磺胺类药剂的例子为磺胺二甲异嘧啶(Sulfisomidine)和磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)。
治疗痛风用药物的例子为别嘌呤醇和秋水仙素(cholchicine)。
抗凝结剂的例子为双香豆素(dicumarol)等。
恶性肿瘤用药剂的例子为5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、丝裂霉素、盐酸马尼地平(Manidipine dihydrochloride)、伏格列波糖(voglibose)、坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)和盐酸吡格列酮(Pioglitazone)。
维生素制剂的例子为类胡萝卜素类，如虾红(青)素(astaxanthin)、维生素A、β胡萝卜素、叶黄素和玉米黄质；维生素b1或其衍生物或盐，如呋喃硫胺(fursultiamine)、盐酸呋喃硫胺、丙舒硫胺(prosultiamine)、奥托硫胺(octotiamine)、硫胺二硫化物、双苯酰硫胺(bisbentiamine)、双丁酰硫胺(bisbutytiamine)、二异丁酰基硫胺二硫化物(bisibutiamine)、苯磷硫胺(benfotiamine)和盐酸西托硫胺(cetotiamine)；维生素B2或其衍生物或盐，如核黄素、核黄素磷酸钠、黄素腺嘌呤二核苷酸钠(flavin adenine dinucleotidesodium)和核黄素丁酸酯；维生素C衍生物，如抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-Ascorbyl Palmitate)和L-抗坏血酸磷酸酯；维生素E，如生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚烟碱酸酯和生育三烯酚(tocotrienol)等。
根据所用药理活性组分的类型，可以改变本发明的能够提供在口腔内合适快速崩解性能的组合物中药理活性组分的含量范围，这种变化也在本发明范围内。
根据本发明的在口腔内快速崩解的片剂可以通过将由上述组合物与药理活性组分和不破坏崩解性的组分复合的混合物压模制得。优选压模用直接压片法进行。
不破坏崩解性且能够加入到本发明组合物和/或本发明在口腔内快速崩解的片剂中的组分包括赋形剂(如羧甲基纤维素钙、氢化油和滑石)、表面活性剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基醚(polysorvate)、脂肪酸甘油酯和十二烷基硫酸钠)、粘合剂(羟丙基纤维素、褐藻酸、明胶、部分预糊化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖(pullulan)和糊精)、润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇和十八烷基延胡索酸钠)、酸化剂(如柠檬酸、酒石酸、马来酸和抗坏血酸维生素C)、发泡剂(如碳酸氢钠和碳酸钠)、甜味剂(如糖精钠、甘草酸二钾、天冬甜素、甜叶菊和奇异果甜蛋白(thaumatin))、香料(如柠檬油、橘子油和薄荷醇)、着色剂(如食用染料Red No.2、食用染料Blue No.2、食用染料Yellow No.5、食用色淀染料和三氧化二铁)、稳定剂(如乙二胺四乙酸钠、维生素E和环糊精)、矫正药和调味剂。可以在不破坏本发明片剂的快速崩解性能的范围内添加这些成分。
根据本发明的在口腔内快速崩解的片剂的硬度优选为2-20千克、更优选2-15千克、更进一步优选3-12千克。压片的压力随片剂的大小而变化，例如，当使用直径为8毫米的冲压杆压缩制备每片重200毫克的片剂时，如果压片的压力为100-1200千克力，片剂的硬度为2-15千克，如果压片的压力为200-800千克力，片剂的硬度为3-7千克。
实施例
下面将通过下述实施例对本发明进行进一步的说明，但下述实施例并不限制本发明的范围。
在实施例中制备的各个片剂根据下述方法进行评价。
在口腔内的崩解时间
测量片剂(6片)从放入3-8位接受实验人的口腔中开始到完全崩解所经历的时间，取其平均值作为在口腔内的崩解时间。
片剂的硬度
使用Monsanto硬度计(萱垣医理科工业社制造)进行测定。
压片时的困难
观察是否有物质黏附到压片机的上冲压杆和下冲压杆上来评价压片时的困难。
实施例1
将木糖醇(50克)完全溶于1500毫升水中，然后加入650克甘露醇，所得混合物在室温下使用湿分散装置(Mycolloider type M；Tokushu KikaKogyo Co.，Ltd.生产)以200-300转/分钟的速度搅拌60分钟，以得到甘露醇均匀分散的分散体。将80克聚乙烯聚吡咯烷酮、150克晶态纤维素和70克偏硅酸铝镁(Neusilin UFL2；Fuji Chemical Industry Co.，Ltd.制备)加入到分散体中，然后将混合物分散均匀，使用喷雾干燥器(L-8型；大川原化工机社制备)进行喷雾干燥，得到组合物(实施例1-4)。
将所得组合物(500重量份)与2.5重量份硬脂酸镁混合，并用旋转压片机(HT-AP18SS-II；Hata Iron Works Co.，Ltd.制备)压模，制备每片重量为200毫克、直径为8毫米的片剂。
根据上述方法，通过使用与上述相同的方法制备片剂，所不同的是甘露醇和木糖醇的重量比根据下表1所示变化。
测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表1所示。将在口腔内的崩解时间与糖类物质中木糖醇的比例作图，结果如图1所示。
表1
| 实施例 | ||||||||||
| 1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 | 1-5 | 1-6 | 1-7 | 1-8 | 1-9 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 686.0 | 679.0 | 672.0 | 650.0 | 630.0 | 623.0 | 616.0 | 609.0 | 602.0 |
| 木糖醇 | 14.0 | 21.0 | 28.0 | 50.0 | 70.0 | 77.0 | 84.0 | 91.0 | 98.0 | |
| 糖类物质中的木糖醇 | 2％ | 3％ | 4％ | 7％ | 10％ | 11％ | 12％ | 13％ | 14％ | |
| 晶态纤维素 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | |
| 偏硅酸铝镁 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 25.8 | 23.7 | 14.4 | 13.2 | 13.9 | 23.6 | 23.6 | 23.3 | 25.7 | |
从表1结果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶态纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸铝镁的组合物中，当糖类物质中木糖醇的比例为3-13重量％时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间很好；当糖类物质中木糖醇的比例为3-11重量％时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间更好；当糖类物质中木糖醇的比例为4-10重量％时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间特别好。
实施例2
通过与实施例1相同的方式采用如表2所示的配方制备组合物和片剂。测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表2所示。将在口腔内的崩解时间与组合物中偏硅酸铝镁的含量作图，结果如图2所示。
表2
| 实施例 | ||||||||||
| 2-1 | 2-2 | 2-3 | 2-4 | 2-5 | 2-6 | 2-7 | 2-8 | 2-9 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 705.5 | 696.4 | 687.1 | 677.9 | 668.6 | 650.0 | 640.7 | 631.5 | 622.0 |
| 木糖醇 | 54.5 | 53.6 | 52.9 | 52.1 | 51.4 | 50.0 | 49.3 | 48.5 | 48.0 | |
| 晶态纤维素 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | |
| 偏硅酸铝镁 | 10.0 | 20.0 | 30.0 | 40.0 | 50.0 | 70.0 | 80.0 | 90.0 | 100.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 24.4 | 22.7 | 21.0 | 14.3 | 13.9 | 12.6 | 14.8 | 27.3 | 29.7 | |
从表2结果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶态纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸铝镁的组合物中，当组合物中偏硅酸铝镁的含量为1-9重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间很好；当组合物中偏硅酸铝镁的含量为3-9重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间更好；当组合物中偏硅酸铝镁的含量为4-8重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间特别好。
实施例3
通过与实施例1相同的方式采用如表3所示的配方制备组合物和片剂。测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表3所示。将在口腔内的崩解时间与组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量作图，结果如图3所示。
表3
| 实施例 | |||||||||
| 3-1 | 3-2 | 3-3 | 3-4 | 3-5 | 3-6 | 3-7 | 3-8 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 687.0 | 677.9 | 668.6 | 650.0 | 612.9 | 603.6 | 594.3 | 585.0 |
| 木糖醇 | 53.0 | 52.1 | 51.4 | 50.0 | 47.1 | 46.4 | 45.7 | 45.0 | |
| 晶态纤维素 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 40.0 | 50.0 | 60.0 | 80.0 | 120.0 | 130.0 | 140.0 | 150.0 | |
| 偏硅酸铝镁 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 35.1 | 23.7 | 13.7 | 12.9 | 12.4 | 24.3 | 27.5 | 28.3 | |
从表3的结果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶态纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸铝镁的组合物中，当组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量为5-13重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间很好；当组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量为6-12重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间特别好。
实施例4
通过与实施例1相同的方式采用如表4所示的配方制备组合物和片剂。测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表4所示。将在口腔内的崩解时间与组合物中晶态纤维素的含量作图，结果如图4所示。
表4
| 实施例 | ||||||||||
| 4-1 | 4-2 | 4-3 | 4-4 | 4-5 | 4-6 | 4-7 | 4-8 | 4-9 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 715.0 | 696.5 | 687.1 | 677.9 | 650.0 | 603.6 | 594.3 | 585.0 | 575.5 |
| 木糖醇 | 55.0 | 53.5 | 52.9 | 52.1 | 50.0 | 46.4 | 45.7 | 45.0 | 44.5 | |
| 晶态纤维素 | 80.0 | 100.0 | 110.0 | 120.0 | 150.0 | 200.0 | 210.0 | 220.0 | 230.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | |
| 偏硅酸铝镁 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 27.2 | 24.1 | 22.2 | 10.9 | 12.7 | 13.3 | 23.5 | 24.7 | 27.1 | |
从表4的结果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶态纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸铝镁的组合物中，当组合物中晶态纤维素的含量为10-22重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间很好；当组合物中晶态纤维素的含量为11-21重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间更好；当组合物中晶态纤维素的含量为12-20重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间特别好。
实施例5
通过与实施例1相同的方式采用如表5所示的配方制备组合物和片剂。测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表5所示。将在口腔内的崩解时间与糖类物质(甘露醇和木糖醇)中木糖醇的含量作图，结果如图5所示。
表5
| 实施例 | |||||||
| 5-1 | 5-2 | 5-3 | 5-4 | 5-5 | 5-6 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 686.0 | 679.0 | 672.0 | 630.0 | 623.0 | 616.0 |
| 木糖醇 | 14.0 | 21.0 | 28.0 | 70.0 | 77.0 | 84.0 | |
| 糖类物质中的木糖醇 | 2％ | 3％ | 4％ | 10％ | 11％ | 12％ | |
| 晶态纤维素 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | |
| 磷酸氢钙 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 24.0 | 21.6 | 13.1 | 14.0 | 12.4 | 24.1 | |
从表5的结果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶态纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮和磷酸氢钙的组合物中，当糖类物质中木糖醇的含量为2-12重量％时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间很好；当糖类物质中木糖醇的含量为3-12重量％时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间更好；当糖类物质中木糖醇的含量为4-11重量％时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间特别好。
实施例6
通过与实施例1相同的方式采用如表6所示的配方制备组合物和片剂。测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表6所示。将在口腔内的崩解时间与组合物中磷酸氢钙的含量作图，结果如图6所示。
表6
| 实施例 | ||||||
| 6-1 | 6-2 | 6-3 | 6-4 | 6-5 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 668.5 | 659.5 | 622.0 | 613.0 | 604.0 |
| 木糖醇 | 51.5 | 50.5 | 48.0 | 47.0 | 46.0 | |
| 晶态纤维素 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | |
| 磷酸氢钙 | 20.0 | 30.0 | 70.0 | 80.0 | 90.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 24.6 | 12.8 | 12.3 | 11.7 | 23.2 | |
从表6的结果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶态纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸铝镁的组合物中，当组合物中磷酸氢钙的含量为2-9重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间很好；当组合物中磷酸氢钙的含量为3-8重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间特别好。
实施例7
通过与实施例1相同的方式采用如表7所示的配方制备组合物和片剂。测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表7所示。将在口腔内的崩解时间与组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量作图，结果如图7所示。
表7
| 实施例 | ||||||||
| 7-1 | 7-2 | 7-3 | 7-4 | 7-5 | 7-6 | 7-7 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 678.0 | 669.0 | 659.5 | 650.0 | 604.0 | 594.5 | 585.0 |
| 木糖醇 | 52.0 | 51.0 | 50.5 | 50.0 | 46.0 | 45.5 | 45.0 | |
| 晶态纤维素 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 50.0 | 60.0 | 70.0 | 80.0 | 130.0 | 140.0 | 150.0 | |
| 磷酸氢钙 | 40.0 | 40.0 | 40.04 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 28.5 | 24.7 | 12.6 | 11.9 | 13.5 | 22.0 | 23.1 | |
从表7的结果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶态纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮和磷酸氢钙的组合物中，当组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量为6-15重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间很好；当组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量为6-14重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间更好；当组合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量为7-13重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间特别好。
实施例8
通过与实施例1相同的方式采用如表8所示的配方制备组合物和片剂。测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表8所示。将在口腔内的崩解时间与组合物中晶态纤维素的含量作图，结果如图8所示。
表8
| 实施例 | ||||||||
| 8-1 | 8-2 | 8-3 | 8-4 | 8-5 | 8-6 | 8-7 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 715.0 | 705.5 | 687.0 | 678.0 | 631.5 | 622.0 | 613.0 |
| 木糖醇 | 55.0 | 54.5 | 53.0 | 52.0 | 48.5 | 48.0 | 47.0 | |
| 晶态纤维素 | 110.0 | 120.0 | 140.0 | 150.0 | 200.0 | 210.0 | 220.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | |
| 磷酸氢钙 | 40.0 | 40.0 | 40.04 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 31.7 | 28.7 | 27.4 | 12.7 | 11.8 | 13.7 | 24.0 | |
从表8的结果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶态纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮和磷酸氢钙的组合物中，当组合物中晶态纤维素的含量为14-22重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间很好；当组合物中晶态纤维素的含量为15-21重量份时，由该组合物制备的片剂在口腔内的崩解时间特别好。
实施例9
通过与实施例1相同的方式采用如表9所示的配方使用水滑石和沉淀碳酸钙作为无机赋形剂制备组合物和片剂。测定所得片剂在口腔内的崩解时间(n＝6)，结果如表9所示。
表9
| 实施例 | |||
| 9-1 | 9-2 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 650.0 | 650.0 |
| 木糖醇 | 50.0 | 50.0 | |
| 晶态纤维素 | 150.0 | 150.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | |
| 水滑石 | 70.0 | ||
| 碳酸钙 | 700 | ||
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 15.3 | 13.4 | |
实施例10
使用差示扫描量热计(TAS-200；理学电气社制造)测定实施例1中制备的表1中1-3、1-4、1-5和1-9组合物和通过与实施例1相同的方式采用如表10所示的配方制备的组合物中糖的吸热峰。结果如表10所示。
表10
| 实施例 | ||||||
| 1-3 | 1-4 | 1-5 | 1-9 | 10 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 672.0 | 650.0 | 630.0 | 602.0 | 400.0 |
| 木糖醇 | 28.0 | 50.0 | 70.0 | 98.0 | 300.0 | |
| 糖类物质中的木糖醇 | 4％ | 7％ | 10％ | 14％ | 43％ | |
| 晶态纤维素 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | |
| 偏硅酸铝镁 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | |
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 糖的吸热峰(℃) | 166.4 | 164.2 | 161.7 | 158.4 | 142.1 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 14.4 | 13.2 | 13.9 | 25.7 | 98.0 | |
当使用差示扫描量热计测定所用材料甘露醇(Mannit P；东和化成工业社制备)时，甘露醇的吸热峰为168.8℃。
从表10的结果可以看出，当糖的熔点(吸热峰)朝甘露醇熔点的低温侧偏移0.5-19℃，优选偏移1-9℃时，在口腔内的崩解时间特别好。
实施例11
使用压片测试仪(SK-2；Sankyo Pio-Tech Co.Ltd.生产)测定实施例1中制备的表1中所示的1-4组合物和实施例5中制备的表5中所示的5-4组合物在压模时的压盖率。测定结果如表11所示。
表11
| 实施例 | |||
| 1-4 | 5-4 | ||
| 配方(克) | 甘露醇 | 650.0 | 630.0 |
| 木糖醇 | 50.0 | 70.0 | |
| 晶态纤维素 | 150.0 | 180.0 | |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 80.0 | 80.0 | |
| 偏硅酸铝镁 | 70.0 | ||
| 碳酸氢钙 | 40.0 | ||
| 总量 | 1000.0 | 1000.0 | |
| 压盖率 | 0.939 | 0.950 | |
实施例12
将木糖醇(50克)完全溶于1500毫升水中，然后加入650克甘露醇，所得混合物在室温下使用湿分散装置(Mycolloider type M；特殊机化工业社制造)以200-300转/分钟的速度搅拌60分钟，以得到甘露醇均匀分散的分散体。将80克聚乙烯聚吡咯烷酮、150克晶态纤维素和70克偏硅酸铝镁加入到分散体中，然后将混合物分散均匀，使用喷雾干燥器(L-8型；大川原化工机社制造)在入口温度为150℃、出口温度为100℃下进行喷雾干燥，得到白色颗粒1。
将所得颗粒1、作为药理活性组分的L-抗坏血酸和作为不破坏崩解性组分的硬脂酸镁以表12所示的量混合，并使用旋转压片机(带有直径为8毫米的平角冲头)进行压片，制备每片重量为200毫克、硬度为3.5千克的片剂。所得片剂在口腔内的崩解时间和压片过程中存在的困难如表12所示。
表12
| 配方(克) | 颗粒1 | 447.0 | 397.0 | 297.0 |
| L-抗坏血酸 | 50.0 | 100.0 | 200.0 | |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | |
| 压片的压力(千克力) | 290 | 350 | 600 | |
| 片剂的硬度(千克) | 3.5 | 3.5 | 3.4 | |
| 压片时的困难 | 无 | 无 | 无 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 12 | 14 | 19 | |
实施例13
用与实施例12相同的方法制备片剂，所不同的是使用乙酰氨基苯酚代替L-抗坏血酸。所得片剂在口腔内的崩解时间和压片时存在的困难如表13所示。
表13
| 配方(克) | 颗粒1 | 447.0 | 397.0 | 297.0 |
| 乙酰氨基苯酚 | 50.0 | 100.0 | 200.0 | |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | |
| 压片的压力(千克力) | 300 | 340 | 600 | |
| 片剂的硬度(千克) | 3.5 | 3.6 | 3.4 | |
| 压片时的困难 | 无 | 无 | 无 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 13 | 14 | 18 | |
实施例14
将木糖醇(50克)完全溶于1500毫升水中，然后加入650克甘露醇，所得混合物在室温下使用湿分散装置(Mycolloider type M；特殊机化工业社制造)以200-300转/分钟的速度搅拌60分钟，以得到甘露醇均匀分散的分散体。将80克聚乙烯聚吡咯烷酮、180克晶态纤维素和40克磷酸氢钙加入到分散体中，然后将混合物分散均匀，使用喷雾干燥器(L-8型；大川原化工机社制造)在入口温度为150℃、出口温度为100℃下进行喷雾干燥，得到白色颗粒2。图9示出了颗粒2的扫描电子显微镜(Keyence Corp.制备)照片。从图9可以看出，存在约2微米的粒子和约5微米的粒子，并且它们没有团聚地均匀地分散在本发明组合物的表面上。
将所得颗粒2、L-抗坏血酸和硬脂酸镁以表14所示的量混合，并使用旋转压片机(带有直径为8毫米的平角冲头)进行压片，制备每片重量为200毫克、硬度为3.5千克的片剂。所得片剂在口腔内的崩解时间和压片过程中存在的困难如表14所示。
表14
| 配方(克) | 颗粒2 | 447.0 | 397.0 | 347.0 |
| L-抗坏血酸 | 50.0 | 100.0 | 150.0 | |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | |
| 压片的压力(千克力) | 250 | 280 | 400 | |
| 片剂的硬度(千克) | 3.4 | 3.4 | 3.4 | |
| 压片时的困难 | 无 | 无 | 无 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 9 | 10 | 16 | |
实施例15
用与实施例12相同的方法制备片剂，所不同的是使用乙酰氨基苯酚代替L-抗坏血酸。所得片剂在口腔内的崩解时间和压片时存在的困难如表15所示。
表15
| 配方(克) | 颗粒2 | 447.0 | 397.0 | 347.0 |
| 乙酰氨基苯酚 | 50.0 | 100.0 | 150.0 | |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | |
| 压片的压力(千克力) | 270 | 320 | 450 | |
| 片剂的硬度(千克) | 3.4 | 3.5 | 3.4 | |
| 压片时的困难 | 无 | 无 | 无 | |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | 10 | 10 | 14 | |
参考实施例1
根据日本特开平10(1998)-120554号公报中所述的方法制备片剂。即，根据表16所示的组成将水滑石、山梨醇、木糖醇、玉米淀粉、天冬甜素和甲基对羟基苯甲酸酯(methyl paraben)制成浆料并喷雾干燥，然后加入0.5重量份硬脂酸镁，所得混合物用旋转压片机压片，制得每片重200毫克、直径8毫米的片剂。用喷雾干燥制得的颗粒非常庞大，所得片剂的重量明显发生变化，因此旋转压片机的效率降低，压片的压力设定到100-200千克/平方厘米才能获得片剂。对所得片剂进行在口腔内的崩解测试，结果如表17所示。
表16
| 水滑石 | 85.0 |
| 山梨醇 | 5.0 |
| 木糖醇 | 5.0 |
| 玉米淀粉 | 4.8 |
| 天冬甜素 | 0.1 |
| 甲基对羟基苯甲酸酯 | 0.1 |
| 总量 | 100.0 |
表17
| 片剂的硬度 | ||
| 3.0千克 | 7.5千克 | |
| 压片的压力(千克力) | 100 | 200 |
| 在口腔内的崩解时间(秒钟) | ＞180 | ＞180 |
工业适用性
虽然使用本发明提供的用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物制得的片剂具有比常规快速崩解片剂更高的硬度，但仍然具有在口腔内的崩解时间明显缩短的优点。因此，根据本发明的通过将药理活性组分与所述组合物掺混得到的在口腔内快速崩解的片剂适合用于需要具有在口腔内快速崩解性的药和食物中。本发明的组合物和片剂能够通过常规片剂生产线制备，而且无须特别步骤即可高效率生产。
根据本发明的用于在口腔内快速崩解的片剂的组合物使得获得具有在口腔内特别优异崩解性的片剂成为可能，能够适当用于需要在口腔内快速崩解的片剂。
Claims (32)
1、一种用于口腔内快速崩解的片剂的组合物，该组合物含有甘露醇、木糖醇、无机赋形剂和崩解剂，其中，甘露醇和木糖醇形成复合粒子，无机赋形剂和崩解剂均匀分散在该复合粒子中。
2、根据权利要求1所述的组合物，其中，该组合物以下述方式含有组分(a)-(c)：假设(a)、(b)和(c)的总量为100重量份，则
(a)由甘露醇和木糖醇的结合组成的糖为40-90重量份；
(b)无机赋形剂为1-30重量份；
(c)崩解剂为5-40重量份。
3、根据权利要求1或2所述的组合物，其中，该组合物含有50-80重量份的糖。
4、根据权利要求1或2所述的组合物，其中，该组合物含有62-78重量份的糖。
5、根据权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比为(98-67)∶(2-33)。
6、根据权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比为(97-87)∶(3-13)。
7、根据权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比为(96-89)∶(4-11)。
8、根据权利要求1-7中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有2-15重量份无机赋形剂。
9、根据权利要求1-7中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有2-9重量份无机赋形剂。
10、根据权利要求1-7中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有3-8重量份无机赋形剂。
11、根据权利要求1-10中任意一项所述的组合物，其中，无机赋形剂为含有铝、镁和钙中任意一种或多种的药理可接受无机化合物。
12、根据权利要求11所述的组合物，其中，无机赋形剂选自偏硅酸铝镁、硅酸铝镁、磷酸氢钙、滑石、干氢氧化铝凝胶、水滑石、碳酸钙和硅酸钙。
13、根据权利要求11所述的组合物，其中，无机赋形剂选自偏硅酸铝镁、碳酸钙、水滑石和磷酸氢钙。
14、根据权利要求1-13中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有10-36重量份的崩解剂。
15、根据权利要求1-13中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有16-35重量份的崩解剂。
16、根据权利要求1-13中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有18-34重量份的崩解剂。
17、根据权利要求1-16中任意一项所述的组合物，其中，所述崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和晶态纤维素。
18、根据权利要求1-16中任意一项所述的组合物，其中，所述崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮和晶态纤维素。
19、根据权利要求1-18中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有5-15重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和10-22重量份晶态纤维素作为崩解剂。
20、根据权利要求1-18中任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有6-13重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和12-21重量份晶态纤维素作为崩解剂。
21、根据权利要求1-20中任意一项所述的组合物，其中，复合粒子形成固体分散体，细崩解剂和细无机赋形剂均匀分散在该固体分散体中。
22、根据权利要求21所述的组合物，其中，崩解剂和无机赋形剂的平均粒径各自为1-40微米。
23、根据权利要求1-22中任意一项所述的组合物，其中，与仅由甘露醇测得的吸热峰相比，由差示扫描量热计测得的所述糖的吸热峰朝低温侧偏移0.5-19℃。
24、根据权利要求1-22中任意一项所述的组合物，其中，与仅由甘露醇测得的吸热峰相比，由差示扫描量热计测得的所述糖的吸热峰朝低温侧偏移1-9℃。
25、根据权利要求1-22中任意一项所述的组合物，其中，与仅由甘露醇测得的吸热峰相比，由差示扫描量热计测得的所述糖的吸热峰朝低温侧偏移1-8℃。
26、根据权利要求1-25中任意一项所述的组合物，其中，测得压模时的压盖率为0.85-1.00。
27、根据权利要求1-25中任意一项所述的组合物，其中，测得压模时的压盖率为0.90-1.00。
28、根据权利要求1-27中任意一项所述的组合物，其中，平均粒子直径为30-200微米，安息角为27-40°，静比容为1.5-2.5毫升/克。
29、根据权利要求1-28中任意一项所述的组合物，其中，该组合物通过将含有组分(a)至(c)的水溶液或水性分散体喷雾干燥获得。
30、根据权利要求29所述的组合物，其中，该组合物通过将分散体喷雾干燥获得，所述分散体通过先将甘露醇和木糖醇溶解或分散到水性介质中、然后再将崩解剂和无机赋形剂均匀分散得到。
31、根据权利要求1-30中任意一项所述的组合物，其中，以甘露醇、木糖醇、无机赋形剂和崩解剂的总量为100重量份为基准，该组合物还含有0.01-100重量份药理活性组分和/或0.01-1000重量份不破坏崩解性的组分。
32、一种使用权利要求1-30中任意一项组合物制得的口腔内快速崩解的片剂，其中，以组合物为100重量份为基准，该片剂含有0.01-100重量份药理活性组分和/或0.01-1000重量份不破坏崩解性的组分。
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